抗骨质疏松药物的合理应用

主讲人 庞杰主讲人 庞杰 2016 07 062016 07 06 随着医学的发展 骨质疏松也越来越受到大家的重视 因为随着社会的老龄化骨质疏 松的患者越来越多 而且越来越多的骨质疏松患者 必将会给社会和家庭带来更多的负担 因为骨质疏松患最大的并发症是骨折 所以如何预防和治疗骨质疏松是医生必须要注意的 问题 2001 年 NIH 定义骨质疏松是骨强度下降导致骨折危险性升高的一种骨骼疾病 骨强 度主要是由骨密度和骨质量来体现 骨强度由两个部分组成 一是骨密度 第二个是骨的 质量 现在有很多的研究都以骨密度作为基准 是因为目前骨质量没有仪器来测量 而我 们临床中经常使用的抗骨质疏松的药物也是通过是否提高骨密度 这一角度来观察疗效 预防和治疗骨质疏松的药物有很多种 主要分为两大类 一个是基础用药 第二个是 药物的治疗 所谓的基本治疗 除了生活方式的改变 主要就是钙剂和维生素 D 的补充 而药物的治疗包括以下的三大类药物 1 抑制骨吸收药物 双磷酸盐 降钙素 雌激素及 SERM 2 促进骨形成药物 氟化物 PTH 3 双重作用 雷尼酸锶 一 抗骨质疏松药物的合理选择一 抗骨质疏松药物的合理选择 一 一 基础药物基础药物 1 钙剂 有不同的剂型和不同的种类 钙剂的剂型可以分为 片剂 胶囊 冲剂 粉剂 溶液 针剂等剂型 这么多的剂型如何在临床中合理的运用 使患者能够达到理想的疗效 如果 患者只有骨质疏松而没有其他的问题 这些剂型对都是适用的 可以根据患者的喜好而选 择不同的剂型 但对于某些既有骨质疏松症又合并有其他系统疾病的患者 如有消化道疾 病 如吞咽功能比较差 不能很好的吞咽片剂 胶囊等这些有形的物质 可以选择冲剂 粉剂 溶液这些容易吞咽的剂型 而对于有些病人不能吞咽是由于禁食 我们可以选择针 剂 像葡萄糖酸钙就可以通过静脉给药 钙剂的种类也有很多不同的分类方法 如有机钙和无机钙 有机钙和无机钙的区别在 于有机钙胃肠的吸收比较好 所以不容易引起消化道的反应 对于胃肠条件差的患者可以 选择有机钙 但是无机钙的优点是含钙量比较高 所以它可以达到较好的补充钙剂的效果 但是问题是比较容易出现胃肠道的反应 如患者容易出现腹胀 便秘等问题 所以对于老 年人如果原来就有便秘 补充了钙剂以后便秘更加明显了 像这种患者可以选择有机钙 2 维生素 D 普通的患者如果没有其他疾患 两次羟化的能力足够 所以这种患者给予普通维生素 D 就可以 在体内普通维生素 D 可以通过机体自身的羟化的过程达到被机体合理运用的活 性维生素 D 的状态 但是 老年人本身的维生素 D 的水平就比较低下 户外活动的少 而且经常合并其他的发病 如影响羟化的肾脏的疾病 还有有些病人可能会有使用激素的 一些原发病 所以对于这类患者可以根据情况选择单 羟 或者双 羟 的维生素 D 这种维 生素 D 在体内能够更好的利用 而对于某些肝肾功能异常的患者 体内的二次 羟 化都会 受到损害的患者 如果又合并有严重的骨质疏松 最好选用双 羟 维生素 D 也就是 钙 三醇 维生素 D 同样有不同的剂型 普通的维生素 D 经过一次 羟 化的单 羟 维生素 D 和已经通过二次 羟 化的双 羟 维生素 D 这三类维生素 D 在骨质疏松的治疗中广泛利 用 但是 如何给患者选择合适的维生素 D 也是治疗骨质疏松患者中需要密切注意的问题 3 钙剂和维生素 D 复合剂型 钙剂和维生素 D 还有一些 复合剂型 这种药物的特点是比较方便利用 所以患者 比较容易接受 也能够坚持长期利用 对于普通的成年人在预防骨质疏松或者只有轻度的 骨质疏松而没有合并其他疾患的情况下 建议医生可以选用这种 复合剂型 就是钙加维 生素 D 二二 抗骨质疏松的药物治疗抗骨质疏松的药物治疗 主要包括抑制骨吸收的药物和促进骨形成的药物 临床上 每一个病人都有他的特点 每一个病人的表现都不一样 所以药物的选择要 采取个体化的原则 总结起来选择骨质疏松的药物治疗可以从以下的两方面去考虑 首先 从药物这方面要考虑这个药物是否适合所要治疗的患者 要从药物的适应证 药物的副作 用 以及禁忌证多方面的去考虑 第二 要从患者的角度来考虑 也就根据患者的具体情 况选择适合他的药物 像患者的年龄 绝经的年限 骨质疏松的程度以及合并有原发病或 者有没有一些并发症 我们已知道无论治疗任何疾病 都有一定的规则可以遵循 对于抗骨质疏松的药物治 疗也有临床诊疗指南 我们可以根据这个指南去初步选择治疗药物 抑制骨吸收的药物主 要有以下的四种 双磷酸盐 选择性雌激素受体调节剂 降钙素 以及雌激素 这四种药物在临床中都是经常运用的 那么我们如何根据药物的 特点来选择药物呢 绝经后女性骨质疏松症为例 患者从绝经开始就出现骨量的下降一直到高龄 而在不 同的时期可以选择不同的药物 如激素替代应该在绝经的早期开始利用 这时刺激素的受 体都是功效比较好 所以激素替代疗法效果会更好 而对于像 PTH 就是甲状旁腺素推荐用 于年纪比较高 特别是骨质疏松比较严重而对其他的药物疗效比较不好或者有禁忌证的情 况下 所以治疗骨质疏松可以根据不同的情况选择不同的药物 见下图 绝经后妇女骨质疏松症的疗法管理 1 双磷酸盐 其中使用最长 范围最广的药物是双磷酸盐 是很多国家的骨质疏松治疗指南的首选 药物 而且它也是循证医学的证据最多的药物 对椎体和非椎体的骨折预防都有很好的疗 效 而且其中有些药物还可以用于治疗糖皮质激素诱导的骨质疏松 如双磷酸盐中运用的 最多的阿仑磷酸钠 它适用于治疗绝经后的妇女的骨质疏松症 以预防髋部和椎体的骨折 而且也适用于治疗男性的骨质疏松症以增加骨量 所以对于每个药我们首先都要了解它的 适应证 再来考虑是否符合患者运用 双磷酸盐使用的时候也要考虑它的副作用 如主要的副作用是上消化道的刺激作用 会导致食管炎的发生 还有少见的副作用是下颌骨的坏死 所以在临床中要观察患者是否 有这方面的问题 也就是有没有禁忌及注意事项 如 阿仑膦酸钠 的禁忌是有食管异常的 患者 第二个是不能达到临床上服药要求如不能站立或者直坐至少三十分钟 这类患者也 是不能用的 当然对于本品过敏的患者绝对不能用 还有低钙血症的患者在使用阿伦磷酸 钠中要适当补充钙剂 2 降钙素 能够有效地降低椎体骨折的危险 但是它对非椎体的骨折没有确切的疗效 所以对于 降钙素在临床中应该选择椎体的骨密度比较低的患者 降钙素的另外一个特点是有中枢的 止痛效果 所以对于有骨质疏松患者合并有明显的疼痛 它是比较适用的 如骨质疏松的 患者出现的急性的椎体的压缩性骨折 这种情况非常适合运用降钙素 因为既是椎体的骨 折 它又有急性的疼痛 这两个都是降钙素能达到的效果 同时 降钙素它有鼻喷 肌注 皮下注射剂型 所以也适用于一些不能口服用药的患者 然而 降钙素的副作用是容易发 生过敏 所以在第一次运用的时候最好能够在医院观察半小时 以防发生急性的过敏反应 降钙素不同的剂型中 针剂的止疼效果比鼻喷的效果好 3 性激素治疗与骨质疏松 性激素特别是雌激素的减少是导致绝经后骨质疏松的主要原因 雌激素的替代疗法对 骨密度的增加有非常好的疗效 同时对椎体的骨折和非椎体的骨折都有很好的预防作用 而且雌激素的运用强调早期 就是在绝经的早期效果会更加好 但是雌激素可以引起乳腺 增生 还有子宫内膜增生 或者增加乳腺癌的风险 所以 对于有子宫内膜增生 或者乳 腺增生和乳腺结节的患者要慎用 而且在使用雌激素的过程中 要注意监测 每半年或者 一年要定期的复查乳腺和子宫 4 选择性雌激素受体调节剂 SERM 雷洛昔芬 这种选择性雌激素受体调节剂的结构和雌激素相似 但是它并没有雌激素的功效 它 可以有效地结合到骨骼上的雌激素受体 从而发挥抗骨质疏松的疗效 它对骨密度具有增 加作用的 而且可以降低椎体骨折的风险 但是它和降钙素一样对非椎体骨折的风险没有 降低作用 所以 主要用于椎体骨密度下降患者 雷洛昔芬 的优点是可以降低乳腺癌发 生的风险 而且不增加子宫出血和子宫内膜癌的风险 但是比较严重的副作用是增加静脉 血栓的风险 这种风险虽然特别少见 但是由于它会引起一些疾病的发生 在临床中要注 意对于以前有血栓的病人或者是高龄的患者要慎用 雷洛昔芬 适用于椎体骨质疏松以及骨折的女性患者 以及有子宫和乳腺疾患的患者 特别是乳腺癌的患者 而慎用于高龄状态以及既往有血栓症的患者 甲状旁腺素能够增加骨密度 而且对锥体的骨折以及非椎体的骨折都有很好的预防作 用 三 促进骨形成的药物的合理运用 三 促进骨形成的药物的合理运用 促进骨形成的药物有很多种 除了比较熟悉的甲状旁腺素还有氟化物 胰岛素样生长 因子 雄激素 他汀类 骨保护素 但是在临床中比较常用的只有甲状旁腺素 1 甲状旁腺素 但是甲状旁腺素是一个双刃剑 在合适的条件下可以治疗骨质疏松 但是过高的情况 下可以导致骨质疏松的发生 所以并不是每一个患者都适合使用甲状旁腺素 它经常用于 以下的几个方面 1 曾经发生过骨质疏松性骨折的患者 2 具有发生骨折的多重危险因素的骨质疏松患者 3 接受其他的骨质疏松药物治疗效果不好的或者是耐受性不好的患者 有以上这三个特点的患者才考虑用甲状旁腺素治疗 2 雷奈酸思 双重药理作用 它的适应症是绝经后的骨质疏松以降低椎体及髋部骨折的发生 雷奈酸思 最大的特 点是有双重疗效 所以理论上疗效比较好 它的用法属于口服的剂型 一天一次 一次 2g 而且可以睡前服用 它和二磷酸盐中阿伦磷酸钠这些口服药最大的区别是对胃肠道没有 刺激作用 3 合理选择抗骨质疏松药物 要通过两个方面去考虑 1 患者的特点 适合哪些药物 有哪些合并症 2 药物的特性 这个药物的适应证是什么 有什么禁忌证 对于任何一个病 人都要给予个性化的评估 选择最合适的药物既能达到抗骨质疏松的疗效 又能使副作用 减到最低 并不是每一个患者都适合使用甲状旁腺素 临床上经常使用的情况是 并不是每一个患者都适合使用甲状旁腺素 临床上经常使用的情况是 A 曾经发生过骨质疏松性 骨折的患者 B 具有发生骨折的多重危 险因素的骨质疏松患者 C 接受其他的骨质疏松药 物治疗效果不好的或者是 耐受性不好的患者 D 以上都是 正确答案 正确答案 D D 解析 甲状旁腺素是一个双刃剑 在合适的条件下可以治疗骨质疏松 但是过高的情 况下可以导致骨质疏松的发生 所以并不是每一个患者都适合使用甲状旁腺素 它经常用 于以下的几个方面 曾经发生过骨质疏松性骨折的患者 具有发生骨折的多重危险因素的 骨质疏松患者 接受其他的骨质疏松药物治疗效果不好的或者是耐受性不好的患者 抗骨质疏松的药物有很多 可以分为基础治疗和药物治疗 那么 如何合理搭配基础的药物和抗骨质疏松的其他的药物 二 抗骨质疏松药物的合理搭配二 抗骨质疏松药物的合理搭配 一 合理搭配 一 合理搭配 抗骨质疏松药物有钙剂 维生素 D 和其他的抗骨质疏松药物 所以如何合理的运用 搭配这些药物从而达到好的疗效 是临床的一种艺术 见上图 钙剂有很多的种类 可以选择的是有机钙和无机钙 而维生素 D 也有三大 类 分别为普通的 单羟的及双羟维生素 D 而抗骨质疏松药物可以分为抑制骨吸收促进 骨形成的药物 及双重作用药物 抗骨质疏松药物又分为各种不同的种类 这样统计起来 有几十种药物供我们去选择 要根据具体的情况具体分析 根据每一个病人的特点来选择最合适的药物 如女性患 者 67 岁 原发性骨质疏松症 无其他疾患 消化功能良好 可以根据情况给碳酸钙 因为碳酸钙是最好的补充钙剂 既然这个患者没有消化道的问题 可以首选碳酸钙 另外 患者高龄 考虑体内自己的维生素 D 的羟化功能不好 维生素 D 方面可以选择阿法骨化 醇 而这位患者是原发性的骨质疏松 又没有消化道的问题 所以可以选择目前应用的最 广的 疗效也比较确切的 阿仑膦酸钠 所以 对于这位患者可以用碳酸钙 阿法骨化醇 阿仑膦酸钠 在治疗当中药物是否能够发挥很好的疗效 每一个药物是否都是 像我们所预测的那样很好的起效果呢 临床中 合理选择药要根据以下三个程序 首先我们要进行初次选择 如上面的例子 让患者使用这些药物一段时间 然后再去监测疗效和副作用 及时得到患者对这些药物的 反馈 也就是患者对这些药物有没有不良的反应 然后根据所得到的信息 从新进行选择 和进行有效地搭配 这样在不断的调整中给患者选择最理想的治疗方案 而最终的目的就 是达到最佳的疗效和最小的副作用 二 抗骨质疏松药物的联合应用 对于同一类药物 有时候可以通过联合一种以上的药物而达到更好的抗骨质疏松的疗 效 如抑制骨吸收的药物就有常用的二磷酸盐 雌激素 选择性雌激素受体调节剂和降钙 素 这四种药物都是常用的 还有促进骨形成的甲状旁腺素 这些药物能否同时用在一个 患者身上 是临床中所要考虑的 研究发现 上图用黑线相连的这些药物在临床中都可以联合应用 如二磷酸盐可以和 SERMs 就是选择性雌激素受体调节剂合用 而降钙素可以和雌激素合用 降钙素也可以 和选择性雌激素受体调节剂联合使用 还有 PTH 和降钙素也可以合用 但是 二磷酸盐是 否能和降钙素合用 在这方面查了很多的文献 并没有明确的规定 而在临床中有一些专 家根据自己的经验可以短期合用这两种药物 能达到一个快速的增加骨密度的效果 但是 并不主张长期的合用 因为长期的合用可能导致骨吸收过分的抑制 还有 要注意甲状旁 腺素和二磷酸盐从理论上能够达到联合的效果 因为一个抑制骨吸收 一个是促进骨吸收 但是有研究发现这两个药合用的时候是会互相削弱功效 所以在临床上 也不强调这两个 药联合使用 三 长期用药和停药的时机三 长期用药和停药的时机 骨质疏松症是一个慢性病 跟糖尿病高血压一样 需要长期用药 但是到底用多长时 间什么时候可以停药 这是每一个患者都非常关心的一个问题 在临床中也经常会碰到病 人问 我应该用多长时间或者我现在骨密度很好 我能够停药了吗之类 目前没有询证医学的证据提示抗骨质疏松要用多长时间或者什么时机可以停药 但是 刚才从骨质疏松的特点来说它是一个慢性的进行性发展的疾病 所以主张长期持续的用药 很多骨质疏松的药物都有长期用药的经验或者一些证据支持长期用药的疗效 如用的 最多的福善美 就是阿伦磷酸钠的代表药 它的药物研究的观察有十年的历史 在这十年 中可以看到每一年它的骨密度都略有升高 所以可以推测每一年对患者都有疗效的 见下 图 雷诺昔芬 易维特 的超过 8 年临床研究保证了易维特使用的安全性 超过 37000 位患者参与到临床研究中 自 1997 年 FDA 批准以来 全球超过 56 000 000 张处方 同安慰剂比较 不增加子宫癌 卵巢癌及子宫内膜增生的风险 所以有很多 证据支持可以长期用药 专家的建议是骨质疏松的药物治疗不能少于三年 对于骨质疏松治疗我们认为无效的病人怎么办呢 它是不是真正 的无效呢 如何来判断其疗效 一 疗效判断 一 疗效判断 要从以下的几方面去判断其疗效 1 患者是否很好的运用处方药物 如是否根据处方坚持服药 2 确实服药了