干扰素乙肝临床应用专家建议

慢性乙型肝炎抗病毒治疗的优化,张树林,2007年8月13日摄,干扰素治疗慢性乙型肝炎专家建议,慢性乙肝病毒感染的自然史,急性HBV感染,慢性携带者,康复,3050 年,慢性乙肝,稳定,进展,肝硬化,代偿性肝硬化,肝癌,死亡,Adapted from Feitelson. Lab Invest, 1994, and from EASL Consensus Statement. J Hepato, 2003, 39 (S1):S3-25,失代偿肝硬化(死亡）,5年1225%,5年2023%,新生儿时期90%,成年时9095%,5年615,急、慢性HBV感染自然史和血清标志,非活动性HBsAg携带,HBeAg阳性慢乙肝,HBeAg阴性慢乙肝,慢性HBV携带,HBeAg,anti-HBe,HBV DNA,ALT,免疫耐受 免疫清除 非活动性携带状态 再活动,Lok ASF. N Engl J Med 2002; 346(22):1682,出现前C/BCP区变异,慢性乙肝的自然史决定干预的时间,抗乙肝病毒药物,*Currently approved for HIV *Phase 3 in South Korea,替比夫定,目前中国批准的抗乙肝治疗药物,拉米夫定是第一个上市的核苷类似物,抗病毒治疗的策略：短期治疗与维持治疗,治疗可取得长期缓解 (持续反应)干扰素/聚乙二醇干扰素,长期生存,特点疗程固定 持续反应率高，停药后持久性好不良反应较多，需注射适应症严格,长期维持治疗如核苷或核苷类似物,特点口服方便很好的耐受性和安全性无固定疗程病毒变异的危险,合适病人争取HBeAg转换/HBsAg转换,如果IFN治疗HBeAg未转换，长期治疗,免疫控制为何能获得疾病的持续缓解?,100%,0%,直接病毒抑制,免疫调节,HBV DNA,Sustained phase,Assay limit,抑制病毒复制,清除感染肝细胞,Induction phase,单用核苷类药物约需要14.5年才能使病毒的复制模板耗尽（而且在没有变异的前提下）,干扰素治疗慢性乙肝对于临床医生的技术要求更高、对于患者和临床医生的配合要求更严中华传染病杂志编辑部于2007.3.22召集全国传染病和肝病领域的部分临床专家在上海举行了干扰素治疗慢性乙型肝炎的专题研讨会。 会上专家们就干扰素临床应用中常见的有关问题进行较为深入的研讨，一致同意最后完成干扰素治疗慢性乙型肝炎专家建议2007年6月3日在广州举行了第二次专家专题讨论会，对纪要（讨论稿）进行了专门审议。与会专家逐字逐句审读了纪要（讨论稿），并作出了许多重要的修改。,干扰素治疗慢性乙型肝炎专家建议背 景,聚乙二醇干扰素-2a的临床研究完善了以往普通干扰素的研究中的某些不足，提供了更为科学的循证医学证据，尤其是提供了亚裔病人大规模临床研究的资料，具有更高的指导临床应用的价值。聚乙二醇干扰素-2b 2007年上市，专家们没有这方面使用经验，而且治疗亚洲人的资料较少，因此建议中未涉及。,专家建议1：对干扰素作用的基本认识 在治疗慢性乙型肝炎时，应当首先考虑追求更高的治疗目标，优先考虑选择持续应答率较高的药物。对于确定选择干扰素治疗的患者，可以首先推荐选择聚乙二醇干扰素-2a,HBV感染的免疫病理学 Immunopathology of HBV Infection,Immune tolerance免疫耐受,CD8+,HBV,Immune Response免疫反应,Viral replication病毒复制,Guidotti, Science 1999; Guo, J. Virol 2000; Kakimi J Exp Med 2000; Zhu J Virol 2001,HBeAg和HBsAg血清转换是更高的治疗目标,时间,HBeAg消失,HBV DNA转阴,HBe血清转换,HBsAg消失,HBsAg血清转换,生存率提高,组织学改善,核苷（酸）类似物,干扰素为基础的治疗,HBeAg血清转换 ( HBeAg 阴性, anti-HBe阳性, HBV DNA 105 copies/ml, ALT正常)是免疫控制的状态，医学上称为非活动状态（inactive HBsAg carrier） HBsAg血清转换 ( HBsAg 阴性, anti-HBs阳性),“免疫控制”的临床标志是什么？,0,10,20,30,40,50,Cooksley n=46,33%,Lai n=355,18%,Lau n=271,32%,LAM,PEG,PEG,血清转换率%,PEG干扰素 & 核苷类似物治疗HBeAg阳性CHBHBeAg血清转换率的比较,PEG 干扰素alfa-2a,核苷（酸）类似物,Lai n=355,21%,ETV,Marcellin n=355,18%,ADV,LdT,25%,通过骨髓移植传递HBV特异性的免疫力,8例HBsAg阳性病人接受了骨髓移植 供者: HLA匹配的同胞兄妹的HBV的自然免疫力 (HBsAg- / anti- HBc+),Lau et al. Gastroenterology 2002,免疫反应在控制HBV感染中作用的临床证据,慢性乙型肝炎HBeAg血清转换（免疫控制）后的长期随访,HBeAg血清转换 n=85,84 非活动性状态（免疫控制）,1 HBeAg阴性CHB,开始长期随访：,6个月后:,68 非活动性状态,4 HBeAg阴性CHB,13 HBsAg阴性,30年后:,肝硬化: 000,HCC: 000,死亡: 000,Bortolotti, Hepatol 2006,血清学转换发生时间,84,Niederau et al. N Eng J Med 1996,病人生存率,无并发症患者的比例,月,月,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,24,36,48,60,72,84,12,24,36,48,60,72,12,IFN治疗获得HBeAg 清除,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,IFN治疗未获得HBeAg清除,P=0.004*,P=0.018*,*According to the proportional hazards model,采用IFN治疗取得HBeAg 血清转换能够改善临床结局,Lin et al. EASL 2005 and J Hepatol 2007,*p vs 对照,随访时间: 平均 11年 (中位数6.6 年; 范围: 1.1 到16.5年),11年随访结果,IFN治疗亚洲HBeAg阳性慢性乙肝患者的长期预后,对照组-无血清转换,IFN-无血清转换,对照组-血清转换,(月),0.023,0.031,0.065,对照组,IFN,0.041,33.7%,17.8%,45.3%,21.6%,13.5%,10.4%,Lin SM et al J Hepatology 46: 45-52 (2007),对照组和IFN组HCC的累积发生率分别为12.5%和2.7%,IFN-血清转换,（月),对233例患者和233例匹配的对照者随访中位时间6.8年,亚洲患者11年随访（233治疗组和233对照组）,干扰素治疗可有效降低肝硬化发生率,干扰素组取得HBeAg血清转换可以显著减少肝硬化发生率近5倍,干扰素组即使未取得HBeAg血清转换也降低了肝硬化发生率,Yang et al. NEJM 2002,HBeAg血清转换可降低HCC的发生率近10倍HBsAg血清转换可降低近60倍,11893例台湾CHB患者随访10年,HBsAg HBeAg 调整的相关危险性 + + 60.2 (35.5-102.1) + - 9.6 (6.0-15.2) - - 1.0,HBeAg阴性慢乙肝,HBeAg转阴及血清学转换,“免疫控制”的临床标志,HBeAg血清转换 ( HBeAg 阴性, anti-HBe阳性, HBV DNA 105 copies/ml, ALT正常)是免疫控制的状态，医学上称为非活动状态（inactive HBsAg carrier） HBsAg血清转换 ( HBsAg 阴性, anti-HBs阳性),大多数病人在自发性HBeAg血清学转换后持续缓解,聚乙二醇干扰素alfa-2a的HBsAg血清转换率,HBV DNA抑制,HBeAg血清学转换,HBsAg血清学转换,1,3,2,Adapted from A. Lok. Oral communication. Shanghai Int Liver Congress 2006,HBsAg血清学转换: 是临床终点的冠军,“HBsAg消失和最终的血清学转换，对一个慢性乙肝患者而言，意味着最佳的结局”-Manesiset al. AntivirTher. 2007;,“一种完全应答应该被定义为HBsAg持久消失”-Lok et al. Management of hepatitis B: 2000-summary of a workshop. Gastroenterology2001;,“自发HBsAg血清学清除后预后良好”-Chen et al. Gastroenterology2002,总体肝内HBVDNA和血清HBsAg滴度的相关性,慢性乙肝病毒感染不同时期肝内cccDNA水平,p0.001,p0.001,Fattovich G et al. Am J Gastroenterol 1998,309例病人超过5.7年平均随访期的回顾性研究,生存率 (%),有 HBsAg 血清学转换,无 HBsAg 血清学转换,病人生存的比率,月份,100,80,60,40,20,48,72,96,120,144,168,24,P0.001,HBsAg血清学转换以后显著提高病人的生存率,出现HBsAg血清学转换后的HCC发生率,在164例发生HBsAg转换时没有肝硬化证据的患者中无一例发生HCC在肝硬化组第5年和第10年的累积HCC发生率分别为2.5%和5.5%,LC = 肝硬化,Arase et al. The American Journal of Medicine 2006,第五年 2.5%,第十年 5.5%,HBsAg血清转换时有无肝硬化与HCC发生相关,派罗欣,拉米夫定,HBsAg的降低与派罗欣（而非拉米夫定）治疗抑制HBV DNA呈相关性,HBV DNA 的抑制是HBsAg减少必要的但是并非充分的条件,Brunetto et al. in preparation,32%,19%,患者(%),派罗欣+安慰剂,派罗欣+拉米夫定,拉米夫定,27%,9%,11%,HBeAg血清转换*,HBeAg血清转换*+HBsAg血清转换,8/87,8/74,87/271,74/271,52/272,HBeAg阳性CHB中的HBsAg血清转换全部见于获得HBeAg血清转换的患者,0/52,0%,Hadziyannis et al. EASL 2005,聚乙二醇干扰素alfa-2a治疗的HBsAg血清转换率,核苷（酸）类似物,累积HBsAg消失 %,50,40,30,20,10,0,104,78,52,26,0,干扰素,拉米夫定,随访周数,van Nunen et al. Gut 2003; van Zonneveld et al. Hepatology 2004; Lau et al. NEJM 2005;Janssen et al. Lancet 2005; Lok and McMahon. 2004;Dienstag et al. NEJM 1999; Marcellin et al. NEJM 2003; Chang et al. NEJM 2006,HBsAg 消失率基于免疫的治疗停药后24周 PEG干扰素 38% 直接抗病毒治疗1年治疗中 阿德福韦0%拉米夫定 1%恩替卡韦1%,干扰素或核苷（酸）类似物HBeAg血清转换后的HBsAg 消失,对获得HBeAg血清转换的患者延长治疗可能提高HBsAg血清转换率,HBsAg血清转换率(%),3/58,3/49,5/29,5/25,17%,20%,5%,6%,HBeAg血清转换后继续治疗半年 *,HBeAg血清转换后未继续治疗*,PEGASYS 16241 trial analysis. Roche data on file.,IFN治疗24个月患者中血清HBsAg清除的累积概率,慢乙肝治疗实现免疫控制最重要,宿主免疫反应为控制HBV感染的关键 HBsAg转阴/血清转化更接近乙肝治愈 延长生存期 病毒和宿主因素共同决定HBsAg的清除和血清转换以干扰素为基础的治疗可帮助宿主控制慢性HBV感染,HBsAg血清学转换是急性HBV感染得到有效控制的一种标志是慢性乙肝（e/e）缓解的可靠的指标临床实践中最接近“治愈”状态,目前，增进宿主免疫反应促使HBsAg血清转换的最佳途径为Peg-IFN治疗,专家建议2：个体化治疗问题在推荐干扰素治疗时应当更多地考虑实施个体化治疗方案，即根据接受治疗的患者对药物的耐受情况、发生应答与否或发生应答的时间等具体情况在指南中指出的基本治疗方案基础上适当调整监测和随访时间、药物剂量、疗程，必要时可调整治疗方案。,药物,病毒,医生,疾病,病人,病例： ZJH 女 36岁 派罗欣180ug,HBeAg血清学转换、HBVDNA阴转,备注:疗程未结束,HBeAg,224.73(+),0.95(-),HBVDNA,1.35+05,1.60+03,10ULN）、考虑使用干扰素治疗的患者，应当先密切观察病情变化，特别是ALT和胆红素水平的动态变化，同时可以适当给予护肝药物等对症和支持治疗。 一旦ALT水平开始下降，特别是降低到10倍正常值上限以下，则可以开始启动干扰素治疗，也可根据患者具体情况先从小剂量开始（3）对于ALT水平明显升高（10ULN）的患者，如果考虑选择干扰素治疗，必须由具有丰富干扰素临床治疗经验的专家实施或指导下实施。治疗过程中应当密切观察病情变化，必要时调整治疗方案。,慢性乙肝的自然史决定干预的时间,HBeAg 阳性Anti-HBe 阴性,HBeAg阴性Anti-HBe阳性,HBV DNA,s. ALT,免疫耐受期,免疫清除期,静止期,考虑治疗,观察,无需治疗,出现前C区变异,HBeAg血清转换率 (%),27/92,19/93,29%,20%,20%,19/96,30%,27%,16%,41%,37%,28%,基线ALT水平与随访末的HBeAg血清转换率,36/121,30/111,20/129,24/58,25/67,13/47,2 x ULN,25 x ULN,5 x ULN,派罗欣+安慰剂,派罗欣+拉米夫定,拉米夫定,ALT,Lau et al. AASLD 2004,37/70,20/56,53%,36%,31%,24/78,28%,27%,17%,18%,21%,10%,39/138,40/147,21/123,11/63,14/68,7/71,9.07 (1st Quartile),9.0710.26,10.26 (4th Quartile),HBV DNA (log10 cp/mL),Cooksley et al. EASL 2005,基线HBV DNA水平与随访末的HBeAg血清转换率(72周),派罗欣+安慰剂,派罗欣+拉米夫定,拉米夫定,HBeAg血清转换率 (%),病人 (%),32%,12%,36%,22%,52%,28%,低,中,高,10 log10HBV DNA,10 log10HBV DNA,ALT,基线高ALT 和低HBV DNA的病人应答最佳,结束治疗后 24周派罗欣治疗的 HBeAg 血清转换情况,18/56,22/61,13/25,2/17,10/45,8/29,Cooksley et al. Shanghai Hong Kong International Liver Congress 2006,根据ALT类别炎性坏死和纤维化在核苷初治HBeAg(+)患者中(ETV-022)的发生频率,Histology and normal ALT in chronic hepatitis B,N=452 subjects,Yang et al, Chinese J Dig Dis 2002; 3: 150,ALT 类别,Knodell 炎性坏死评分 7,Ishak 纤维化评分 IF 4,Uninfected,HBeAg +Normal ALT,HBeAg +Elevated ALT,Relative Risk of HCC,1 Chen C., et al. N Engl J Med 2002.,HBeAg+ and Normal ALT: Substantial Risk for HCC Remains1,the longitudinal study of 11,893 Taiwanese men, the authors present data for the 297 patients who had normal ALT and HBeAg positive at the time of recruitment.,61X,109X,ALT正常并非预后都好，不是只要ALT正常就不需抗病毒治疗，更不是ALT正常者均需治疗，必须结合患者的具体情况最好做肝活检。,HBV DNA is the best predictor of outcomeNormal ALT does not predict a favourable prognosisNormal ALT does not preclude significant disease,分层：ALT 0.5-1 x ULN, ALT 1-2 x ULNALT 2-6 x ULN, ALT 6 x ULN,Yuen MF et al. Gut 2005; 54:1610,随访月数,并发症危险率 (%),ALT与肝脏并发症,3,233 名中国慢性乙肝患者,对ALT水平较低的患者的治疗,HBeAg阳性乙肝：低ALT：创造治疗时机到ALT到5倍以上或者肝活检证实炎症在G2以上如果肝活检证实纤维化在S2以上，应当尽早干预治疗,激活免疫，使ALT水平升高,S. K. Sarin,et al.Journal of Viral Hepatitis, 2004, 11, 552558,The underlying mechanisms of response to therapy are possibly related to immune-rebound effects produced by lamivudine withdrawal as well as the antiviral effects of lamivudine. The concept of lamivudine pulse therapy merits further evaluation in large randomized double blind clinical trials, along with studies related to Th-1 cellular responses.,专家建议5：治疗剂量和疗程的个体化调整（1）治疗后患者外周血白细胞总数1.5109/L、或中性粒细胞计数0.75109/L、或血小板计数50109/L，应当下调剂量至135g继续治疗，或延长注射间隔时间，并加强监测 如外周血白细胞总数1.0109/L、或中性粒细胞计数0.5109/L、或血小板计数2.5109/L，应当暂停使用，待以上指标回升后再从小剂量开始治疗。（2）对于治疗达到我国指南完全应答标准的患者，可适当延长疗程，至少维持治疗6个月；对于部分应答患者应当继续治疗，直至达到完全应答，再维持治疗，可视具体情况适当延长疗程。,病例：WZH 男 26 岁,续,干扰素足够的剂量有助于提高临床疗效,Krogsgaard et al. J Hepatol 1996,IFN累积剂量(MU),HBeAg相对转阴率(+/- IFN),70/211,17/60,28%,33%,派罗欣剂量的90%(7776g),派罗欣剂量的90%(7776 g),获得HBeAg血清转换的患者(%),Lau et al. EASL 2005,治疗结束后24周时的HBeAg血清转换率：派罗欣暴露量的影响,派罗欣取得HBeAg转换2/3的病人发生在24周之后,32%,病人 (%),派罗欣单药治疗,87/271,(58/87),67%,(29/87),33%,24周前发生HBeAg转换,24周后发生HBeAg转换,Roche. data on file,对HBeAg阳性乙肝的疗程建议1年，2/3的HBeAg血清转换发生在半年之后；对于派罗欣治疗1年后，取得HBVDNA抑制，而没有取得HBeAg血清转换的病人需要适当延长治疗；,HBeAg血清转换后进行巩固治疗的必要性,在派罗欣III期临床试验中，24周前获得HBeAg血清转换的患者并不停止治疗，而是另外再接受24周的治疗发现派罗欣治疗获得HBsAg血清转换的16位患者中大多数均是24周前取得的HBeAg应答提示获得HBeAg血清转换后可能有必要进行一段时间的巩固治疗，以保持应答的持久性和获得后继的HBsAg应答,“早期”获得HBeAg血清转换(第24周时或之前)*,“晚期”获得HBeAg血清转换(第24周之后)*,*一直维持到第72周,Roche data on file,HBsAg血清转换率(%),17%,20%,5/29,5/25,5%,6%,专家建议6：治疗中的监测、随访和处理 （1）治疗前应当作基线指标测定，包括HBeAg、HBV DNA定量、ALT/AST、TBIL/DBIL、血常规、超声或CT检查等，以及空腹血糖、甲状腺功能（TT3、TT4、TSH）测定。（2）开始治疗后每周监测1次血常规，并根据变化适当处理（见不良反应的认识和处理）。指标稳定或改善后可逐渐延长间隔时间，直至每月监测1次。（3）治疗开始后的前3个月，应每月1次监测ALT和HBV DNA，明显下降后可延长监测间隔时间，直至每3个月1次，同时监测HBeAg/抗-HBe。（4）对于达到治疗终点后结束治疗的患者，应当密切随访，起初每月1次，3个月后逐渐延长随访时间间隔，病情稳定的患者可每3-6个月随访1次。,专家建议7：治疗疗效的预测（1）不应根据聚乙二醇干扰素治疗慢性丙型肝炎的疗效预测规律来进行慢性乙型肝炎的疗效预测，也不宜根据核苷类似物治疗慢性乙型肝炎的疗效预测规律来预测聚乙二醇干扰素治疗慢性乙型肝炎的疗效。（2）在预测或判断聚乙二醇干扰素治疗慢性乙型肝炎是否出现持续应答时，观察时间不宜过短，应当6个月、甚至更长时间的治疗后，根据HBV DNA和HBeAg定量和定性检测的动态变化进行综合判断。,派罗欣与拉米夫定比较HBVDNA下降幅度和速度与最终取得HBeAg转换不成正比,PEG-IFN治疗HBeAg阳性乙肝的应答模式,Martijn, J et al, Hepatology 2006; 44: 721-727,周,80,72,64,56,48,40,32,24,16,8,0,Log HBV DNA,10,9,8,7,6,周,80,72,64,56,48,40,32,24,16,8,0,Log HBV DNA,10,9,8,7,6,5,4,3,2,无下降 (n=41),早期下降 (n=57),应答率 0%,应答率 51%,PEG IFN单药治疗HBeAg阳性慢性乙肝,周,晚期下降 (n=24),80,72,64,56,48,40,32,24,16,8,0,Log HBV DNA,9,8,7,6,5,4,3,2,应答率 31%,治疗过程HBV DNA和HBeAg半定量指标的关系,0,8,12,16,4,20,24,28,32,36,40,44,48,52,56,60,64,68,72,50,100,150,200,250,300,350,400,0,450,500,周,0,101,102,103,104,105,106,107,108,109,HBeAg转阴,HBV DNA转阴,HBeAg血清转换,治疗结束,HBeAg半定量滴度（Abbot）,HBV DNA 拷贝/mL,HBeAg半定量（Abbot）,HBV DNA:拷贝/mL,3.72106拷贝/mL，ALT：206U/L,HBeAg半定量（Abbott）：364,12周时出现HBV DNA阴转,1232周期间，HBV DNA波动在103105拷贝/mL之间,103NCU/mL,随访24周时出现HBsAg血清转换，HBeAb阳性（86.54），HBsAb阳性，ALT正常，HBV DNA阴性。,治疗过程及随访期间HBV DNA及HBeAg变化,0,8,12,16,4,20,24,28,32,36,40,44,48,52,56,60,64,68,72,50,100,150,200,250,300,350,400,0,450,500,周,0,101,102,103,104,105,106,107,108,109,HBeAg半定量滴度（Abbot）,HBV DNA 拷贝/mL,HBV DNA:拷贝/mL,HBV DNA阴转,HBeAg转阴,HBeAg血清转换,HBeAg半定量（Abbot),4.34105拷贝/mL ALT：188U/L,2.38105拷贝/mL,268NCU/mL,200NCU/mL,176NCU/mL,46NCU/mL,25U/L；HBV DNA