糖尿病并发症统一机制的新思路.ppt

糖尿病并发症统一机制的新思路 2008 11 30 糖尿病流行预测 2003 2025年 20 79Agegroup IDFDiabetesATLASsecondedition 10 糖尿病神经病变的危害 糖尿病患者最常见的微血管并发症之一 DM诊断10 15年后 40 50 的患者将出现周围神经病变 是糖尿病患者非外伤性截肢的最主要原因促使心血管病变加重 严重降低患者生活质量 随着病程进展将不可避免地出现糖尿病神经病变 DM诊断后 年 周围神经病变的发生比例 CDCwebsite 治疗策略 预防治疗 积极控制血糖 积极控制相关危险因素 血脂 吸烟等 基于糖尿病周围神经病变的发病机制的治疗策略 如抗氧化应激治疗对症治疗 如症状控制等 DiabetesCare 2005 28 4 956 962 2005年ADA关于糖尿病神经病变的治疗宣言 DiabetesCare 2005 28 4 956 962 基于病因学的治疗是平稳控制血糖的重要方法 对于DPN基于发病机制的治疗已明确指出 对氧化应激增高者 应使用 硫辛酸治疗 旨在清除氧自由基 硫辛酸的疗效和安全性数据已有证据支持 基于此 建议将 硫辛酸作为糖尿病周围神经病变治疗新策略 基于发病机制的治疗策略 血糖 DPN 神经元损害 多元醇通路 AGE途径 PKC途径 己糖胺通路 Brownlee Nature 2001 414 13 813 820 高血糖所致细胞损伤的四条信号通路 四条信号通路之间没有明显联系 抑制信号通路的临床试验未实现治疗突破 所有高血糖损伤细胞类型具有一致的特点 即反应性氧化产物 ROS 生成增多 Brownlee Nature 2001 414 13 813 820 统一发病机制学说提出 基于以上背景 提出统一机制学说线粒体电子传递呼吸链超氧化物产生过多 氧化应激 是高糖介导组织损伤途径激活的主要原因 血糖 DPN 神经元损害 多元醇通路 AGE途径 PKC途径 己糖胺通路 氧化应激 Brownlee Nature 2001 414 13 813 820 线粒体超氧化物过度产生激活高血糖所致细胞损伤的四条通路 高糖环境下线粒体呼吸链中氧自由基生成过多激活4条旁路途径 医学综述 2007 13 10 761 762 多元醇通路激活 神经病变 Brownlee Nature 2001 414 13 813 820 AGE途径激活 AGE途径 AGE生成 引发信号转导级联反应 影响细胞黏附和细胞间反应 改变蛋白转运及功能 与RAGE结合 AGE聚积于营养神经的血管壁 血管壁厚度 管腔狭窄 神经缺血缺氧性损害 医学综述 2007 13 10 761 762 AGE途径激活 神经病变 血流异常 血管性渗透 毛细血管闭塞 血管闭塞 前炎性基因表达 多种作用 高血糖 Brownlee Nature 2001 414 13 813 820 PKC途径激活 Brownlee Nature 2001 414 13 813 820 己糖胺通路激活 神经病变 己糖胺通路 进行性细胞功能障碍 神经细胞生理功能 神经营养支持 致病性细胞因子 TNF TGF 1 表达 神经病变发生 医学综述 2007 13 10 761 762 己糖胺通路激活 神经病变 糖尿病并发症 NAD P H氧化酶 高血糖 过氧化亚硝酸盐 线粒体 硝基酪氨酸 内皮功能不全 黏附分子促炎因子细胞因子 多元醇通路AGE形成己糖胺通路 硝基酪氨酸 CerielloandMotz ArteriosclerThrombVascBiol May2004 为糖尿病周围神经病变的防治提供了治疗新靶点 如自由基清除和代谢信号通道阻断剂抗氧化治疗在糖尿病周围神经病变治疗中的作用已日益受到重视传统抗氧化剂 如维生素E等抗氧化作用较弱 疗效不肯定 需要应用强效抗氧化剂 如 硫辛酸作为治疗药物 统一机制学说带来的启示 奥力宝 强效氧化应激抑制剂 被组织摄取并转变为二氢硫辛酸 DHLA 二者均是强抗氧化剂 硫辛酸是代谢性抗氧化剂 既有水溶性又有脂溶性 可深入到细胞中的各个部位抗氧化作用 2008年ADA指南推荐 ZieglerD DiabetesCare 2008 31 Suppl2 S255 S261 清除自由基 硫辛酸可清除多种自由基 如反应氧簇的OH H2O2 1O2和反应氮簇的NO OONODHLA则可清除硫辛酸无法清除的自由基 如超氧自由基和ROO 等螯合金属离子 金属离子是产生自由基的催化剂和脂质过氧化的启动剂ALA螯合金属离子可降低OH 形成再生其他抗氧化剂 硫辛酸和DHLA激活体内其他抗氧化剂的代谢循环 形成独特的生物抗氧化剂再生循环网络 维持机体正常的抗氧化剂水平 国外医学内分泌学分册 2005 25 4 262 264 硫辛酸 ALA 的生物学作用 细胞培养证实 硫辛酸对氧化损伤细胞的恢复效果优于维生素C 维生素E 刘红林等 中国药物与临床 2005 5 1 37 38 硫辛酸 ALA 强效抑制氧化应激 1 显著优于其他抗氧化剂 硫辛酸 ALA 强效抑制氧化应激 2 螯合金属离子 减少自由基生成 金属离子如铁 铜等是体内外产生自由基的催化剂和脂质过氧化的启动剂 能催化H2O2分解产生强毒性的羟自由基 OH 导致组织损伤 ALA和其在体内转化的DHLA 二氢硫辛酸 能够螯合这些金属离子 降低OH 的形成 减少组织损伤 增加神经内抗氧化剂谷胱甘肽 GSH 水平1 Diabetes 2000 49 1006 1015 硫辛酸 ALA 强效抑制氧化应激 3 再生其他抗氧化剂 国外医学内分泌学分册 2005 25 4 262 264 硫辛酸 ALA 基于统一机制 针对发病基础环节 国外医学内分泌学分册 2005 25 4 262 264 硫辛酸 ALA 改善微循环 1 保护血管内皮功能 避免血管内皮遭受氧化应激损伤降低细胞间黏附分子 1 ICAM21 血管细胞黏附因子 1 VCAM21 降低内皮细胞因子 内皮素 缓解内皮功能紊乱 抑制神经外膜细动脉超氧化物形成 后者使血管舒张反应性下降2调节NO介导的内皮细胞依赖性血管舒张2 1 Diabetes 2000 49 1006 10152 国外医学内分泌学分册 2005 25 4 262 264 硫辛酸 ALA 改善微循环 2 增加神经营养血管的血流量 国外医学内分泌学分册 2005 25 4 262 264SekidoH SuzukiT JomoriT etal BiochemBiophysResCommun 2004 320 2412248 硫辛酸 ALA 改善周围神经功能 1 纠正神经肽类的缺陷 使神经肽类 神经营养因子 P物质恢复正常促进神经纤维再生抑制AGEs诱导的细胞凋亡 1 Diabetes 2000 49 1006 10152 国外医学内分泌学分册 2005 25 4 262 264 ALA显著改善趾末端神经传导速度 硫辛酸 ALA 改善周围神经功能 2 加快神经传导速度 硫辛酸使糖尿病大鼠Na K ATP酶活性增加32 接近正常通过增加Na K ATP酶活性 使周围神经能量消耗的通路恢复 有利于小神经纤维的传导 Diabetes 2000 49 1006 1015 硫辛酸 ALA 恢复能量通路增加Na K ATP酶活性 mol g h 临床应用前景 统一发病机制提出氧化应激是糖尿病并发症的基础发病环节 为糖尿病周围神经病变治疗提供了新的治疗方向 硫辛酸 奥力宝 具有强效抑制氧化应激作用 通过增加神经营养血管的血流量 加快神经传导速度 增加神经Na K ATP酶活性等机制改善糖尿病周围神经病变症状已有多项临床实验证实 硫辛酸 奥力宝 用于治疗糖尿病周围神经病变疗效显著且安全性良好 硫辛酸 奥力宝 是针对糖尿病周围神经病变的治疗新策略 基础治疗 控制血糖对因治疗抗氧化应激 抗氧化剂1 2 奥力宝 改善神经营养血管障碍改善代谢神经修复 神经修复剂 弥可保 对症治疗 改善临床症状其他治疗 D Ziegler etal DiabeticMedicine 2004 21 114 1212005年中国糖尿病防止指南 糖尿病周围神经病变治疗原则 奥力宝 通过干预氧化应激过程 减少自由基对血管和神经的损伤而起作用 各项研究证实 奥力宝 600mg 天 静脉点滴 连续治疗3周 临床疗效显著且安全性良好奥力宝 显著改善DPN的各种症状 尤其是疼痛和烧灼感奥力宝 显著改善NIS和NIS LL 评分SYDNEY研究证实三周治疗可显著提高神经传导速度在ADA糖尿病周围神经病变治疗声明中指出 硫辛酸应作为DPN对因治疗的主要用药 是糖尿病周围神经病变对因治疗的新策略 对因治疗 抗氧化应激 奥力宝 基于DPN发病机制 针对病因环节治疗 1 Diabetes 2000 49 1006 10152 国外医学内分泌学分册 2005 25 4 262 264 l 促进髓鞘形成物质 磷脂合成 加快突触传递的早期恢复 恢复被减少的神经传递物质 修复受损伤的神经组织