房颤患者选择抗凝还是左心耳封堵术

房颤患者选择抗凝还是左心耳封堵术 房颤患者选择抗凝还是左心耳封堵术 一 一 INR 控制不佳致卒中风险升高控制不佳致卒中风险升高 对于心房颤动心房颤动患者 现在临床上面临的选择是抗凝还是左心耳封堵术 无论是传统抗 凝药还是新型抗凝药都存在一定的局限性 首先看华法林 INR 达标率控制在 2 0 3 0 之间 达标率达到 70 100 反之 如果不抗凝或者达标率低的话 那么生存率也显著下降 所以 抗凝治疗首先抗凝强度的控制非常重要 在国际上 抗凝 50 都是达标的 在临床 中 有一半的病人很难稳定地维持在达标范围内 长期随访发现 不管任何年龄段 只要 达到 5 年 停药率非常高 大约 60 的患者不能继续坚持服用华法林 二 新型抗凝药物二 新型抗凝药物 目前新型抗凝药出现的越来越多 在 2009 年欧洲心脏病学会年会上 首次公布迄今 为止最大型的房颤转归临床试验临床试验 RE LY 新型凝血酶直接抑制剂达比加群酯长期抗凝治疗 的随机评价 研究数据 结果显示 达比加群酯 150mg bid 在同时减少缺血性卒中和 出血性卒中方面优于华法林 研究还显示了与控制良好的华法林治疗相比 达比加群酯在 减少致命性出血事件以及颅内出血事件方面具有显著优势 利伐沙班在治疗期间 栓塞减 少 21 阿哌沙班减少栓塞 21 最重要的是出血 AVERROES 研究是一项双盲研究 5599 名中风高危且不适合维生素 K 拮抗剂患者随机分入阿哌沙班 5 mg bid 或阿司匹林 81 324 mg d 组 明确阿哌沙班是否优于阿司匹林 平均随访 1 1 年 主要研究终点 为中风或全身栓塞事件 死亡率在阿哌沙班和阿司匹林组分别为 3 5 年和 4 4 年 HR 0 79 95 CI 0 62 1 02 P 0 07 主要出血事件在阿哌沙班组和阿司匹林组分别为 44 个 1 4 年 和 39 个 1 2 年 HR1 13 95 CI 0 74 1 75 P 0 57 11 名阿哌沙班和 13 名阿司匹林组患者发生了颅内出血事件 心血管疾病导致首次住院的危 险性在阿哌沙班组明显降低 12 6 年 vs15 9 年 P 0 001 与阿司匹林组比较 亚组分析得出类似结果 图 1 AVERROES 研究研究显示 对于不适合维生素 K 拮抗剂治疗的房颤患者 与阿司匹林相 比 阿哌沙班降低卒中或全身性栓塞的风险大于 50 同时并不增加大出血的发生率 此 外 阿哌沙班与阿司匹林相比 缺血性事件和大出血的复合终点 心血管原因住院 严重 不良事件显著减少和停药率均明显降低 阿哌沙班作为新型的口服抗凝制剂在减少血栓栓塞事件上毋庸置疑优于阿司匹林 即 使在过去曾经应用过华法林不能耐受或出血的患者中应用阿哌沙班 与阿司匹林相比仍能 明显减少血栓栓塞事件 且不增加大出血发生率 为这些不愿或不适合服用华法林而又需 要抗凝治疗的患者提供了更好的选择 以往的荟萃分析显示 华法林与阿司匹林在房颤抗栓治疗中相比疗效更好 但出血增 加 而 AVERROES 研究中阿哌沙班在疗效更优同时大出血的发生率与阿司匹林相当的情 况下 证实了其具有非常好的安全性 房颤伴有栓塞危险因素的患者大多需要长期抗凝治疗 需要抗凝药物应具有很好的耐 受性 方便长期服用 阿司匹林广泛应用于冠心病患者的一级预防及二级预防 已经被证 实具有良好的耐受性 AVERROSE 研究中阿哌沙班的停药物比阿司匹林降低 12 且不 良事件少 印证了阿哌沙班具有很好的耐受性 方便长期服用 AVERROES 研究通过阿哌沙班与阿司匹林在房颤抗栓治疗中的比较 证实了前者在 有效性 安全性 耐受性方面的优势 为不适宜应用华法林的患者提供更好的选择 结合 ARISTOTLE 和 AVERROES 两项研究来看 在有效性方面 与华法林相比阿哌沙班使卒 中或体循环栓塞风险显著降低 21 与阿司匹林相比降低 55 在安全性方面 与华法林 相比阿哌沙班使大出血风险降低 31 和阿司匹林相当 在耐受性方面 阿哌沙班组停药率 较华法林组降低 27 5 较阿司匹林组降低 12 此外 阿哌沙班较华法林降低死亡风险 11 是至今唯一被研究证实不但卒中预防的效果优于华法林 大出血的风险显著低于华 法林 同时降低全因死亡率的新型口服抗凝血药 最近有关新型口服抗凝血药与华法林的 多项大型多中心随机临床试验 包括 RE LY 研究和 ROCKET AF 研究研究等 在卒中预防方 面均显示了与华法林相比有较大的优势 新型口服抗凝血药因不需血药监测 服用方便 必将为房颤患者卒中预防提供更好的选择 从而改善我国房颤抗凝治疗的现状 总的来说 新型口服抗凝药可减少出血性卒中达 50 以上 在 2012 年欧洲房颤管理年欧洲房颤管理 指南指南中 抗凝治疗适应证进一步扩张 比起 2006 年的抗凝治疗指南 房颤在欧洲的新房 颤指南里 抗凝治疗适应证扩大了 50 抗血小板治疗 如阿司匹林联用氯吡格雷或者当 患者无法耐受两药联用而采取效果更差的阿司匹林单药应用 以预防卒中应当仅限用于拒 绝服用任何形式的口服抗凝药物的房颤患者 ESC2012 年房颤管理指南关于 NOAC 更新内容如下 1 患者具有 OAC 适应证 无法维持 INR 在 2 0 3 0 之间 因华法林副作用 不能 或不愿意监测 INR 类适应证 证据水平 B 2 建议患者服用 OAC 时 首选 NOAC a 类适应证 证据水平 B 3 达比加群多数患者 150 mg bid 年龄大于 80 岁 服用相关药物 如维拉帕米等 高出血风险和中度肾功能受损 110 mg bid CrCL 30 49 ml min a 类适应证 证 据水平 C 4 利伐沙班常规 20 mg qd 中度肾功能受损者 15 mgbid a 类适应证 证据水 平 C 5 服用 NOAC 的患者每年需作至少一次肾功能检查 肾功能障碍者 每年肾功能检 查 2 3 次 a 类适应证 证据水平 B 6 对于严重肾功能受损者 不推荐 NOAC CrCL 30ml min 类适应证 证 据水平 A 达比加群 150 mg bid 显著降低卒中和全身性栓塞的发生风险 包括出血性卒中 临 床试验中 由于种种原因 OAC 停药率依然较高 达比加群 150 mg bid 和华法林的停药率 分别是 16 和 10 2 年时停药率分别为 21 和 18 而因消化不良的停药率 达比加 群 150 mg bid 和华法林的停药率为 11 3 和 5 8 三 左心耳封堵术预防卒中三 左心耳封堵术预防卒中 服药抗凝药过程是漫长的 而且作用局限 就算效果是完美的 也不可以全部应用 无论是 NOAC 包括直接凝血酶抑制剂 达比加群 或因子 a 抑制剂 利伐沙班 阿哌 沙班 还是华法林 大约 21 28 的患者会因为药物不良反应会因为出血 主要是消化 道出血而停药 至少有 20 25 的患者无法长期口服抗凝药 左心耳是一个带钩的长管状结构 心耳壁由梳状肌形成小梁 小梁间有缝隙 左心耳 和左房腔之间有一直径 10 40 mm 的颈 位于左上肺静脉和二尖瓣瓣环之间 冠状动脉 回旋支靠近左心耳开口基底部 左心耳独特的钩状结构以及内膜面丰富的肌小梁易于造成 血流淤滞 房颤患者心腔内径增大和左心耳心内膜纤维化等都是血栓形成的诱发因素 非 瓣膜病房颤患者左房血栓 90 以上存在于左心耳 左心耳中血栓形成使脑卒中发生率增加 3 倍 即使恢复窦律后 左心耳收缩顿抑 仍有可能再形成血栓 尽管房颤时血栓主要来自于左心耳 但并非全部 目前临床上外科长期使用左心耳切 除术或者闭合术以减少房颤患者的卒中风险 但迄今尚未有大型对照临床研究对此提供肯 定的证据 针对 WATCHMAN 左心耳封堵系统的 PROTECT AF 研究提示 WATCHMAN 植入成功率 88 WATCHMAN 组血栓事件发生率 3 0 人年 WATCHMAN 降低卒中相对 风险 29 P 0 05 尽管由于学习曲线的原因 封堵组的并发症明显高于口服抗凝药 物组 但其主要终点事件不劣于药物组 另一组使用 Amplatzer Cardiac Plug 的研究结果 与此相似 目前 介入性左心耳封堵尚无法作为口服抗凝药物的替代疗法用于卒中的预防 左心耳封堵器 PLAATO 和 WATCHMAN 的基本结构相似 自膨胀镍钛记忆合金 笼状结构支架的外面包被可扩张的高分子聚合物膜 镍钛合金支架的杆上有锚钩 类似鱼 钩上的倒刺 可以协助装置固定在心耳中以免脱落 高分子聚合物膜可以封闭左心耳心 房入口 隔绝左心耳和左房体部 防止血流相通 封堵器置入后 左心房内皮细胞会在高 分子聚合物膜表面爬行生长 一段时间后形成新的内皮 封堵器通过特殊设计的房间隔穿 刺鞘和释放导管释放 经皮左心耳封堵治疗系指使用特制的封堵器使 LAA 闭塞 从而达到 预防心房颤动血栓栓塞目的 是近年来发展起来的一种创伤较小的操作简单 耗时较少的 治疗方法 目前许多学者致力于应用该技术预防心房颤动血栓栓塞的研究 并取得了很大 的进展 从 2001 年开始 经皮左心耳封堵治疗先后在动物身上 人身上进行了实验研究 早 期研究使用的是 PLAATO 左心耳封堵器 初步证实了该项技术的可行性 安全性和有效性 2002 年 Nakai 等首先在 Circulation 2002 Apr 23 105 16 1887 9 上发表了 25 条狗置入 PLAATO 封堵器的实验结果 术中采用心腔内超声和左心房造影来确定封堵器周围是否有 渗漏 有渗漏者重新选择合适型号的封堵器 所有的实验动物均成功地置入了封堵器 随 访 2 天 6 个月 封堵器无移位 变形 表面无血栓形成 将实验动物安乐死后行组织学 检测显示 术后 1 个月 封堵器左心房侧表面内皮覆盖率为 90 术后 3 个月为 100 同年 Sievert 等在 Circulation 上发表文章 最先报道了在人身上置入 PLAATO 封堵器的可 行性和安全性 该研究入选了 15 名不适合长期抗凝治疗并有脑卒中高危风险的慢性房颤 患者 14 例患者均一次置入成功 术后 1 个月经胸片及食管内心脏超声 TEE 证实封堵 器无移位 破损 其心房面光滑 无血栓形成 PREVAIL 试验是一项前瞻性 随机 多中心的研究 在美国的 41 个医疗中心入选了 407 名患者 随机以 2 1 的比例分配到封堵器治疗组和华法林对照组 主要终点 术后 7 天内死亡率 缺血性卒中 栓塞和需干预的其他并发症 复合终点 卒中 栓塞 心 血管 不能解释的死亡 7 天后缺血性卒中 栓塞发生率 试验有新加入的中心和新的术者 但均得到强化训练 非常有效 封堵器的置入成功率为 95 1 较先前的 PROTECT AF 试验的置入成功率 91 明显提高 与 PROTECT AF 试验中心脏穿孔发生率 1 6 相比 PREVAIL 试验中已降至 0 4 PROTECT AF 试验中的心包填塞为 2 4 而 PREVAIL 为 1 5 这两个试验都 没有出现手术操作相关的死亡 一级有效终点是比较中风 体循环栓塞 心血管死亡或无法解释的死亡的构成比 先 前的 PROTECT 试验恰恰是丢掉了这一可以展示的非劣势结果 事件发生率略高于成功的 标准 事实上 这些结果报告的较早 迄今为止 仅有 58 名封堵器植入者和 30 名对照者 坚持随访至 18 个月 因而引起了 FDA 的警觉 尽管参加试验的患者 CHADS2 打分略高 平均为 2 6 分 但与华法林对照组以及华法林既往的研究结果相比 还是华法林组中风发 生率较低 因此 没有彰显出封堵器的优势 WATCHMAN 较华法林抗凝不良事件发生率降低 高危患者 LAA 封堵净临床获益更 大 微创外科切除左心耳涉及到效益卫生经济学 老年人做这样手术很安全 左心耳封堵 术过去热度不高的很大一部分原因就是做得少 并发症高 现在 WATCHMAN 可以回收了 并发症发生率有所减少 干预左心耳预防卒中首次写入指南 对于高卒中风险 长期抗凝 存在禁忌的房颤患者 行经皮左心耳关闭 四 心内及心外联合左心耳闭塞术 四 心内及心外联合左心耳闭塞术 LARIAT 系统 系统 LARIAT 系统是目前唯一获得美国 FDA 与欧洲 CE 注册许可的产品 其通过心内及心 外途径联合进行 包括直径 0 025 英寸心内磁头导丝和直径 0 035 英寸的心外磁头导丝 这两种导丝磁性相反 从而达到端头相吸吻合的目的 心内磁头导丝通过静脉系统及房间 隔穿刺进入左房至左心耳内 然后沿导丝将直径 15 mm 的顺应性闭合球囊导管送到左心 耳顶部 另一心外磁头导丝则经皮经胸穿刺送到左心耳顶端的心外膜面 心内外磁头导线 在磁力的作用下实现隔壁对吻形成心内外导丝连接 在造影与食道超声的引导下 通过 LARIAT 闭合递送装置将预先系好的闭合线圈沿心外导丝套在与球囊充盈的左心耳上 最 后通过滑推进行线圈结扎 术前应行 CT 检查 以除外两叶或多叶心耳结构等解剖变异 由于同时需要在心外胸腔内操作 因此 有胸膜粘连的患者 包括曾经做过心脏手术 心 外膜炎及胸部放疗 不适合此操作 五 后华法林时代 新抗凝药 左心耳封堵还是导管消融 五 后华法林时代 新抗凝药 左心耳封堵还是导管消融 欧洲心律学会调查 LAA 封堵现状 目前欧洲有 24 个中心 平均 10 6 11 7 例 年 的手术量 73 的中心年手术量 10 例 50 的中心术中施行镇静麻醉 50 中心施行全 麻 手术并发症的发生率为 0 10 其中心包填塞的发生率为 0 10 大出血的发生 率为 0 8 封堵器脱载的发生率为