抗心肌缺血药antianginalagents

抗 心 绞 痛 药Antianginal Agents,张 政中南大学药学院药理学系,什么是心绞痛？,由于冠状动脉供血不足心肌急剧、暂时的缺血与缺氧所引起的临床综合征缺血性心肌病的常见症状典型症状： 突然发生的胸骨后紧缩或压榨性疼痛 向左前胸区和左上肢放射发作原因：心肌氧的供需平衡失调急剧、暂时缺血缺氧乳酸，丙酮酸等代谢物,冠脉灌注在心舒张期；冠状窦口开在主动脉瓣后部。冠脉分为输送血管（大）和阻力血管（小），呈单枝楔状供应心肌，在心内膜下层分支成网。冠脉以垂直于心脏表面的方向穿入心脏心肌收缩时受到压迫发生心内膜下缺血,冠脉循环特点,冠脉循环特点,收缩时 强烈压迫 冠脉血流急剧 收缩期供血少（1/4） 舒张时血管压力血流急剧舒张期供血多（3/4）,心率 由于心动周期的缩短 故冠脉血流量 主要是心室舒张期缩短,决定心肌供氧与耗氧的因素,耗氧,供氧,心肌收缩力,室壁张力,心率,左心室压力,心室容积,动静脉氧分压差,区域性血流分布,冠状血流,冠状血管阻力,主动脉血压,耗氧,供氧,心肌缺氧,心绞痛,静息时心肌占全身耗氧量12 心肌做功增加， 耗氧量可增加4-6倍,决定心肌供O2与需O2的因素,缺血性心脏病 最常见病因冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病） 粥样硬化引起狭窄 和闭塞（95%） 痉挛性收缩 血栓形成、斑块 脱落、栓塞,O2的供需失去平衡,临床表现 心绞痛 心肌梗死 心功能不全 严重心律失常 猝死,供O2 冠A粥样硬化 冠A痉挛 冠A血栓形成,需O2 运动增加 情绪改变 心肌收缩力 心率,心绞痛分型 WHO分型 劳累性心绞痛 情绪激动、劳累增加心肌需氧量诱发， 休息或舌下含硝酸甘油后迅速消失。包括： 稳定型心绞痛 初发型心绞痛 恶化型心绞痛,自发性心绞痛 疼痛发生与心肌需氧增加无明显关系，与冠状动脉血流贮备量的减少有关。时间长且重，不易为硝酸甘油缓解。包括： 卧位型心绞痛 常于休息或熟睡时发生 变异型心绞痛 冠状动脉痉挛诱发 急性冠状动脉功能不全 梗死后心绞痛 混合性心绞痛 需氧量增加或无明显增加都可发生。,习惯性分型稳定性心绞痛 劳力性心绞痛病程稳定一个月以上 冠脉粥样硬化冠脉狭窄，心肌耗氧量突然时诱发不稳定性心绞痛 介于慢性稳定性心绞痛与急性心梗之间 原因：斑块破裂、血栓形成、冠脉痉挛 变异性心绞痛 冠脉痉挛诱发，与心肌耗氧量无关；ECG有ST-段抬高,抗心绞痛药物的作用机制,增加心肌供O2 （增加冠脉供血） 舒张冠A 解除冠A痉挛促进侧枝循环形成 降低前后负荷 减小心室舒张末期压力 增加心内膜下区血流 减慢心率 提高冠A血流灌注 抑制或消除血栓的生成,抗心绞痛药物的治疗原则,降低心肌耗O2降低心肌耗O2较之于增加冠脉血流更为有效心前后负荷 室壁张力心率心肌收缩力,药物治疗心绞痛的目的 控制症状 减少心肌损害 预防发作,抗心绞痛药物分类,硝酸酯及亚硝酸酯类（硝酸甘油） 受体阻断药（普萘洛尔） 钙拮抗药 其他类,常用药物：硝酸甘油 (Nitroglycerin) 作用特点 显效快：1-2分钟 疗效确切，作用强；救命药 持续时间短：30分钟 使用方便 经济,硝酸酯类,1846年，意大利化学家阿斯卡尼欧索巴里欧合成了硝酸甘油。但当时认为其过于危险而没有实际应用价值。1867年，阿尔弗雷德诺贝尔申请了将硝酸甘油和硅石混合为炸药的专利。但这时人们还不知硝酸甘油治疗心绞痛作用。英国皇家医学院医生布伦顿发现亚硝酸戊酯可缓解心绞痛，但不能长期保存。1879年，英国伦敦威斯敏斯特医院的威廉默雷尔将硝酸甘油稀释后变成一种无爆炸性物质，并证实可作为心绞痛的长效治疗药。,Alfred Bernhard Nobel (1833.10.21-1896.12.10),药理作用 舒张平滑肌，以松弛血管平滑肌作用最明显 舒张V 舒张小A 减少回心血量 降低前负荷 舒张较大的冠状动脉 对正常心脏无明显作用 抑制血小板聚集,抗心绞痛机制 降低 心肌耗O2 舒张V 前负荷 心室舒张末压力 室壁张力 舒张小A 外周总阻力 后负荷,耗O2,舒张冠A，心肌供血供O2 舒张较大的心外膜血管、狭窄的冠脉、侧枝血管、利于血液流入缺血区 使冠脉血流重新分配 血液从心外膜下区 缺血的心内膜下区 降低左心室充盈压，增加心内膜血供 剌激侧枝血管的生成，舒张侧枝血管 保护缺血心肌细胞,硝酸甘油舒张血管作用,硝酸甘油抗心绞痛机制,心绞痛时左室壁张力心外膜与心内膜的压力差减小心内膜下缺血更加严重治疗后左室壁张力心外膜与心内膜的压力差增大心内膜下缺血得到改善,硝酸甘油松弛血管平滑肌机制,1998年诺贝尔医学生理学奖得主,Ferid Murad (1936 ),Louis J. Ignarro (1941 ),Robert F. Furchgott(1916 2009),在二十世纪70年代，发现硝酸甘油通过释放一氧化氮，促使血管扩张，抑制血栓来缓解心绞痛。并进一步发现一氧化氮可以在心血管系统中作为一种信号分子。,NO,松弛血管平滑肌的机制,Ca2+i,SH,脱磷酸化,体内过程特点,为硝酸多元酯，脂溶性大 首关消除明显，口服生物利用度仅8%，不宜口服给药 舌下含服易吸收，无首过消除，生物利用度80% 起效快速(12分钟)，作用持续时间短(30分钟)，急救时常用 2硝酸甘油软膏或贴膜剂睡前涂抹在前臂皮肤或贴在胸部皮肤，可较长时间维持有效浓度,临床应用,各型心绞痛特点 速效、高效、方便、经济、迅速控制发作 提高运动耐量，降低运动时心律失常的发生治疗 一般舌下含0.30.6mg或喷雾剂每次 0.4mg 必要时min再给一次 对发作频繁的重症心绞痛患者，首选硝酸甘油静脉 滴注，症状减轻后改为舌下给药预防 贴膜片剂或其他长效硝酸酯类,治疗急性心肌梗塞 疗效 心肌损伤，缩小梗塞范围 欧美推行短时静脉给药，6小时使BP平均10（但不能150/100mmHg） 左室功能不全 乳头肌功能失调者 方法 iv drip,不良反应 血管舒张所致,长期大剂量可致高铁血红蛋白血症 - 缺氧、发绀,耐药性,持续给药可产生耐药性，短时停药即可恢复 机制（多种假说） 血管平滑肌SH耗竭（ SH耗竭学说） 对策 小剂量开始少 间歇给药法（8h/日） 补充SH供体 与AECI（卡托普利）、肼屈嗪合用,硝酸异山梨醇酯（Isosorbide Dinitrate）,特点 起效较慢 口服30分钟起效，舌下含服1-2分钟起效， 较持久 作用持续时间为4小时 可口服但作用较弱 口服用于预防心绞痛 舌下含服用于缓解心绞痛,单硝酸异山梨酯(isosorbide-5-mononitrate),口服生物利用度100半衰期4-5小时，持续作用时间长达8小时主要用于预防心绞痛效果较硝酸异山梨酯好,肾上腺素受体拮抗药 （ Receptor Blocker）,药理作用 减慢心率，降低耗氧量 阻滞过多的CA兴奋受体 心率、心肌收缩力 耗O2量 抑制心收缩力，使心室容积增大，射血时间延长 耗O2量 心肌总耗O2量,缺血区血供增加 缺血区缺氧，血管扩张，非缺血区血管收缩，从而易使血液流向缺血区 心内膜区血流 心率，心舒张期延长，使血液易从心外膜流向心内膜区 改善代谢、增加氧供（促进氧合血红蛋白解离）,临床应用,稳定型与不稳定型心绞痛；对伴心律失常及高血压者尤适用 特别有利于预防因体力或精神应激引起的心绞痛发作 防止心肌梗死发生 禁用于变异性心绞痛！,注 意 抑制心脏心率 回心血量 心室容积 心肌耗氧量 并用硝酸酯类 抑制心脏冠脉阻力 冠脉血流量 变异型心绞痛忌用,硝酸酯类和受体阻断药合用抗心绞痛优点,协同降低耗氧量 受体阻断药 取消硝酸甘油引起反射性的心率加快和心肌收缩力增强 硝酸甘油 缩小受体拮抗药所扩大的心室容积和心室射血时间延长,硝酸酯类与受体阻断药合用治疗心绞痛的效应,注意事项,心动过缓及传导障碍者忌用血管痉挛性心绞痛不可单独应用受体阻断，受体占优势，易致冠脉收缩停药“反跳”，久用后心肌受体反馈上调加剧心绞痛发作，引起心肌梗塞,钙通道阻滞药,常用药物： 硝苯地平（Nifedipine，心痛定） 维拉帕米（Virapamil， 异搏定） 地尔硫卓（Diltiazem）,拮抗钙通道,血管,冠状血管,外周血管,供血供氧增多,氧耗下降,心脏后负降低,室壁张力下降,抗心绞痛作用,拮抗钙通道,心肌细胞,心率下降收缩力减弱,心肌耗氧下降,心脏抑制,抑钙超载,保护心肌细胞,抑制血小板聚集,临床应用,抗心绞痛 对各型心绞痛有效 变异心绞痛疗效首选nifedipine 急性心肌梗塞 可促进侧枝循环, 缩小梗塞范围 联合用药 硝苯地平+受体阻断药 心绞痛伴高血压，运动时心率加快,三类药物的联合用药,硝酸酯类和受体阻断药合用：协同降低耗氧量，受体阻断药可取消硝酸甘油所致反射性心率，而硝酸甘油可缩小受体阻断药所致心室容积扩大和外周阻力。,硝酸酯类和钙通道阻滞药合用：扩血管作用增加，硝酸酯类主要作用于V，钙通道阻滞药主要扩张小A，且又有较强的扩张冠脉作用。,受体阻断药和钙通道阻滞药合用：硝苯地平