糖皮质激素临床应用概述.ppt

枣庄市立医院王凌2014 11 8 糖皮质激素的临床使用 所有医生均使用滥用 误用普遍争议性的药物 临床医生和病人对激素 又爱又恨 高疗效 风险比 显著疗效 严重副作用激素依赖性 爱恨交加 糖皮质激素 肾上腺皮质激素来源肾上腺皮质激素分类肾上腺糖皮质激素的生理作用肾上腺糖皮质激素的药理作用肾上腺糖皮质激素类药物适应证肾上腺糖皮质激素类药物使用禁忌症糖皮质激素应用的不良反应及处理对策肾上腺皮质激素类药物临床应用的基本原则 糖皮质激素的临床使用 肾上腺皮质激素来源 天然的肾上腺皮质激素 adrenocorticalhormones 肾上腺皮质细胞利用血中胆固醇合成C21甾体属于类固醇激素 甾体激素 作为药物 人工合成的肾上腺皮质激素 分为两类 与天然结构类似的化合物对天然产物进行改构的化合物 天然肾上腺糖皮质激素结构 氢化可的松 肾上腺皮质的结构及分泌 束状带 糖皮质激素 氢化可的松 球状带 盐皮质激素 醛固酮 网状带 性激素 糖皮质激素的调节 GC的分泌通过HPA轴控制 24小时的生物节律 凌晨血浆浓度高 到傍晚时该水平只剩1 4 二 糖皮质激素分泌生理学 1 人体自然分泌节律 清晨分泌达高峰 后渐降 午夜至最低 糖皮质激素 GC 的历史 1893年 英国科学家Edward和George给狗测血压并注射从肾上腺提却的液体 结果血压明显升高 1948年人工合成 1949年 美国医学家PhilipShowalterHench和EdwardCalvinKendall首次使用可的松 Cortisone 治疗类风湿关节炎患者 两人因此获1950年诺贝尔医学奖 肾上腺皮质激素来源肾上腺皮质激素分类肾上腺糖皮质激素的生理作用肾上腺糖皮质激素的药理作用肾上腺糖皮质激素类药物适应证肾上腺糖皮质激素类药物使用禁忌症肾上腺皮质激素类药物临床应用的基本原则 肾上腺皮质激素分类 按生理功能分类肾上腺糖皮质激素 glucocorticoids 正常人体内主要为皮质醇 cortisol考的索 又称氢化可的松 hydrocortisone 健康成人每天分泌量为15 25mg合成和分泌主要受垂体分泌的促肾上腺皮质激素 adrenocorticotropichormone ACTH 调节肾上腺盐皮质激素 mineralocorticoids 主要为醛固酮 aldosterone 去氧皮质酮 deoxycortone 和皮质酮 corticosterone 健康成人每天醛固酮分泌量为200 g在体内有很强的保钠排钾作用 肾上腺皮质激素分类 按合成激素的结构分类人工合成的类似天然的肾上腺糖皮质激素氢化可的松 皮质醇 可的索 人工合成并改变结构的肾上腺糖皮质激素醋酸可的松 cortisoneacetate 可的松 cortisone 考的松 皮质素 醋酸泼尼松 prednisoneacetate 强的松 泼尼松龙 prednisolone 强的松龙 氢化泼尼松 甲基泼尼松龙 methylprednisolone 甲基强的松龙 甲强龙 曲安西龙 triamcinolone 去炎松 曲安奈德 triamcinoloneacetonide 曲安缩松 地塞米松 dexamethasone 氟美松 倍他米松 betamethasone 帕拉米松 paramethasone 氟西奈德 fluocinoloneacetonide 氟轻松 肤轻松 等与糖皮质激素受体结合的能力强于天然氢化可的松 如曲安西龙 倍他米松 地塞米松分别较氢化可的松强2 5 7倍 人工合成的肾上腺糖皮质激素的特点 与血浆皮质激素结合球蛋白 CBG 结合较少 游离部分多 在血浆和组织中的半衰期较长 作用较持久 生物活性较天然肾上腺糖皮质激素强 增强了抗炎或免疫抑制作用 减轻了水 钠潴留等不良反应 肾上腺皮质激素分类 人工合成的肾上腺盐皮质激素醋酸氟氢可的松 fludrocortisoneacetate 醋酸去氧皮质酮 deoxycortoneacetate 氟氢可的松为氢化可的松的氟化衍生物常用剂量主要为盐皮质激素而无明显糖皮质激素作用抗炎作用为氢化可的松的15倍水盐代谢作用为氢化可的松的100 125倍 肾上腺糖皮质激素分类 按作用持续时间分类短效药物氢化可的松和可的松 作用时间为8 12小时中效药物泼尼松 泼尼松龙 甲基泼尼松龙作用时间为12 36小时长效药物地塞米松 倍他米松 作用时间为36 54小时按给药途径分类口服 注射 吸入 局部外用 糖皮质激素药物动力学 糖皮质激素半衰期 血浆和生物 药物动力学 不溶于水 口服在30min内完全吸收 90 氢化可的松与转运蛋白结合 合成的糖皮质激素仅1 3与白蛋白结合 与受体亲和力高 只有非结合态的激素有药理学活性 血浆白蛋白低易起效易产生副作用 肝脏代谢 肾脏排泄 肾上腺皮质激素来源肾上腺皮质激素分类肾上腺糖皮质激素的生理作用肾上腺糖皮质激素的药理作用肾上腺糖皮质激素类药物适应证肾上腺糖皮质激素类药物使用禁忌症肾上腺皮质激素类药物临床应用的基本原则 肾上腺糖皮质激素的生理作用 生理剂量肾上腺糖皮质激素维持生命 影响糖 蛋白质 脂肪 水 电解质等物质代谢过程及多种组织器官的功能糖代谢 机体调节糖代谢的重要激素之一升高血糖的机制 抑制外周组织对葡萄糖的利用增加肝脏葡萄糖异生作用 提供糖异生所需底物促进肝糖原合成 增加肝糖原和肌糖原含量减慢葡萄糖氧化分解过程肾上腺糖皮质激素过多可出现类固醇性糖尿病 缺乏则可发生低血糖反应 肾上腺糖皮质激素的生理作用 蛋白质代谢促进蛋白质分解代谢抑制蛋白质合成 导致负氮平衡长期过量的肾上腺糖皮质激素可引起严重的肌肉萎缩 骨质疏松 伤口愈合延缓 影响儿童生长脂肪代谢促进脂肪分解 直接或通过增强儿茶酚胺和生长激素的脂肪分解增加血中游离脂肪酸含量升高血糖后刺激胰岛素分泌 促进脂肪合成 增加体内总脂肪量超生理浓度的肾上腺糖皮质激素可改变体脂分布 形成满月脸和向心性肥胖 肾上腺糖皮质激素的生理作用 水和电解质代谢生理浓度促进钠再吸收和钾 钙 磷排泌 有较弱的肾上腺盐皮质激素样保钠排钾作用肾上腺糖皮质激素过多时与11 羟类固醇脱氢酶结合达饱和 故可与盐皮质激素受体结合 促进肾远曲小管钠 钾交换 导致水 钠潴留和钾丢失肾上腺糖皮质激素过多使组织蛋白质分解增强 使钾从细胞内释出 肾上腺皮质激素来源肾上腺皮质激素分类肾上腺糖皮质激素的生理作用肾上腺糖皮质激素的药理作用肾上腺糖皮质激素类药物适应证肾上腺糖皮质激素类药物使用禁忌症肾上腺皮质激素类药物临床应用的基本原则 肾上腺糖皮质激素的药理作用 抗炎作用 药理剂量抑制感染性和非感染性炎性反应对抗物理 化学 生理 免疫所致炎性反应减轻或防止急性炎症期的炎性渗出 水肿和炎症细胞浸润减轻和防止炎症后期的纤维化 粘连及瘢痕形成 糖皮质激素抗炎作用的分子机理 目前研究认为 糖皮质激素抗炎作用的分子机理有两条途径 基因组信号传递 细胞核内DNA调节 非基因组激活 胞奖浆内NO合成酶活化 最终诱导产生抗炎蛋白 引自NEnglJMed2005 353 1711 肾上腺糖皮质激素的药理作用 免疫抑制作用抑制巨噬细胞对抗原的吞噬和处理 减弱对抗原的反应抑制细胞介导的免疫反应和迟发性过敏反应减少T淋巴细胞 单核细胞 嗜酸性细胞数目 降低免疫球蛋白与细胞表面受体的结合能力抑制白介素的合成与释放 降低T淋巴细胞向淋巴母细胞转化 抑制原发免疫反应的扩展 肾上腺糖皮质激素的药理作用 免疫抑制作用抑制免疫复合物通过基底膜 减少补体成分及免疫球蛋白浓度动物实验小剂量肾上腺糖皮质激素主要抑制细胞免疫大剂量肾上腺糖皮质激素抑制B淋巴细胞转化成浆细胞 减少抗体生成 干扰体液免疫 抑制细胞因子降低机体防御功能 可致感染扩散加重 肾上腺糖皮质激素的药理作用 抗休克作用扩张血管 增强心肌收缩力降低血管对某些缩血管活性物质的敏感性 改善微循环稳定溶酶体膜 提高机体对细菌内毒素的耐受力广泛应用于各种严重休克 特别是感染性休克的治疗 肾上腺糖皮质激素的药理作用 其他刺激骨髓造血功能 使红细胞和血红蛋白含量增加改变血细胞与基质细胞的相互作用 改变粒细胞在骨髓与外周血的相对比例 使外周血粒细胞数增多大剂量糖皮质激素可溶解淋巴细胞 减少淋巴细胞及嗜酸性粒细胞 大剂量使血小板增多 提高纤维蛋白原浓度 缩短凝血时间提高中枢神经系统兴奋性 出现欣快 激动 失眠 可诱发精神失常 儿童服用大剂量时可发生惊厥使胃酸和胃蛋白酶分泌增多 食欲增加 消化能力提高 大剂量可诱发或加重消化道溃疡 肾上腺皮质激素来源肾上腺皮质激素分类肾上腺糖皮质激素的生理作用肾上腺糖皮质激素的药理作用肾上腺糖皮质激素类药物适应证肾上腺糖皮质激素类药物使用禁忌症肾上腺皮质激素类药物临床应用的基本原则 肾上腺糖皮质激素类药物适应证 利用激素的抗炎 免疫抑制作用治疗多种疾病自身免疫性疾病系统性红斑狼疮 类风湿性关节炎 原发性干燥综合征 多发性肌病 皮肌炎 系统性硬化症和系统性血管炎 天疱疮 大疱性类天疱疮 重症肌无力等疾病的最基本治疗免疫相关性疾病风湿热 风湿性心肌炎 风湿性关节炎 特发性肺间质纤维化 自身免疫性肝病 炎性肠病等疾病过敏性疾病急性荨麻疹 血管性水肿 过敏性鼻炎 枯草热 花粉症 血清病 支气管哮喘 外源性变应性肺泡炎以及过敏性休克等 肾上腺糖皮质激素类药物适应证 器官移植异体器官移植后免疫排斥反应的预防及治疗异基因造血干细胞移植后的移植物抗宿主病的预防及治疗严重感染或炎性反应严重细菌性疾病如中毒性细菌性痢疾 暴发型流行性脑脊髓膜炎 重型肺炎等 在有效抗生素治疗同时 进行辅助治疗病毒性疾病如急性重型肝炎 人禽流感等重度慢性阻塞性肺疾病急性加重 严重急性呼吸综合征 SARS 作为辅助治疗感染性疾病在使用肾上腺糖皮质激素类药物治疗时 都要注意严格掌握适应证 肾上腺糖皮质激素类药物适应证 预防某些炎性反应后遗症早期应用可预防某些炎性反应后遗症的发生 如组织粘连 瘢痕挛缩等抗休克广泛用于各种类型的休克 尤其是感染性休克 可补充性应用糖皮质激素类药物治疗血液系统疾病特发性血小板减少性紫癜 免疫性溶血及再生障碍性贫血等 作为联合化疗 用于淋巴细胞肿瘤如急性淋巴细胞白血病 淋巴瘤 多发性骨髓瘤等疾病 肾上腺糖皮质激素类药物适应证 内分泌性疾病补充或替代治疗治疗原发性或继发性 垂体性 肾上腺皮质功能减退症生理剂量氢化可的松或可的松作替代或补充治疗增加剂量可作为肾上腺皮质功能减退症的危象治疗治疗合成肾上腺糖皮质激素所需酶系缺陷而致的疾病各型先天性肾上腺皮质增生症21 羟化酶 17 羟化酶 11 羟化酶缺陷治疗甲状腺危象 严重的Graves 眼病 亚急性非化脓性甲状腺炎高钙血症 肾上腺糖皮质激素类药物适应证 内分泌性疾病诊断试验用药大 小剂量地塞米松抑制试验用于库欣综合征 皮质醇增多症 的诊断 病因诊断和鉴别诊断地塞米松 醛固酮抑制试验 用于糖皮质激素可治疗性醛固酮增多症的鉴别诊断 肾上腺糖皮质激素类药物适应证 眼病虹膜炎 角膜炎 视网膜炎和视神经炎等非特异性眼炎皮肤疾病重症药物性皮炎 药物热 皮炎 湿疹等多种皮肤疾患肾脏疾病新月体性肾小球肾炎 肾病综合征等其他疾病结节病 脑水肿 特发性肺纤维化等 局部封闭可治疗肌肉和关节劳损等 肾上腺皮质激素来源肾上腺皮质激素分类肾上腺糖皮质激素的生理作用肾上腺糖皮质激素的药理作用肾上腺糖皮质激素类药物适应证肾上腺糖皮质激素类药物使用禁忌症糖皮质激素应用的不良反应及处理对策肾上腺皮质激素类药物临床应用的基本原则 尽量避免使用糖皮质激素的情况 1 对糖皮质激素类药物过敏 2 严重精神病史 3 癫痫 4 活动性消化性溃疡 5 新近胃肠吻合术后 6 骨折 7 创伤修复期 8 单纯疱疹性角 结膜炎及溃疡性角膜炎 角膜溃疡 9 严重高血压 10 严重糖尿病 11 未能控制的感染 如水痘 真菌感染 12 活动性肺结核 13 较严重的骨质疏松 14 妊娠初期及产褥期 15 寻常型银屑病 但是 若有必须用糖皮质激素类药物才能控制疾病 挽救患者生命时 如果合并上述情况 可在积极治疗原发疾病 严密监测上述病情变化的同时 慎重使用糖皮 慎重使用糖皮质激素的情况 库欣综合征动脉粥样硬化肠道疾病或慢性营养不良的患者近期手术后的患者感染性疾患必须与有效的抗生素合用病毒性感染患者慎用儿童也应慎用 急性心力衰竭糖尿病有精神病倾向青光眼高脂蛋白血症高血压重症肌无力严重骨质疏松消化性溃疡病妊娠及哺乳期妇女 肾上腺糖皮质激素类药物使用 禁忌对肾上腺糖皮质激素类药物过敏者既往或现在患有严重精神病 癫痫 活动性消化性溃疡 新近胃肠吻合术后 骨折 创伤修复期 单纯疱疹性角 结膜炎 溃疡性角膜炎 角膜溃疡 严重高血压 严重糖尿病者应禁用 如必须用肾上腺糖皮质激素类药物才能控制疾病挽救病人生命时 虽然合并上述情况 但也可在积极治疗原发性疾病 严密监测上述病情变化的同时慎重使用肾上腺糖皮质激素类药物 肾上腺皮质激素来源肾上腺皮质激素分类肾上腺糖皮质激素的生理作用肾上腺糖皮质激素的药理作用肾上腺糖皮质激素类药物适应证肾上腺糖皮质激素类药物使用禁忌症糖皮质激素应用的不良反应及处理对策肾上腺皮质激素类药物临床应用的基本原则 GCs副作用的受累器官 肾上腺 萎缩代谢 糖尿病 Cushing s综合征 脂代谢异常心血管系统 高血压 血栓形成 血管炎消化系统 消化性溃疡 消化道出血 胰腺炎中枢神经系统 行为 认知 情绪改变免疫系统 广泛抑制 潜在病毒激活骨骼肌肉系统 骨质疏松和骨坏死 肌肉萎缩 生长停滞肾脏 排钾 保钠皮肤 痤疮 青斑 毛细血管扩张 多毛 伤口愈合延迟眼 青光眼 白内障 对生殖功能的影响 糖皮质激素可引起月经周期紊乱 但对月经紊乱者使用糖皮质激素不一定加重月经紊乱 仍可视原发病病情的需要而使用 激素引起的月经问题一般在停药后可以恢复 妊娠妇女使用糖皮质激素 对胎儿的影响问题仍有争论 一般认为 泼尼松不易通过胎盘屏障 如果剂量 30mg d 对胎儿影响不大 而地塞米松可通过胎盘 小剂量也会对胎儿的发育有影响 对儿童生长发育的影响 糖皮质激素影响儿童生长发育的危害是显而易见的 多数患自身免疫性疾病的儿童 在使用标准大剂量激素 如每日泼尼松1mg kg体重 治疗后 立即停止长高 因此对于儿童自身免疫性疾病的治疗 需要注意避免过分使用激素 而代之以免疫抑制剂 激素助减剂等 以缩短激素疗程 行为与精神异常 过去的文献认为 有精神异常病史的患者使用糖皮质激素易导致其复发 即使无精神病史者也可因糖皮质激素治疗诱发精神异常 其表现为多方面的 如神经质 情绪异常乃至抑郁 躁狂或精神分裂 GCs副作用严重程度的分类 GCs主要副作用的发生机理 1 骨骼改变 GCs主要副作用的发生机理 2 心血管系统 GCs主要副作用的发生机理 3 糖尿病 GCs主要副作用的发生机理 4 免疫抑制 淋巴细胞具有GCs高亲和力受体GR GC与GR结合后激活核酸内切酶 DNA断裂 淋巴细胞溶解广泛抑制细胞因子和抗体合成嗜酸细胞凋亡 GCs主要副作用的发生机理 5 消化道出血 GCs抑制细胞因子和胶原合成 原有溃疡不愈 加重 GCs促进胃酸和蛋白酶分泌形成新的溃疡 可造成大出血 避免GCs副作用的原则 严格掌握适应证和禁忌症患者已存在与GCs副作用相关的疾病时 慎重衡量应用GCs的利弊在保证疗效的前提下 尽量减少GCs的用量与使用时间采用预防GCs副作用的措施注意补钾 补钙或使用双膦酸盐抗酸药或抗质子泵药合理膳食避免与肝素 NSAID类药同时应用戒烟 酒一旦发生严重副作用 及时减 停GCs 肾上腺皮质激素来源肾上腺皮质激素分类肾上腺糖皮质激素的生理作用肾上腺糖皮质激素的药理作用肾上腺糖皮质激素类药物适应证肾上腺糖皮质激素类药物使用禁忌症肾上腺皮质激素类药物临床应用的基本原则 糖皮质激素临床应用管理 1 严格限制没有明确适应证的糖皮质激素的使用 如不能单纯以退热和止痛为目的使用糖皮质激素 2 冲击疗法需具有主治医师以上专业技术职务任职资格的医师决定 3 长程糖皮质激素治疗方案 需由相应学科主治医师以上专业技术职务任职资格的医师制定 先天性肾上腺皮质增生症的长程治疗方案制订需三级医院内分泌专业主治医师以上专业技术职务任职资格的医师决定 随访和剂量调整可由内分泌专业主治医师以上专业技术职务任职资格的医师决定 4 紧急情况下临床医师可以高于上条所列权限使用糖皮质激素 但仅限于3天内用量 并严格记录救治过程 长期应用激素前要考虑以下问题 1 疾病的严重度2 需要应用的时间3 给药方式4 激素剂量5 选用何种剂型6 有无其他辅助治疗 EULAR糖皮质激素治疗风湿病专家建议 在开始GC治疗前 应充分了解患者的病情 并对患者进行有关治疗不良反应的健康教育 在使用GC治疗过程中 应注意患者疾病活动性对治疗的影响 包括对GC使用剂量 疗程及安排服药时间的影响 在治疗前 应筛查和处理GC不良反应的相关危险因素及治疗期间可能恶化的伴发病 如果可能使用小剂量长期GC治疗 且注意减量和停用 在GC治疗期间 应对已知的不良反应进行必要的监测 EULAR糖皮质激素治疗风湿病专家建议 6 预防骨质疏松应根据危险因素决定 包括根据骨密度检测结果 7 GC治疗期间以及合用非类固醇类抗炎药时 应使用保护胃黏膜的药物 8 应制定围手术期GC用药方案 以预防肾上腺皮质功能不全 9 应评估GC治疗对妊娠妇女和胎儿的风险 10 患儿GC治疗期间 应监测其线性生长发育 并对生长发育迟缓患儿进行必要的治疗 治疗原则 个体化 目标 以最小剂量获得最大治疗效果冲击治疗长期大剂量治疗长期中小剂量治疗短期治疗 GC应用基本要求 剂量越大 作用越强 副作用越大 晨起顿服 或隔日 符合生理规律 生理剂量强的松2 5mg治疗中不得任意停药 GC撤药方案 泼尼松 40mg d 每1 2周减5 10mg泼尼松20 40mg d 每1 2周减5mg泼尼松 20mg d 每2 4周减2 5mg泼尼松 10mg d 每月减1 2 5mg 一 冲击治疗 I 适应症 限用于狼疮性脑病 急进性狼疮性肾炎 狼疮性肺炎 结节性多动脉炎 原发性急进性肾小球肾炎 Goodpasture综合症 急性移植物排斥反应 血小板减少 严重溶血性贫血等情况 冲击治疗 II 方法 甲基强的松龙500 1000mg 溶于5 葡萄糖250 500ml 静滴 连续3天 甲强龙冲击治疗未影响HPA轴可突然停药 有研究证明 甲强冲击治疗临床症状的改善是抑制炎症而不是抑制免疫的结果 冲击治疗 II 注意事项 给药速度应加以控制 在一小时以上 以免发生体液中钾的大幅度变化 导致心脏意外 二 长期疗法 基本原则 以最小有效剂量控制病情对有严重内脏病变者 首剂1mg Kg d一般病情首剂0 5mg Kg d有些疾病5 15mg d开始 二 长期疗法 基本原则 以最小有效剂量控制病情对有严重内脏病变者 首剂1mg Kg d一般病情首剂0 5mg Kg d有些疾病5 15mg d开始 外科手术 GC治疗超过1月如需进行手术 须在术前和术后给予充量GC替代治疗中等大小手术 术前给予氢化可的松100mg较大手术于麻醉前给予氢化可的松100mg 此后每8小时重复 共4次 术后GC剂量可每日减半至术前水平 妊娠和哺乳 妊娠期妇女泼尼松治疗对母婴无额外的不良反应对母体而言 妊娠相关副作用如高血压 糖尿病及骨质疏松发生的危险性增加但目前尚无循征医学证据 地塞米松可通过胎盘故对胎儿有影响 服用GC后4小时哺乳进一步增加安全性 全身用糖皮质激素类药物妊娠期用药 糖皮质激素类药物儿童用药 全身用药 须十分慎重 可抑制患儿生长和发育 长期服用发生骨质疏松症 股骨头缺血性坏死 青光眼 白内障的危险性增加采用短效或中效制剂 避免使用长效制剂 如地塞米松 口服中效制剂隔日疗法可减轻对生长的抑制作用 须密切观察不良反应 对于有肾上腺皮质功能减退患儿的治疗 激素用量应根据体表面积而定 如果按体重计算则易发生过量 尤其是婴幼儿和矮小或肥胖的患儿 局部用药吸入型糖皮质激素布地奈德批准用于儿童正确使用吸入装置 保证剂量准确吸入后漱口并吐出 选用哪一种激素 激素类药物按其作用时间的长短分为 短效激素 可的松 氢化可的松中效激素 泼尼松 泼尼松龙 甲基泼尼松龙长效激素 地塞米松 倍他米松改变剂型的超长效激素 得保松等复方制剂 抗炎效力强 作用时间长 但对下丘脑 垂体 肾上腺轴的危害较严重 不适宜于长疗程的用药 只可作为临时性用药 治疗慢性的自身免疫性疾病 如狼疮性肾炎等 应用地塞米松 不论是注射还是口服均不合理 长效激素 地塞米松 短效激素 可的松 氢化可的松 对下丘脑 垂体 肾上腺轴的危害较轻 但抗炎效力弱 作用时间短 不适宜治疗慢性的自身免疫性疾病 临床上主要用作肾上腺皮质功能不全的替代治疗 临床上长期应用主要是选用中效激素 中效激素 泼尼松 泼尼松龙 缺药 甲基泼尼松龙 美卓乐 其中泼