糖尿病患者调脂治疗的理想选择.ppt

来适可 糖尿病患者调脂治疗的理想选择 2 糖尿病血脂代谢异常的特点他汀类药物循证医学证据汇总来适可在糖尿病人群中的应用的循证医学证据来适可卓越的安全性 要点 3 糖尿病 危害人类健康的疾病 糖尿病 DM 是最常见的代谢性疾病 其中90 以上为T2DM据WHO数据 1998年全球糖尿病患病人数为1 35亿 2000年为1 6亿 到2004年这一数字将达到2 4亿 并以每年10 的速度增长 中国是糖尿病大国 患病总人数达0 4亿 并且每年以超过10 的速率增长 即每年新增150万糖尿病人群 ChinaPharmaceuticalCommerceAssociation March2002 4 AdaptedfromNationalDiabetesdatagroup U S DiabetesinAmerica NationalDataGroup2neEdBethesda MD NIH NIofdiabetesanddigestiveandkidneydiseases 1995 NIHpublicationN 95 1468 糖尿病患者中约有65 死于心血管疾病 40 15 13 13 10 4 5 5 NCEPATP 明确提出 糖尿病视为CHD等危症糖尿病属于 第一类危险因子 糖尿病患者10年内患CHD的概率 20 6 糖尿病的综合治疗 降糖 调脂 降压 7 糖尿病致动脉粥样硬化性的特点 糖尿病患者的血脂代谢异常导致动脉粥样硬化性疾病的原因 并且血脂代谢异常显著加剧了动脉粥样硬化疾病的进展和 显著增加CHD危险 低HDL CLDL C的绝对水平没有显著的增高 然而 LDL颗粒的结构被修饰了 小而致密的LDL更具致动脉粥样硬化性高甘油三酯 SlideSource AdaptedformLipidsOnlinewww lipidsonline org 2型糖尿病患者发生血管事件的主要原因是HDL C降低 而非LDL C的升高 8 糖尿病患者HDL的变化 Framminghan研究表明 糖尿病患者HDL降低是非糖尿病的两倍以上在HDL亚组中 大而低密的HDL2对心脏的保护作用要强于小而密的HDL3 在糖尿病时伴随着HDL亚组的变化即HDL2明显减少 9 LDL C水平 正常 的糖尿病患者可能被忽略 小而密的LDL C颗粒具有更强的致动脉粥样硬化性 糖尿病 LDL颗粒 LDL C水平正常 但是 LDL C水平正常 非糖尿病 LDL颗粒 LDL颗粒数目apoB浓度 低 冠心病危险 高 小而密的LDL结合更多的apoB AdaptedfromAustinMA EdwardsKLCurrOpinLipidol1996 7 167 171 AustinMAetalJAMA1988 260 1917 1921 SnidermanADetalDiabetesCare2002 25 579 582 apoBLDL C 10 因此对于糖尿病患者调脂治疗更应针对 致动脉粥样硬化血脂谱 高密度脂蛋白 胆固醇 HDL C 降低小而密LDL C比例增高甘油三酯升高 TG 11 糖尿病患者的特点 已经存在微血管和大血管的病变有肾脏功能的损害 异常治疗以联合用药为主 12 理想的调脂药物 全面干预糖尿病患者的血脂谱升高HDL C降低小而致密的LDL C有效降低心血管事件安全 极少发生药物间相互作用肌酶升高及肌肉症状发生率低 13 循证医学已充分证明他汀类药物在糖尿病患者的有效性和安全性 14 Resource BallantyneCetal ClinTher2001 23 177 192Ballantyneetal 2001 来适可 对各类高血脂患者均有较好的疗效 氟伐他汀80mg和阿托伐他汀20mg治疗对2型糖尿病和血清HDL低水平患者代谢性的影响 4个月的前瞻性 开放标签 随机 盲法终点 PROBE 试验 BevilaquaMaruizioetal CurrentTherapeuticResearchVol65 N 4July August2004 MetabolicEffectsofFluvastatinExtendedRelease80mgandAtovastatin20mginPatientswithHigh DensityLipoproteinCholesterolLevels A4 Month Prospective Open Label Randomized Blinded EndPoint Probe Trial 16 试验设计 患者和方法 饮食导入 4周 阿托伐他汀20mg 氟伐他汀80mg 12周 PROBE设计 盲法终点分析 17 血清脂质和载脂蛋白的基线值及治疗3个月后的变化 与基线相比p 0 01 与阿托伐他汀相比p 0 01 与基线相比p 0 05versusbaseline 18 来适可 80mg与阿托伐他汀20mg相比在降低LDL C水平无差异 n 50 n 50 p 0 01 19 来适可 80mg比阿托伐他汀20mg显著升高2型糖尿病患者的HDL和ApoA 1 氟伐他汀80mg n 50 阿托伐他汀20mg n 50 与阿托伐他汀相比 p 0 01 20 结果 无论是氟伐他汀80mg还是阿托伐他汀20mg治疗 平均血清LDL C和apoB水平都达到了靶目标 LDL C50mg dL 与之相比 阿托伐他汀组则没有 治疗伴有中等程度高甘油三酯血症 200mg dL 和低水平HDL C 50mg dL 的糖尿病患者 氟伐他汀较阿托伐他汀更有效 虽然二者在LDL C 甘油三酯和ApoB 1方面显示了相似的疗效 21 来适可 改善糖尿病高血脂症患者的血脂水平 特别是能够降低在2型糖尿病中升高的那些LDL亚组分 小而致密的LDL治疗2型糖尿病患者 来适可 的抗动脉粥样硬化作用超过了降低LDL C和甘油三酯本身所能带来的预期效果 结论 来适可 80mg比阿托伐他汀20mg显著升高2型糖尿病患者的HDL和ApoA 1 22 氟伐他汀对2型糖尿病患者低密度脂蛋白 LDL 亚组分的影响 基线LDL特点决定特定的作用机制 WinklerK AbletshauserC HoffmannMM FriedrichI Gl serR BaumstarkMW WielandH M rzW JClinEndocrinolMetab2002 87 5484 90 AbstractpresentedattheAmericanCollegeofcardiologyScientificSession 2002March17 20 Atlanta USA 23 结果 0 5 10 15 20 25 30 VIL 1L 2L 3L 4L 5L 6 0 5 10 15 20 25 30 VIL 1L 2L 3L 4L 5L 6 28 密度 密度 ApoB mg dL 安慰剂 n 39 基线 氟伐他汀 n 31 基线 8周 8周 来适可显著降低2型糖尿病患者小而致密的低密度脂蛋白 LDL 亚组分 24 与安慰剂相比 来适可 80mg治疗显著降低小而致密的LDL达28 p 0 001 来适可 80mg治疗显著降低总胆固醇达23 降低LDL 胆固醇达29 降低甘油三酯达18 来适可 80mg治疗同样显著升高HDL C水平 基线甘油三酯 300mg dL的患者HDL 胆固醇升高达8 7 基线HDL 胆固醇 35mg dL的患者升高达17 5 来适可对2型糖尿病患者的调脂治疗是针对 致动脉粥样硬化血脂谱 的治疗 25 结果在安慰剂治疗组患者中 伴有糖尿病者MACE发生的危险几乎增加了2倍 RR 1 7895 CI 1 20 2 64 p 0 0045 相反 接受氟伐他汀治疗的糖尿病患者MACE发生的危险与非糖尿病患者无明显区别氟伐他汀降低糖尿病患者MACE发生的危险47 p 0 0088 糖尿病人群在来适可 干预预防研究 LIPS 26 LIPS研究 糖尿病与非糖尿病患者无MACE生存Kaplan Meier曲线 47 氟伐他汀降低糖尿病患者MACE发生的危险47 p 0 0088 27 Resources SerruysPetal JAMA2002 287 3215 3222 LIPS ArampatzisCetal AmHeartJ2004 inpress LIPS diabetespatients SeverPetal Lancet2003 361 1149 1158 ASCOT ShepherdJetal Lancet2002 360 1623 1630 PROSPER 来适可 80mg显著降低糖尿病患者发生心血管事件的危险性达47 Serruysetal 2002 来适可 显著降低糖尿病患者的心血管事件 28 总结 来适可全面干预糖尿病患者的血脂谱显著升高HDL C降低小而致密的LDL C来适可显著降低糖尿病患者心血管事件的风险 绝大多数糖尿病患者由于合并多种疾病 所以需要联合使用药物 独特的代谢途径确保来适可 极少发生药物间相互作用 与其他通过CYP3A4代谢的他汀类药物 例如辛伐他汀和阿托伐他汀 相比 来适可 与临床常用药物联合应用时很少发生药物间相互作用 BallantyneCetal ArchInternMed2003 163 553 564CorsiniA CardiovascDrugsTher2003 17 257 277 与CYP4503A4相互作用的常用药物心血管药物 华法令 钙离子拮抗剂 氯吡格雷 贝特类 地高辛 烟酸 抗菌药 克拉霉素 红霉素 抗哮喘药物 茶碱 免疫抑制剂 环孢素 胃肠道药物 奥美拉唑 辛伐他汀阿托伐他汀 来适可 不良反应 药物积聚 来适可 的途径 较危险的途径 CYP4503A4 CYP4502C9 FDA 来适可 发生药物间相互作用的危险最低 半数以上的他汀相关性横纹肌溶解与合用药物间的相互作用有关 Thompsonetal 2003 ThompsonPDetal JAMA2003 289 1681 1690 FDA 来适可 致死性肌溶解的报道率最低1 发生率2 每100万张处方 处方量 百万 致死性肌溶解1 获准日期 洛伐他汀 来适可 普伐他汀 辛伐他汀 阿托伐他汀 西立伐他汀 08 87 19 99 2 0 19 10 91 3 81 4 0 04 12 91 12 93 12 96 06 97 14 0 6 31 116 1 37 4 140 4 9 8 0 12 0 0 04 3 16 StaffaJA etal NEnglJMed 2002 346 539 540 1FDA不良事件报告系统2001年6月前的数据 2以处方数为计量 报告的数字并非事件的发生率 来适可 治疗组肌酸激酶的发生率与安慰剂相似 0 9 0 8 0 3 0 2 0 3 1 0 0 2 0 0 0 0 0 5 1 0 1 5 2 0 2 5 3 0 肌酸激酶升高发生率 5xULN 10 xULN 与安慰剂相比P 0 05 安慰剂 n 2323 来适可 20mg n 2590 来适可 40mg n 4369 来适可 XL80mg n 1724 BenghoziR etal AmJCardiol 2002 89 231 233 即使来适可 与贝特类药物合用肌酸激酶升高的发生率与安慰剂相似 FarnierMetal AmJCardiol2003 91 238 240 各治疗组间肌酸激酶升高大于5倍正常上限的发生率没有统计学差异 P 0 7314 各治疗组间的差异不具有统计学意义 P 0 5603 即使在发生肌肉不良反应的高危人群中 来适可也