依姆多济南

山东大学齐鲁医院 张薇,硝酸酯类药物在冠心病中的应用,硝酸酯简史,1867年，诺贝尔申请了将硝酸甘油和硅石混合为炸药的专利 1867年英国皇家医学院医生布伦顿发现首次应用吸入亚硝酸 异戊酯治疗心绞痛 1879年William Murrell首次应用硝酸甘油治疗心绞痛，论文 发表在Lancet杂志 1970年开始用于新的适应症:心力衰竭、MI 1980年发现其新的药理作用 -抑制血小板聚集，改善血粘度 -使缺血性损伤的心肌代谢恢复正常 -抑制血管平滑肌增生,1896,临床上广泛存在不规范用药的问题,对非冠心病的胸痛、胸闷患者静点硝酸酯血压正常的“胸闷”患者口服硝酸酯有可能出现低血压状态或剧烈 头痛，但临床医师不太注意这一不良反应的重要性对同一患者用药不断加量，或更改剂型静点硝酸酯外还口服5-单硝酸普通剂型加缓释剂型，此外还临时 舌下含硝酸甘油，导致硝酸酯耐药广泛应用药理学不合理的静脉5-单硝酸制剂,顾复生. 中国医学论坛报，2007,硝酸酯类药物 - 利乎,害乎?,硝酸酯类药物是治疗冠心病心肌缺血不可或缺的常用药物，甚至是解除冠脉痉挛的救命药，使在诸多新药不断涌现的21世纪，也仍然难以否定该药胞浆内存在的超氧阴离子O2-，与NO反应可生成有害的过氧亚硝酸阴离子ONOO-。O2-生成增多以及心肌灌注损伤时诱导型一氧化氮合酶(iNOS)的激活，会导致ONOO-大量生成，通过氧化应激反应导致损害。另外，过量硝酸酯可耗竭平滑肌细胞形成NO必需的巯基，从而影响平滑肌舒张功能，自然会影响到心肌供血,北京朝阳医院心脏中心 杨新春 范谦. 中国医学论坛报，2007,硝酸酯类药物 - 利乎,害乎?,一个例子是NO对血压的调节，生理情况下NO浓度的增高或降低调节血压的降低或升高。但NO过量释放，如在内毒素性休克时，可引起致命性循环衰竭。应根据患者的NO基础水平而定。如患者缺乏NO，可给予硝酸酯药物治疗或给予天然L-精氨酸，使体内生成NO增多。如果患者NO产生过量，可给予 NO合成酶抑制剂L-NMMA或氨基胍，抑制NO的产生。因此NO水平的调节是一个复杂的平衡NO的过程。治疗的目的是通过特殊的药物干预，恢复患者体内NO的平衡状态,内 容,硝酸酯类药物的作用机制硝酸酯类药物的分类及特点 硝酸酯类药物在急性冠脉综合征的应用硝酸酯类药物在慢性稳定性心绞痛的应用临床应用中的主要问题,硝酸酯细胞学作用机制,硝酸酯在血管平滑肌与细胞内SH基结合产生NO，激活鸟苷酸环化酶，使鸟苷酸（cGMP）生成增加，后者使平滑肌Ca离子内流减少，血管平滑肌松弛使血管扩张，这一作用是非内皮依赖性的,硝酸酯：剂量依赖性的血管舒张效应,小剂量：大的容量血管（静脉）扩张，LVEDP - 回心血量下降 - 心室容积下降 - 左心室灌注压、收缩压下降 - 心室壁张力下降（心肌耗氧量的决定因素） - 心肌前负荷下降 心肌耗氧量（MVO2）,硝酸甘油对二尖瓣反流患者的血液动力学和容积指标的影响,LVEDV：左心室舒张末容积MRA： 二尖瓣反流面积,基线,硝酸甘油,MRA,0.4cm2,LVEDV = 90 mL,MRA,0.2cm2,LVEDV = 110 mL,200,160,120,80,40,mm Hg,左室舒张末容量降低,Am J Cardiol 1996;77:41C-51C,Uri Elkayam. Nitrates in the treatment of congestive heart failure.,二尖瓣反流面积减少,硝酸酯：剂量依赖性的血管舒张效应,中剂量：选择性扩张心外膜下大的冠脉输送血管 - 心肌缺血区小动脉因代谢产物堆积而极度扩张，心外膜 下的冠脉扩张后有利于血液向缺血区的流动，增加灌注 与供氧 - 扩张侧枝血管，有利于血液经侧枝更多地分流至缺血区 - 避免“窃血”现象（只有极大剂量时才使微动脉扩张） 血流的重新分布: 改善缺血区灌注,硝酸酯：剂量依赖性的血管舒张效应,大剂量：阻力小动脉扩张 BP - 心脏后负荷下降 - 心肌氧需求量进一步下降（MVO2） 伴随的负效应 - 反射性心动过速和心肌收缩力增加 - 增加氧耗量,静脉(容量血管),动脉(传导血管),小动脉(阻力血管),基线,Abrams J, Am Heart J, 110; 216-24, 1985,Nitrate dose,硝酸酯对血管作用：剂量-血管效应关系,Muller, S. et al. J Am Coll Cardiol 2004;44:624-631,对照组 CHOL组 CHOL-ISMN组,(*P = 0.0094),CHOL,CHOL-ISMN,内膜损伤面积(%),(D),100,50,0,*,连续服用4个月ISMN 抑制高胆固醇饮食导致主动脉损伤（苏丹IV 染色）,硝酸酯：抗动脉粥样硬化作用,对照组CHOL组CHOL-ISMN组,1000,750,500,250,0,对照组,CHOL,CHOL-ISMN,内膜-中层厚度mm,内膜-中层厚度均值(*p 0.001, vs. control, #p 0.001 CHOL-ISMN vs. CHOL).,Muller, S. et al. J Am Coll Cardiol 2004;44:624-631,连续服用4个月ISMN 主动脉横断面显示动脉硬化面积减少,硝酸酯：抗动脉粥样硬化作用,单核细胞,血小板,NO抗血小板聚集和抗血栓形成的机制与其扩血管作用相似，主要激活血小板的sGC,催化cGMP增加，改变纤维蛋白原与血小板表面结合,cGMP,硝酸酯：抑制血小板聚集、减轻单核细胞黏附,硝酸酯治疗心绞痛作用机制,通过扩张静脉，前负荷心室壁张力需氧量,增加心肌灌注包括缺血部位，氧供,扩张冠脉，痉挛、病变血管扩张，侧支开放，血流阻力，氧供,抑制血小板聚集抗动脉粥样硬化,通过扩张动脉外周动脉阻力后负荷氧耗量,心肌灌注压=DBP-LVEDP,临床适应症,J Am Coll Cardiol, 2004; 44:632-634,内 容,硝酸酯类药物的作用机制硝酸酯类药物的分类及特点 硝酸酯类药物在急性冠脉综合征的应用硝酸酯类药物在慢性稳定性心绞痛的应用临床应用中的主要问题,硝酸酯类药物的分类,硝酸甘油（nitroglycerin, NTG）含 3个硝基 二硝酸异山梨酯（isosorbide dinitrate, ISDN）：消心痛，异舒吉， 爱倍 单硝酸异山梨酯（isosorbide mononitrate, ISMN）：依姆多 鲁南欣康、异乐定、长效心痛治、德脉宁 亚硝酸异戊酯、戊四硝酯已很少应用,起效时间,NTG,ISDN,ISMN,1-3 min. 舌下,1-5 min. 舌下10-15 min. oral,15-30 min. oral,清除半衰期,GTN,ISDN,ISMN,2-5 min.,30 - 40 min.,4 - 5 hours,生物利用度,GTN,ISDN,ISMN, 0% (口服),20-30% (口服),100% (口服),ISDN和5-ISMN的药代动力学区别,ISDN 5-ISMN生物利用度 20-30% 100% 半衰期 30-60 min 4-5 h起效时间 10-15 min 15- 30min,4.0,8.0,12.0,16.0,20.0,24.0,g/L,Hours,oral,infusion,U.Abshagen etal. Eur J Clin Rharmacol 1981.20:269,5-单硝(ISMN):静脉20mg/h与一次性口服20mg曲线重合,is-2-41,0.0,200.0,400.0,为什么ISMN不适合静脉给药,起效时间缓慢, 需要弹丸式注射 如 5-10 mg 或者快速输注 (如 以10 - 20 mg/h 代替 2-10 mg/h). 给药剂量调整困难 容易导致治疗不当 残留效应的危险 有出现威胁生命的低血压的危险,ISMN 长的半衰期,因此在临床上ISMN的针剂是没有实用价值,最佳给药途径,硝酸甘油（GTN） 舌下 二硝酸异山梨酯（ISDN） 舌下、静脉 单硝酸异山梨酯（ISMN） 口服,常见硝酸酯类药物的药理学特性,药物名称 常用剂量(mg) 起效时间(min) 药效维持时间舌下含服NTG 0.3-0.6 2-5 20-30 min 舌下含服ISDN 2.5-10.0 5-20 45-120 min口服ISDN 10 - 60 bid, tid 15-45 2-6 h口服ISDN-SR 80 -120 qd 60-90 10-14 h 口服ISMN 20 bid 30-60 3-6 h口服ISMN-SR 60 -120 qd 60-90 10-14 h,内 容,硝酸酯类药物的作用机制硝酸酯类药物的分类 硝酸酯类药物在急性冠脉综合征的应用硝酸酯类药物在慢性稳定性心绞痛的应用临床应用中的主要问题,临床治疗,Immediate goal: 急性期治疗 Longer-term goal: 长期治疗,2007年美国心脏学会/美国心脏病学会(AHA/ACC)、欧洲心脏学会(ESC)相继颁布或更新了急性冠脉综合征指南，其中涉及有机硝酸酯类药物抗缺血的部分无明显变化。急性期治疗的主要目标是迅速缓解心肌缺血和预防严重血管事件,硝酸酯药物的在急诊治疗时的I 类推荐 - 进行性缺血：舌下含服 NTG: 0.4mg 0.4mg 0.4mg 然后评估静脉用药的必要性 - 对进行性缺血、高血压和肺淤血的病人予以NTG静脉治疗 起始剂量：5-10g/min(非吸附性输液器)； 25g/min(聚乙烯输液器) 递增剂量：5-20g /min（每3-5min递增一次） ISDN静脉治疗，起始剂量：12mg/h，根据个体需要调整剂量，最 大剂量不超过810mg/h 剂量调整的参考：缺血症状的改善及血压效应,AHA/ACC和中国ACS 治疗指南,5min,5min,急性期的抗缺血和抗心绞痛治疗,急性期硝酸酯药物应用的注意事项,若缺血症状或体征减轻，无须为达血压效应而增加剂量 若无减轻，则逐渐增加剂量直至出现血压效应 一旦出现部分血压效应，则剂量增幅减小，并延长增加剂量时限 既往血压正常患者，SBP降至70岁老人和妇女死亡率降低,不支持GISSI-3、ISIS-4死亡率降低无统计学意义但是：对照组硝酸酯60%频繁给药观察时间5周,77000例,ISIS-4选择依姆多作为初始硝酸酯类用药选择依姆多反映了其在治疗心绞痛中具有独特的治疗益处,依姆多国际心肌梗塞生存研究-4 (ISIS-4),(ISIS-4 Lancet 1995),ISIS-4 ：一项评价3种治疗的强效试验,超过58,000例患者入选30个国家的1100个研究中心观察5周的总死亡率、再梗等事件2 x 2 x 2析因设计，对于下列因素随机分析：- 口服单硝酸酯类（依姆多） - 血管紧张素转化酶抑制剂（卡托普利）- 静脉注射镁剂,ISIS-4 Lancet 1995,ISIS-4：评估3种治疗的析因设计,初始抗血小板治疗及早期溶栓治疗(如第1小时)后立即开始单硝酸酯或安慰剂： - 依姆多初始用量30 mg - 10-12 小时 30 mg - 60 mg 1次/天，连用4周卡托普利或安慰剂 - 初始用量6.25 mg ，2小时加至12.5 mg - 10-12小时加至25 mg - 50 mg 2次/天，连用4周 镁剂或开放对照： - 硫酸镁 8mmol 静推15min - 继以72mmol，静脉内给药，24小时以上,ISIS-4 Lancet 1995,ISIS-4：结果,天随机化后的时间,安慰剂,依姆多,患者死亡数,2000,2500,7,14,21,28,35,1500,1000,500,0,(ISIS-4 Lancet 1995),ns,依姆多35天患者死亡率轻度降低，但无显著差异,依姆多早期治疗的显著益处,死亡时间 依姆多 安慰剂O-E方差依姆多 安慰剂 较好 较好0天220(0.80%) 240(0.88%)-9.9114.01天255(0.93%) 353(1.29%)-48.8150.32-7天770(2.81%) 771(2.81%)-0.1374.48-35天668(2.44%) 617(2.25%)25.9313.7总死亡率0-35天1913 (6.98%) 1981(7.22%) -32.9 904.4,各随访时间段的死亡数或患者数 优势比和99% Cl （总体的95% CI）,3.6% SD3.3 比数减少ns,(ISIS-4 Lancet 1995),Although nitrates do not appear to dramatically improve overall mortality in infarction patients, they favorably influence many other end points. Chest pain is clearly and safely ameliorated, but additionally, left ventriculary function is improved, ischemic injury and infarct size are limited,. Thus, nitrates remains a cornerstone of therapy for acute infarctions, especially those complicated by ventricular dysfunction or ongoing ischemia. - Richard L Mueller, M.DCardiovascular Drug Therapy, 2002,硝酸酯类药物仍然是治疗急性心肌梗死的基石,内 容,硝酸酯类药物的作用机制硝酸酯类药物的分类 硝酸酯类药物在急性冠脉综合征的应用硝酸酯类药物在慢性稳定性心绞痛的应用临床应用中的主要问题,慢性稳定性心绞痛诊断与治疗指南 2003-2006-2007,ACC/AHA/ESC/中华医学会心血管学分会/中华心血管病杂志编委会,慢性稳定性心绞痛治疗目的,改善症状 改善预后受体阻滞剂 受体阻滞剂钙通道阻滞剂 调脂药物硝酸盐类 抗栓药物 ACE抑制剂,The main goal of antianginal therapy, however, is to reduce symptoms of cardiac ischemia and thus improve physical function and quality of life. The most effective agents for relieving ischemia and angina are beta-blockers, calcium antagonists and nitrates.,ACC/AHA 2003 Guideline update for the management of patients with chronic stable angina,AHA/ACC的慢性稳定性心绞痛治疗指南,药物治疗：预防MI和死亡，减轻症状的药物推荐 - 无禁忌症使用阿斯匹林（I-A） - 无论之前有无MI，只要无禁忌症，-阻滞剂作为首要选择 (I-A) - 糖尿病和/或LV失调的所有CAD病人，用ACEI (I-A) - 有CAD的病人，使用降LDL-胆固醇的药物（I-A） - 舌下含服或喷用NTG，用于即刻终止心绞痛发作 (I-B) - -阻滞剂存在禁忌症时，首选钙拮抗剂或长效硝酸酯控制症状 (I-B) - 单用-阻滞剂效果不佳时，合用钙拮抗剂或长效硝酸酯 (I-B) - 若-阻滞剂出现不良反应，钙拮抗剂或长效硝酸酯作为替代 (I-C),AHA/ACC Guidelines,稳定性心绞痛诊疗指南(ESC 2006),降低症状和缺血的药物 - 短效/长效硝酸酯类 (IB) - - 受体拮抗剂 (IA) - 钙通道阻滞剂 (IC) - 钾通道开放剂/窦房结阻滞剂 (IIa) 改善预后的药物 - 阿司匹林(IA)、 - 他汀类(IA)、 - ACEI(IA)、 - 口服-受体阻滞剂 (IA),中国慢性稳定性心绞痛诊断与治疗指南(2007),使用短效硝酸甘油缓解和预防心绞痛急性发作 (I-B) 使用-受体阻滞剂并逐步增加至最大耐受剂量，选择的剂型及给药次数应能24小时抗心肌缺血(I-A) 当不能耐受-受体阻滞剂或-受体阻滞剂作为初始治疗药物效果不满意时，可使用钙拮抗剂(I-A)、长效硝酸酯类(I-C)或尼可地尔(I-C)作为减轻症状的治疗药物 当-受体阻滞剂作为初始治疗药物效果不满意时，联合使用长效二氢吡啶类钙拮抗剂或长效硝酸酯(I-B) 合并高血压的冠心病患者可应用长效钙拮抗剂作为初始治疗药物(I-B),AHA/ACC指南推荐的硝酸酯的抗心绞痛剂量,,硝酸酯类的作用： - 血管扩张效应：心脏前、后负荷和LV舒张末期容积 下降，心肌氧耗量下降 - 扩张冠脉，改善侧枝循环 硝酸酯类的副作用 - 增加交感紧张度 - 引起反射性心动过 硝酸酯类的耐药性,-受体阻滞剂与硝酸酯类联合抗缺血治疗,-受体阻滞剂可以抵消,,-受体阻滞剂的副作用： - 显著减慢心率后，可能增加LV容量 舒张末期压力和室壁张力 - 心肌需氧量增加,-受体阻滞剂与硝酸酯类联合抗缺血治疗,硝酸酯类可以中和,两者相互取长补短，相得益彰,,冠心病普遍存在心绞痛和无痛缺血,欧洲心脏调查5619例冠脉造影明确诊断冠心病：53%有稳定心绞痛无症状心肌缺血（SI)：大约一半心绞痛病人有SI经过治疗的心绞痛病人：大约1/3或1/4有SI,European Heart Journal 2006,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0.0,0,200,400,600,800,1000,1200,1400,SI,无SI,无心血管死亡生存概率,至Holter,P=0.002,SI 患者心血管死亡率增加,International Journal of Cardiology 71 (1999) 167178,长效硝酸酯 + 长效受体阻滞剂（最常用）长效二氢吡啶CCB + 受体阻滞剂长效硝酸酯+CCB (不能耐受受体阻滞剂或有禁忌症),SI治疗常需联合用药,内 容,硝酸酯类药物的作用机制硝酸酯类药物的分类 硝酸酯类药物在急性冠脉综合征的应用硝酸酯类药物在慢性稳定性心绞痛的应用临床应用中的主要问题头痛和耐药,硝酸盐的头痛问题,发生率20-30%，头痛是硝酸盐起作用的一个标志 头痛与剂量有关，长期使用可逐渐消失。因此，初始治疗可从小 剂量开始，几天后调高至目标剂量 阿斯匹林缓解单硝酸异山梨酯引起的头痛，而又不损害后者的抗 心绞痛作用为避免头痛而改变单硝酸异山梨酯治疗方案，很可能同时放弃了 硝酸盐的抗心绞痛效益头痛消失并不意味着抗心绞痛作用丧失,NEJM 98, 338:520 Physicians Desk Reference. 50 ed, 1996:1323-5,心室低充盈状态 - 右室梗死 - 心包填塞/缩窄性心包炎 - 循环容量不足：低血压等血管过度扩张状态 - 与磷酸二酯酶抑制剂（西地那非等）合用禁忌 - 颅内压升高/青光眼 加重梗阻的情形 - 重度主动脉瓣狭窄 - 梗阻型肥厚性心肌病 血管迷走反射：低血压、晕厥,临床其他需注意的问题,巯基耗竭 鸟苷酸环化酶敏感性下降 神经内分泌异常激活 氧自由基的增加破坏NO的生成,硝酸酯类药物产生耐药性的可能原因,每天需有10-12h的 “a nitrate-free or nitrate-low interval ISDN普通片消心痛（作用时间4-5h）：10mg-40mg tid 或 qid 5-ISMN普通片欣康 (t1/2=5h)：20-40 mg，bid 第一天 间隔 10-12 h 第二天 7:00-11:00-15:00-19:00-7:00 7:00-12:00-17:00-7:00 7:00-14:00-7:00,如何克服硝酸酯类药物的耐药性,冠脉痉挛性心绞痛患者患者分为组，硝酸甘油（GNT）ARB组21例：皮下注射GNT（(10mg/d）坎地沙坦（8mg/d）； GNT组19例：皮下注射GNT（10mg/d）安慰剂；对照组18例：安慰剂贴膜安慰剂片剂，治疗天超声技术观察肱动脉对GNT的反应结果：治疗前组患者动脉直径随着GNT剂量增加而增加。治疗后， GNT组动脉直径的变化幅度明显减小，对照组和GNT ARB组则与治疗前一样。治疗后GNT组患者的血浆硫氧化还原蛋白（一种氧化负荷指标）水平升高（P0.01），对照组和GNT ARB组则没有变化这提示血管紧张素受体激活所诱导的氧化负荷增加可能在硝酸甘油耐药性中起一定作用。,ARB可降低硝酸甘油耐药性,Nobutaka, et al. Circulation, 2003, 108:1446,采用更先进剂型的5-ISMN缓释剂依姆多,长效硝酸酯：5-单硝酸异山梨酯缓释片：30mg, 60mg,药物控释技术一般分为两种类型: 基质系统和膜系统，依姆多采用的Durules技术属于前者，为多孔的基质骨架结构，活性药物5-ISMN非均匀地分散在基质骨架中，透过孔向外扩散释放。骨架外围药物分布密度高，释放速度快，包埋在深层的则相反，药物分布密度低，释放速度慢。药物在体内的释放时间约10小时。单片依姆多中含有两个各自独立的控释骨架单元，因此可沿刻痕掰开使用，但不可咀嚼。可掰开使用的缓释制剂，便于剂量调整，减少头痛发生，一天一次用药，极大改善顺应性,依姆多独特的“Durules ”制剂工艺,起效快：服药后约半小时至1小时即可达到最低治疗浓度约500 nmol/L有效浓度覆盖时段合理：依姆多血浆清除半衰期为45小时，药物峰浓度为20003000 nmol/L，药物峰浓度可持续约46小时，有效血药浓度可覆盖1214小时，因此可有效控制有症状和隐匿性心肌缺血发作谷浓度低但非零状态：依姆多低于治疗窗下限的血药浓度时间约为1012小时，可有效避免耐药的发生。其谷浓度约为100 nmol/L，但并未完全消失，故又可避免反跳性心肌缺血发作药物达峰时间不受食物影响，服药更加方便,独特的Durules技术使依姆多具有突出的药代动力学特点,无症状的,有症状的,小时,0,缺血发作次数,20,30,72,80,88,96,10,0,血浆浓度nmol/l,2000,3000,1000,白天,夜晚,(n = 12),依姆多 60 mg长效异乐定 50mgISMN20mg Bid,2500,1500,500,25,15,5,依姆多-更有效覆盖缺血发作,依姆多血浆浓度不受食物的影响,(Nyberg 1985),小时,1000,1500,2000,2500,500,血浆浓度 (nmol/l),0,5,10,15,20,25,进食,空腹,(n = 8),0,年龄对依姆多药代动力学的影响,(Herron to be published),第七天,小时,250,500,750,1000,0,5-ISMN (ng/ml),0,4,8,12,16,20,24,1250,65-74 岁依姆多 120 mg od,45-64 岁依姆多 120 mg od,65-74 岁依姆多 60 mg od,45-64 岁依姆多 60 mg od,25,5-ISMN/美托洛尔无药代动力学相互作用,(Schultz 1983),0,1000,2000,3000,血浆浓度 (nmol/l),1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,24,小时,5-ISMN 40 mg tablets,5-ISMN 40 mg tablets+ 美托洛尔 100 mg,(n = 12),依姆多+ 阻滞剂疗效更好,抗 心 绞 痛 和 抗 心 肌 缺 血 的 功 效,(Uusitalo 1987),时 间s,安 慰 剂+ b - 阻滞 剂,依 姆 多 + b - 阻滞 剂,P 0.01P 0.001,(n = 65),*,0,100,200,300,400,500,600,疼 痛 开始,*,1 mmST段压低,*,运 动 结 束,依姆多的抗心肌缺血治疗优势,独特的“Durules ”制剂工艺 - 可掰开使用的缓释制剂，便于剂量调整，减少头痛发生 - 一天一次用药，极大改善顺应性稳定的药代动力学特性 - 生物利用度高，个体间血药浓度几近一致 - 不受肠道PH和食物等影响 - 肝肾功能不全时无须调整剂量 - 老年人无须调整剂量 - 与心血管常用药物之间无相互作用,依姆多的抗心肌缺血治疗优势,优化的24-小时血药浓度分布曲线 - 白天分布在治疗浓度窗：有效控制有症状和无症状心肌缺血 - 夜间低至有效浓度以下，但非零状态 (a nitrate-low interval rather than nitrate-free interval) 突出的治疗效能 - 起效迅速，利于急性期作为静脉给药的替代治疗 - 有效避免耐药性 - 无反跳性血管痉挛、心绞痛 - 利于慢性治疗，长期预防和治疗心肌缺血 - 与beta-阻滞剂合用疗效更佳,硝酸酯类药物是冠心病和心力衰竭急性期和长期治疗的重要药物规范应用硝酸酯药物，避免耐药是有效发挥硝酸酯药物作用的重要问题依姆多具有独特的药代动力学特点，适用于冠心病和心力衰竭长期治疗,小 结,祝大家心情愉快,硝酸酯简史,1768年英国皇家医学院医师William Heberdern首次描述了 心绞痛的症状 1846年意大利化学家合成硝酸甘油 1867年，诺贝尔申请了将硝酸甘油和硅石混合为炸药的专利 1867年英国皇家医学院医生布伦顿发现首次应用吸入亚硝酸 异戊酯治疗心绞痛 1879年William Murrell首次应用硝酸甘油治疗心绞痛,论文 发表在Lancet杂志,硝酸酯简史,1950年增加了用于预防心绞痛发作的适应症1970年开始用于新的适应症:心力衰竭、MI1980年发现其新的药理作用 -抑制血小板聚集，改善血粘度 -使缺血性损伤的心肌代谢恢复正常 -抑制血管平滑肌增生,硝酸酯简史,1987年：发现其细胞水平的作用机理 -NO是有机硝酸酯主要活性物质 -EDRF=NO1999年在德国柏林举行“硝酸酯120年”大会，纪念其临床应用120周年,硝酸酯对血管的作用,小剂量： 扩张容量血管（静脉），静脉回流，LVEDP中等剂量： 扩张传输动脉（例如：心外膜下的冠状动脉） 大剂量： 扩张阻力小动脉，血压只有极大剂量时才使微动脉扩张,硝酸酯适用于所有类型心绞痛,硝酸酯治疗冠心病的特别适应症,各次心绞痛发作诱发阈值变化较大,提示存在间歇性冠状动脉痉挛收缩伴有左室功能异常,因为硝酸盐可降低左室充盈压伴有二尖瓣关闭不全,因为硝酸盐有可能减轻二尖瓣反流对受体阻滞剂禁忌者,超氧阴离子增加学说,Circulation. 2002;106:2510,5-ISMN:静脉4mg/h起效落后于 一次性口服10mg,2,4,6,8,10,12,14,16,200,100,50,20,Concentration (ng ml-l),Time (h),Infusion,oral,infusion,T. TAYLOR etal. Biopharmaceutics& Drug Disposition VOL.2,255-263 (1981),500,200,100,50,20,10,0,4,8,12,16,20,24,28,5,R.M. Major et al. Clin Pharmacol.Ther. May 1984,35(5):653,N=12,infusion,oral,5-ISMN:静脉8mg/h起效落后于 一次性口服20mg,Concentration (ng ml-l),is-2-40,4.0,8.0,12.0,16.0,20.0,24.0,g/L,Hours,oral,infusion,U.Abshagen etal. Eur J Clin Rharmacol 1981.20:269,5-单硝(ISMN):静脉20mg/h与一次性口服20mg曲线重合,is-2-41,0.0,200.0,400.0,为什么ISMN不适合静脉给药,起效时间缓慢 需要弹丸式注射 (如 5-10 mg) 或者快速输注 (例如 以10 - 20 mg/h 代替 2-10 mg/h). 给药剂量调整困难 容易导致治疗不当 残留效应的危险 有出现威胁生命的低血压的危险,ISMN 长的半衰期,因此在临床上ISMN的针剂是没有实用价值,静脉硝酸酯-剂量的调整,硝酸酯药效个体之间差异非常大,因此需要及时调整剂量临床可以用症状缓解以及血压的变化来调节剂量小剂量开始，然后逐步增加直到疗效满意为止,静脉硝酸酯-剂量的调整,维持剂量：- 通常一般剂量2-7mg ISDN/h- 必要时可调整至8-10mg ISDN/h- 急性左心室衰竭病人高达10mg/h(平均7.5mg ISDN/h)- 个别病例可高达50mg ISDN/h- 治疗可持续3天(有时可更长)对某一具体病例，可能超过上述用量;硝酸酯溶液的用量，往往要根据病人的临床表现和血流动力学状况进行调整。采用异舒吉针剂治疗，须持续监测血流动力学参数,静脉硝酸酯-剂量的调整,对于急性心肌梗死的患者*：- 静脉药物：二硝酸异山梨酯/硝酸甘油二硝酸异山梨酯：2-7mg/h，30 g/min起步，可逐步增加剂量至疗效满意硝酸甘油：10g/min起步，每5-10分钟增加5-10 g，直至疗效满意- 静脉后口服药物：5-单硝酸异山梨酯/二硝酸异山梨酯*摘自 2001年中华心血管病杂志 2001,29(12),静脉硝酸酯-剂量的调整,对于急性心肌梗死的患者*：- 症状控制 - 血压正常者动脉收缩压降低10mm Hg - 高血压患者动脉收缩压降低30mm Hg -在静脉滴注过程中如果出现明显心率加快或收缩压90 mmHg，应减慢滴注速度或暂停使用*摘自 2001年中华心血管病杂志 2001,29(12),静脉硝酸酯-剂量的调整,对于急性心力衰竭的患者*：- 静脉给药： 二硝酸异山梨酯：1-10mg/h，1mg/h起步，可逐步增加剂量至疗效满意 硝酸甘油：20g/min起步，可增加至200g/min直至疗效满意-口腔黏膜或者吸入给药 硝酸甘油：400g/喷；间隔5-10分钟 二硝酸异山梨酯：1-3mg * * ESC Guidelines 2005,静脉硝酸酯-剂量的调整,对于急性心力衰竭的患者*：- 如果收缩压降低至90-100mgHg时，须减少剂量- 如果血压继续下降，须停止用药 - 但临床应保证用药后平均动脉压下降10mgHg* * ESC Guidelines 2005,对静脉硝酸酯的特殊要求,迅速起效并达到稳态以便于临床调整剂量不易引起心动过速以避免心肌氧耗的增加不易引起低血压半衰期较短方便治疗方案的调整与其它治疗药物（如肝素）不易发生相互作用,常规硝酸酯静脉给药的优点,避免肝脏首关代谢效应迅速达到治疗量的血药浓度易于维持恒定的血浆药物水平输注停止后作用在短时间内消失,硝酸甘油静脉应用注意点,静脉滴注最大浓度不得超过400g/ml必须使用玻璃盛器或非PVC容器，以及不得使用配有滤器静脉输注装置（PVC可吸附40-80%硝酸甘油）以防吸附吸附与滴速具有相关性，故必需保证一定输注速率以减少吸附药代个体差异大及耐受性等因素，血浓度无临床意义与价值不良反应发生率高，需避光,硝酸甘油,短效血药浓度与效应相关性药代个体差异大制剂质量与制剂技术相关性大：普通（口服）制剂一般稳定性仅3个月静脉给药对给药容器及输注用具要求高只能用玻璃制品或其它非吸附特殊材料给药要求高，需严格控制滴速，且滴速又与吸附具有相关性不良反应发生率高需避光,硝酸甘油不良反应,正铁（高铁）血红蛋白血症血小板减少症心动过速,光敏性头痛反流性食管炎接触性皮炎耐受性,硝酸甘油静脉应用注意点,静脉滴注最大浓度不得超过400g/ml必须使用玻璃盛器或非PVC容器，以及不得使用配有滤器静脉输注装置（PVC可吸附40-80%硝酸甘油）以防吸附吸附与滴速具有相关性，故必需保证一定输注速率以减少吸附,硝酸甘油静脉应用注意点,如左室充盈压或毛细血管楔较低或正常时可以5g/分作为起始剂量，如需要可每3-5分钟以5g/分增加滴速，如20g/分尚未见效，可以大剂量10-20g/分增速但规定最大滴速应使最大血压下降20%，心率最大增加应10%基线值，或最大输注速率应40g/分,硝酸甘油药效学-血药浓度与效应,由于硝酸甘油耐受性，血药浓度与效应关系不大平均血药浓度0.81ng/ml，毛细血管楔压无变化平均血药浓度7.35ng/ml，毛细血管楔压有变化但由于个体药效学差异大，及耐受性等因素，血浓度无临床