脓毒症的免疫调理治疗：主要针对CARS

脓毒症的免疫调整治疗,-主要应针对CARS,上海长征医院急救科 瞿金龙,脓毒症 21世纪对人类健康和经济发展的重大挑战,全球性的威胁和挑战：全球总病例数约1800万/年，相当于丹麦、芬兰、爱尔兰和挪威人口的总和；美国患病人数为75万/年；欧洲为13.5万/年。 全世界死亡人数超过1.4万/天；美国21.5万/年，并成为美国非心脏 ICU 死亡的主因。尚有相当的死亡病例没有计算在内，而归咎于原发病。在美国平均治疗费用约$2.2万/例，年耗资近$200亿；欧洲年耗资近$100亿；截至1995年，总研发费用已经超过$10亿。发病人数正以年1.5%8的比例增长；过去10年间，增加病例139%，且有继续增加的趋势。,Martin GS, Crit Care Med. 2006; 34:1521. Angus,D.C.et al. Crit Care Med.2001;29(7): 1303-1310.Journal of the American College of Surgeons，2015：221(4):42,Epidemiology and microbiology of sepsis in mainland China in the first decade of the 21st century,International Journal of Infectious Diseases.2015,31:914,脓毒症是ICU常见病症，是严重创伤、烧伤、感染、手术后常见的并发症，发病率呈逐年增长的趋势。脓毒症发病机制复杂，涉及感染、炎症反应、免疫等一系列问题，并与机体多系统多器官的病理生理改变密切相关。,脓毒症的发病机制,炎症细胞激活、炎症介质异常释放 微循环障碍、组织缺血再灌注损伤、自由基 肠屏障破坏、细菌与毒素移位 炎症反应失衡（SIRS和CARS）,几个重要的概念,全身炎症反应综合征（SIRS）。代偿性抗炎反应综合征（CARS）。失代偿性炎症反应综合征（MARS） 持续性炎症免疫抑制及高分解代谢综合症（PICS）,全身炎症反应综合征（SIRS）,1992年Bone针对感染创伤导致机体早期出现爆发性的炎症反应，并且导致MOF的主要原因，提出全身炎症反应综合征（ Systemic inflammatory response syndrome ，SIRS）概念。指感染、创伤等因素作用于机体，引起机体早期出现的一种难以控制的全身瀑布式炎症反应综合征。主要炎症介质：TNF、IFN、IL-1、IL-6、IL-8、PAF、 ADP、 LTB4、TXA2、PF3-4、P选择素、L选择素等。,SIRS的临床意义,SIRS的提出是对感染、创伤和MODS认识的重大突破；SIRS概念指出了机体炎症免疫机制,即“内因”,是决定感染的临床表现和结局重要或主要因素。,代偿性抗炎反应综合症（CARS）,1996年Bone针对感染或创伤时导致机体免疫功能降低的内源性抗炎反应，提出代偿性抗炎反应综合征的概念(compensatory anti-inflammatory response syndrome, CARS)。抑炎介质：IL-4、IL-10、IL-11、可溶性TNF- 受体、TGF-、NO等。,代偿性抗炎反应综合征(CARS),指创伤、感染等因素作用于机体时，体内释放抗炎介质过量而引起的免疫功能降低及对感染的易感性增高的内源性抗炎反应综合征。代偿性抗炎症反应综合征假说, 指出脓毒症的发生和发展是机体促炎与抗炎机制失衡所致, 在两者交替制衡后, 抗炎机制往往占优势, 并导致免疫抑制。,失代偿性炎症反应综合征(MARS),当SIRS与CARS同时并存又相互加强，则会导致炎症反应和免疫功能更为严重的紊乱，对机体产生更强的损伤，称为混合性拮抗反应综合征（Mixed antagonism response syndrome，MARS），也称为失代偿性炎症反应综合征 。本质：免疫失衡；进一步导致和加重MODS。,SIRS和CARS平衡失控理论,Bone等人认为感染与非感染因子作用局部细胞可产生促炎介质和抗炎介质，当这两种介质泛滥入血可导致SIRS与CARS。,持续性炎症免疫抑制及高分解代谢综合症（PICS）,2012年Lori F等人提出。指脓毒症患者早期MOF治疗缓解后，出现不同程度的慢性炎症、获得性的免疫抑制、对院内感染高风险和严重的蛋白分解代谢状态，称为持续性炎症免疫抑制及高分解代谢综合症(Persistent inflammatory, immunosuppressed, catabolic syndrome ,PICS) 。,ICU住院天数：10天；CRP：150kg/dL；淋巴细胞总数：10%;或者BMI18;肌酐身高指数:80%;白蛋白水平：3.0g/dL；前白蛋白：10mg/dL;视黄醇结合蛋白: 10ug/dL,持续性炎症免疫抑制及高分解代谢综合症（PICS）,Gentile LF, et al. Persistent inflammation and immunosuppression: a common syndrome and new horizon for surgical intensive care. J Trauma Acute Care Surg. 2012:14911501,促炎机制 抗炎机制,正常状态,SIRS状态,CARS状态,MARS状态,Compensated anti-inflammatory Response syndrome,mixed anti-inflammatory Response syndrome,Systemic inflammatory Response syndrome,炎症与免疫失衡,persistent inflammation-immunosuppression catabolism syndrome,PICS状态,Bone 假说,未来免疫调理治疗的方向？,患者免疫状态,寻找免疫治疗时机,合适的药物进行免疫调节的治疗,早期？后期？,抗炎反应为主？抑炎反应为主？,增强免疫？抑制免疫？,？,患者时机药物剂量疗程,脓毒症患者存在持续的过度炎症反应,2012年SSC脓毒症Guidelines,不使用皮质内固醇治疗没有休克的脓毒症（等级：1D）。如果充分的液体复苏和血管加压治疗不能够恢复和维持血液动力学稳定（参见初始复苏的目标），我们建议每天单独静脉注射200mg 剂量的氢化可的松（等级：2C）我们不建议对严重脓毒症或脓毒性休克成人患者静脉注射免疫球蛋白（等级：2B）,脓毒症死亡高峰,发生脓毒症后1-3天。数周之后（PICS）。,Immunosuppression in sepsis: a novel understanding of thedisorder and a new therapeutic approach.Lancet Infect Dis. 2013 March ;13(3): 260268.,趁“ ”,针对SIRS还是CARS？,抑制早期SIRS是否能减少死亡率？,早期感染更加难以控制；延长后期免疫受抑制的时间；增加院内二重感染的发生率；抑制SIRS后，死于免疫抑制发生率升高；,Crit Care Med 2014; 42:771780,CD4+和CD8+T淋巴细胞变化,CD4+和CD8+T淋巴细胞随着脓毒症的发展，逐渐减少。,Crit Care Med 2014; 42:771780,炎症介质IL-6和IL-10的变化,IL-6逐日减少（7.8pg/ml/day）;IL-10逐日增加（4pg/ml/day）。,Crit Care Med 2014; 42:771780,结论：针对CARS，可能可以减少住院天数和降低死亡率。,Crit Care Med 2014; 42:771780,CARS可能在增加脓毒症患者住院天数和死亡中起重要作用。,Immunosuppression in patients who die of sepsis and multiple organ failure,JAMA. 2011 Dec 21;306(23):2594-605.,Immunosuppression in patients who die of sepsis and multiple organ failure. JAMA. 2011 Dec 21;306(23):2594-605.,免疫组化提示：CD4，和CD8+T细胞明显减少。,Immunosuppression in patients who die of sepsis and multiple organ failure. JAMA. 2011 Dec 21;306(23):2594-605.,提示：CD4，和CD8+T细胞明显减少。,早期针对CARS增强免疫改善预后？,常用的增强免疫药物：,GM-CSF（粒细胞集落刺激因子）。Thymosin alpha-1（胸腺肽a-1）。Interleukin 7 (IL-7)。Anti-programmed death-1（Anti-PD-1）。,粒细胞集落刺激因子（GM-CSF）,Whole-blood ex vivo TNFa response能提示MODS患儿免疫状态； TNFa200pg/ml能减少院内感染的发生率；GM-CSF明显增加TNFa水平。,Intensive Care Med (2011) 37:525532,GM-CSF,无GM-CSF,方案：48h后开始GM-CSF，125ug/m2 q12h7d,Thymosin alpha-1（胸腺肽a-1）,一项多中心随机、对照临床研究。,实验方案：剂量及疗程,入院4h内开始治疗；1.6mg，皮下注射，Q12H，五天；1.6mg，皮下注射， QD，两天,T1快速恢复mHLA-DR改善脓毒症患者的免疫功能,胸腺肽a-1对预后的影响,死亡率治疗组 26%对照组 35%,结论