抗微生物药物概论

第三十四章 抗菌药物概述 Introduction for Antibacterial Drugs,基本要求,掌握: 抗菌药物的常用术语：抗菌谱、化疗指数。抗菌药物的作用机制。细菌耐药性的概念、分类。抗菌药物合理应用原则。 熟悉：细菌耐药性的机制。抗菌药物的常用术语：抗菌素药、抗生素、抑菌药、杀菌药、抗生素后效应。了解：抗菌药物，机体和细菌之间的关系。化疗药物、抗微生物药物的概念。,病原微生物,抗微生物药,抗菌作用,耐药性,抗病能力,致病作用,不良反应,体内过程,机 体,机体、抗菌药物及病原体的相互作用关系,常用术语1.化学治疗（chemotherapy， 化疗） 对病原微生物、寄生虫及肿瘤细胞所致疾病的药物治疗统称为化学治疗。病原体，条件病原体；常见的病原体包括细菌、真菌、放线菌、立克次体、衣原体、支原体、螺旋体、病毒等,2.化疗药物：用于化学治疗的药物 包括： 抗病原微生物药物(antimicrobial drugs) 抗菌药(antibacterial drugs) 抗真菌药(antifungal drugs) 抗病毒药(antiviral drugs) 抗寄生虫药（antiparasitic drugs） 抗恶性肿瘤药（anticancer drugs）理想的化疗药物应具备的条件？,3.抗菌药（antibacterial drugs）：对细菌具有抑制或杀灭作用, 包括抗生素和人工合成抗菌药物。 4.抗生素（antibiotics）: 由微生物（细菌、真菌、放线菌等）产生的具有抗病原体作用和其他活性的一类物质。常用200余种。 5.抗菌谱（antibacterial spectrum）：每种药物抑制或杀灭病原菌的范围。 窄谱抗菌药 （narrow-spectrum） 异烟肼 广谱抗菌药 （broad-spectrum） 三四代头孢菌素,6.抗菌活性（antibacterial activity） ：抗菌药抑制或杀灭病原微生物的能力。常用最低抑菌浓度（MIC）和最低杀菌浓度（MBC）表示。 药物能抑制培养基内细菌生长的最低浓度称为最低抑菌浓度（minimal inhibitory concentration，MIC）。 能杀灭培养基内细菌（99.9%）的最低浓度称为最低杀菌浓度（minimal bactericidal concentration，MBC）。,7.抑菌药（bacteriostatic drugs）有抑制微生物生长繁殖而无杀灭作用的药物，如四环素、氯霉素、红霉素、磺胺类药等8.杀菌药（bactericidal drugs）具有杀灭微生物作用的药物，如青霉素、头孢菌素、氨基苷类抗生素等。,9. 化疗指数（ chemotherapeutic index ，CI） 半数致死量（LD50 ）与半数有效量（ED50）的比值称为化疗指数。 LD50/ED50 化疗指数越大，表示药物的毒性越小，临床应用价值越高。 或LD5/ED95（安全系数）LD1/ED99（安全界限）,10. 抗菌后效应（postantibiotic effect，PAE） 当抗菌药物与细菌接触一定时间后，药物浓度逐渐降低，低于最小抑菌浓度或药物全部排出以后，细菌的生长繁殖仍受到抑制，这种现象称为抗菌后效应。 与药物对其作用靶位的亲和力，药物浓度、接触时间长短有关。PAE时间越长，抗菌活性越强 意义：保证疗效的情况下，延长给药间隔，减少给药次数，减少不良反应,第二节抗菌药物的主要作用机制细菌基本结构及抗菌药物作用原理示意图,1. 抑制细胞壁的合成 2. 影响胞浆膜通透性3影响胞浆内生命物质的合成 影响叶酸代谢 抑制核酸合成 抑制蛋白质合成,N-乙酰胞壁酸前体 N-乙酰胞壁酸消旋酶 合成酶 粘肽合成酶N-乙酰胞壁酸 直链十肽 粘肽 五肽复合物 脂载体 二糖复合物,抑制细菌细胞壁的合成 ,胞浆内 胞浆膜 细胞膜外,磷霉素,环丝氨酸 ,万古霉素 ,杆菌肽 ,-内酰胺类 ,影响胞浆膜通透性,氨基苷类抗菌药多肽类抗菌药多烯类抗真菌药咪唑类抗真菌药, 通过离子吸附作用 与G- 菌胞浆膜磷脂结合 与真菌胞浆膜固醇类物质结合 抑制真菌胞浆膜麦角固醇合成,谷氨酸 食物 + 二氢叶酸合成酶 二氢叶酸还原酶 二氢蝶啶 二氢叶酸 四氢叶酸 +对氨苯甲酸 一碳单位 (PABA) 核酸合成, 影响叶酸代谢 ,磺胺砜类对氨水杨酸,甲氧苄啶甲氨蝶啶乙胺嘧啶,喹诺酮类 抑制DNA回旋酶 复制受阻 DNA合成 利福平抑制依赖DNA的RNA多聚酶转录受阻 mRNA, 抑制核酸合成 ,氨基苷类,氨基苷类,氨基苷类,四环素类,大环内酯类,氯霉素类,林可霉素类,抑制细菌蛋白质合成,氨基苷类 影响蛋白质合成全过程四环素类 通过与 30S 核糖体亚基结合氯霉素类林可霉素类 通过与 50S 核糖体亚基结合 大环内酯类,一、抗菌药物的作用机制,1.影响叶酸代谢2.抑制细菌细胞壁的合成 3. 改变胞浆膜的通透性 4. 抑制蛋白质的合成 5. 影响核酸代谢,二、细菌耐药性,天然耐药性：青霉素对G肠道杆菌无效获得耐药性：金葡菌对青霉素耐药,1产生灭活酶（1）水解酶： 内酰胺酶水解青霉素或头孢菌素的内酰胺环（2）钝化酶：催化某些基团结合到抗生素的OH、NH2 上 ，使之失去抗菌活性，如G杆菌对氨基甙类耐药,2.细菌细胞壁外膜通透性 细菌细胞膜存在特异通道与非特异通道，当通道通透性耐药。（1）细菌孔道蛋白质组成、数目、 功能改变：如G 杆菌对氨基甙 类耐药（2）产生新的蛋白质堵塞孔道：如 细菌对四环素耐药,3.靶位改变药物与靶位亲和力：如内酰胺类与PBPS结合靶位结构改变 a)耐甲氧西林的金葡菌产生新PBPs （MRSA） b)链霉素：P10蛋白改变 c)利福平：RNA多聚酶亚基的改变,4.细菌代谢途径的改变代谢拮抗物：如对磺胺类耐药的细菌产生大量的PABA耐药性产生的原因：（1）滥用； （2）局部用；（3）剂量不足； （4）单独用；（5）长期应用。,对策,应用抗菌药要有严格指征足量用药、疗程要适当治疗慢性病要联合用药不要局部用药研制新药,三、抗菌药的合理使用,（一）严格适应症（二）防止不合理应用,四、抗菌药临床应用的基本原则,1、严格按照适应症选药，不得滥用2、病毒感染、不明原因的发热不随 便使用抗菌药3、用抗菌药要足量，适当疗程4、皮肤粘膜等局部感染应避免应用抗 菌药5、预防应用及联合应用要有严格指征,五、抗菌药的联合应用,意义：1疗效 2延迟或耐药菌出现3扩大抗菌范围4各抗菌药剂量5各抗菌药不良反应,指征：,严重感染混合感染病原菌未明的感染慢性感染为了药物毒性反应（如两性霉素B+氟胞嘧啶）