口服药及胰岛素

糖尿病口服降糖药物治疗,阜外医院内分泌科 安雅莉,,高血糖的诊断,糖尿病,空腹血糖受损,空腹血糖(mmol/L),OGTT 2小时血糖 (mmol/L),7.0,7.8 11.1,6.1,5.6,正常血糖,糖耐量低减,糖 尿 病,IFG+IGT,,我国每10名成人即有1例糖尿病患者,全国14省市糖尿病流行病学调查(n=46,239),Yang W, et al. N Engl J Med. 2010;362(12):1090-101.,,2型糖尿病自然病程,Adapted from International Diabetes Center (IDC), Minneapolis, Minnesota.,正常血糖,,高血糖加速细胞功能衰竭,Adapted from UKPDS 16: Diabetes 1995: 44:1249-1258,细胞功能(%),诊断后年数,UKPDS,-12 -10 -8 -6 -4 -2 0 2 4 6,100806040200,,HOMA_B% (调整胰岛素敏感性）,23,12,8,5,100,中华内分泌代谢杂志，2008，24（3）：256260。,,2型糖尿病治疗目的,积极控制血糖，尽量达标使HbA1C控制在理想范围降糖的同时，注重各种危险因素的控制最终目的是延缓、减少、杜绝大、微血管并发症的发生,,2型糖尿病治疗原则：注重个体化治疗,针对基本病因选择药物年龄、体重、重要脏器状态,,口服降糖药物分类,1. 促进胰岛素分泌的药物-降血糖药物 磺脲类 非磺脲类-格列奈类 2. 提高胰岛素敏感性的药物 二甲双胍 胰岛素增敏剂-格列酮类 3. 抑制肠道葡萄糖吸收 -葡萄糖苷酶抑制剂 4. 以肠促胰岛素为基础的治疗 DPP-抑制剂,,口服降糖药物适应症,用于治疗2型糖尿病饮食控制及运动治疗，血糖控制不满意者2型糖尿病出现以下情况，则应采用胰岛素治疗：酮症酸中毒高渗性非酮症性昏迷合并感染、创伤或大手术妊娠使用口服降糖药，血糖控制不满意者,,降血糖药物胰岛素促泌剂,1. 磺脲类药物 2.非磺脲类药物,,磺脲类降糖药作用机制,药物 胰岛B细胞磺脲受体 抑制依赖ATP的K通道使之关闭 细胞内K+, 正电荷, 细胞膜去极化 使电压依赖的Ca+通道开放 细胞外Ca+进入到细胞内 刺激胰岛素分泌,,常用磺脲类降糖药,长效类(24h)：格列本脲格列齐特缓释片格列美脲格列吡嗪控释片,中效类(10-16h)：格列齐特短效类(8-10h)：格列吡嗪格列喹酮,,亚莫利 促进胰岛素的分泌,与其他磺脲类药物不同，亚莫利与胰腺细胞磺脲类受体 的 65 kDa 亚单位结合,,亚莫利同时促进胰岛素分泌，改善胰岛素抵抗,亚莫利依赖于葡萄糖的浓度的生理性胰岛素分泌,,=达美康80mg/片,达美康缓释片30mg/片,,每日一次服药（5-20 mg， 5mg/片）,格列吡嗪控释片(瑞易宁),,长效类优降糖（格列本脲）,,常用磺脲类降糖药-短效类,,磺脲类药物降糖的特点,空腹血糖越高，降糖幅度越大,在一定剂量范围内，磺脲药物降糖作用呈剂量依赖性,,磺脲类降糖药禁忌症,1型糖尿病急性并发症(酮症酸中毒、高渗性昏迷等)应激状态（外伤、手术、感染、心梗等）肝、肾功能损害妊娠、哺乳期妇女磺脲类药物过敏,,磺脲类降糖药的不良反应,低血糖：最常见。以优降糖最重，持续时间最长(3.4%)。达美康为3.1%，糖适平为1.0%，美吡达为0.59%，格列美脲为1.0%。 体重增加胃肠道反应：恶心、腹胀(少见)肝功损害：少见皮疹：少见血液系统损害：白血球、血小板减少(少见),,非磺脲类促泌剂 格列奈类,,格列奈类,瑞格列奈： 0.5 mg4 mg 3/日(餐前服) 最大剂量为16mg/日那格列奈： 120mg 3/日(餐前服),,磺脲类药物受体,那格列奈,瑞格列奈 (36 kD),磺脲类药物受体,磺脲类药物受体,去极化,ATP,格列美脲（65 kD）,格列本脲（140 kD）,Kir 6.2,,生理性的胰岛素分泌,朱禧星. 现代糖尿病学 第一版Polonsky KS et al, N Engl J Med 1996,胰岛素 (mU/L),10,20,30,40,50,60,70,0,时 间,正常游离胰岛素 (平均),进餐,进餐,进餐,,0,30,60,90,120,150,180,0,30,60,90,120,150,180,Pratley RE et al: Diabetologia 44:929-945; 2001,OGTT 时早期胰岛素分泌的特点,时间(分),血糖(mg/dl),时间(分),胰岛素(U/ml),,早相胰岛素分泌的生理意义,抑制肝葡萄糖产生直接作用于肝脏，抑制肝糖输出抑制脂肪分解，限制游离脂肪酸进入肝脏抑制胰高糖素分泌减轻餐后血糖上升，降低餐后血糖的漂移减轻后期的高胰岛素血症,Weyer Diabetes Care 24:89-94, 2001,,Laaksonen DE, et al. Annals of medicine 2008; 40: 303-311.Poitout V, et al. Annu Rev Med 1996; 47:69-83.Caumo A, et al. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2004 Sep;287(3):E371-85.Kashyap S, et al. Diabetes. 2003 Oct;52(10):2461-74.Festa A, et al. Circulation 2003;108;1822-1830;,早相胰岛素分泌受损的后果,高糖刺激胰岛素持续分泌,细胞工作负荷加重,低血糖风险增加,早时相胰岛素分泌受损,餐后血糖波动,游离脂肪酸浓度增高,细胞炎症因子高表达,动脉粥样硬化进展,,瑞格列奈的药理特点,起效快：15分钟作用时间短：1小时达峰代谢快：半衰期仅1小时，4小时基本代谢清除8%通过肾排泄，92%通过肠道排泄模拟生理胰岛素分泌，降低了餐后血糖，随着葡萄糖毒性作用减轻，胰岛素敏感性增强，空腹血糖下降低血糖发生少，不影响体重,,Walter Y, et al. Diabetes 2000;49(Suppl.1):A128129.,唐力快速恢复胰岛素第一时相分泌,给药后时间(h),唐力120 mg,安慰剂组n=8,钳夹,给药,瑞格列奈2 mg,P 0.05 唐力 vs 瑞格列奈,血浆胰岛素浓度（uU/m）,*,*,*,*,T2DM患者，给药后20分钟，那格列奈组胰岛素分泌即显著增加,,唐力高度选择性作用，有良好的心脏安全性,唐力对胰岛细胞高度选择性作用，显示出良好的心脏安全性,* * P0.01 * P1.5mg/dl(男性)、1.4mg/dl(女性) (CCr7.0%)口服降糖药治疗继发失效难以分型的消瘦患者，均可使用胰岛素治疗病程相对不长,,Polonsky KS et al. N Engl J Med. 1988;318:1231-1239.,时间 (h),400,300,200,100,0,6,6,10,14,18,22,2,血浆葡萄糖(mg/dL),糖尿病 (未治疗),正常,进餐,进餐,进餐,20,15,10,5,0,血浆葡萄糖(mmol/L),空腹血糖升高，餐后血糖“水涨船高”,与2型糖尿病患者相比，对照组24小时血糖谱 (P120mg/dL ）随机接受甘精胰岛素或NPH胰岛素联合格列美脲3mg/天治疗24周,Pan CY, et al. Diabetes Res Clin Pract. 2007;76(1):111-8.,胰岛素替代治疗,时间,0600,1000,1400,1800,2200,0200,0600,800,600,400,200,胰岛素分泌 (pmol/min),正常2型糖尿病,胰岛素分泌模式,Polonsky KS et al. N Engl J Med 1996;334:777,0,,胰岛素替代治疗,口服降糖药失效（原发性失效及继发性失效）胰岛B细胞胰岛素分泌的进行性减退血糖控制需更严格出现口服降糖药使用的禁忌证或不能耐受口服药治疗出现严重并发症,,胰岛素补充治疗转换至替代治疗,外源胰岛素用量接近生理剂量时改成替代治疗糖尿病病程长，内生胰岛功能较差；停用口服降糖药，改为胰岛素替代；胰岛素替代后，如果日剂量需求大（IR 状态）再联合口服药，如增敏剂、双胍类等,,胰岛素用量估计,1型糖尿病 0.3-0.5U/ kg / 日2型糖尿病 0.5-1.0 U/ kg / 日剂量分配,,替代治疗方案（1）,两次注射/日两次预混胰岛素或自己混合短效中长效胰岛素 （诺和灵30R,优泌林70/30,诺和灵50R,R+N） 优点：简单注意点：1）早餐后2h血糖满意时11Am左右可能发生低血糖 2）午饭后血糖控制可能不理想，考虑加用口服药 3）晚餐前NPH用量过大，可能导致前半夜低血糖4）晚餐前NPH用量不足，可导致FPG控制不满意,,每日注射两次预混胰岛素治疗的特点,Brange et al, 1999,正常,Premixed Ins Bid,,三次注射/日 早餐前 午餐前 晚餐前 R R R + NPH接近生理状态 注意点： 量大时 12Am-3Am低血糖 NPH晚餐前 量小时 FBG控制不好,替代治疗方案（2）,,替代治疗方案（3）,四次注射/日 R R R NPH 睡前 早餐多 中餐少 晚餐中量 睡前 RI 2530% RI1520% RI 2025% NPH20%目前临床上常使用的方案符合大部分替代治疗,,替代治疗方案（4）,五次注射/日 R R R 三餐前 NPH 8Am左右 NPH睡前两次NPH占3050日剂量，三次R占其余部分是皮下注射给药方式中非常符合生理模式的给药方式,,替代治疗方案（5）胰岛素类似物,应用胰岛素类似物的两次治疗方式 诺和锐30（门冬胰岛素30） 早餐前 晚餐前应用胰岛素类似物的三次治疗方式 诺和锐30（门冬胰岛素30） 早餐前 午餐前 晚餐前 应用胰岛素类似物的四次治疗方式 诺和锐或优泌乐 三餐前 来得时 睡前,,峰值更高、起效更快更好控制餐后血糖,速效部分回落更快与中效部分叠加更少低血糖发生率更低,全天时间(小时),血浆胰岛素 (mU/l),25,20,15,10,5,0,8:00,11:00,14:00,17:00,20:00,23:00,2:00,5:00,8:00,诺和锐30,人胰岛素30R,诺和锐 30比人胰岛素30R更好地模拟生理性胰岛素分泌,,诺和锐30每日两次的应用方法,,诺和锐30剂量调整简单,,1-2-3 研究诺和锐 30 可使77%的患者血糖达标,HbA1c 达标率（%）,Garber et al. Diabetes Obes Metab 2006;8:5866,,中国诺和锐 30 2针、3针对比研究 HbA1c显著下降,HbA1c (%),Time (weeks),基线 : Tid: 9.6% Bid: 9.5%,终点: Bid: 7.0% Tid: 6.7%,HbA1c=7.0,Tid 改变 : 2.82%Bid 改变 : 2.52%,诺和锐 30 Bid诺和锐 30 Tid,Yang wenying et al. Diabetes Care 2008;31: 852-856,,符合生理需要的胰岛素治疗方案,胰岛素治疗的目的在于模拟生理性胰岛素的分泌基础餐时胰岛素,McCall AL. In: Leahy JL, Cefalu WT, eds. Insulin Therapy. New York, NY: Marcel Dekker, Inc; 2002:193-222.Bolli GB et al. Diabetologia. 1999;42:1151-1167.,胰岛素水 平(mU/L),时间(h),餐时,餐时,餐时,基础胰岛素需求,餐时胰岛素需求,0,10,20,30,40,50,0,2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,22,24,,诺和锐餐前或餐后注射均可获得良好血糖控制,部分研究显示诺和锐餐前立即注射与餐后注射降糖效果类似另一部分研究显示诺和锐餐后15分钟注射降糖效果略优于人胰岛素餐前15分钟注射，但不及诺和锐餐前立即注射对于儿童患者或进餐时间和进餐量变化很大的成年患者，餐后注射具有很大的方便性,,替代治疗（5）胰岛素泵治疗,胰岛素泵能模拟正常人体胰腺的胰岛素分泌模式， 持续24小时向患者体内输入微量胰岛素。 两种给药方式：基础输注率 大剂量：餐前大剂量 矫正大剂量,,平稳控制血糖，减少血糖波动和变异，从而减少低血糖的发生风险能减少胰岛素用量，避免大剂量使用导致的体重增加通过缩短血