讨论课血友病

血友病（hemophilia）,公元100年，犹太教以为族长拉比朱达首次以文字形式记载一种出血疾病公元1100年，一位叫阿布卡斯的阿拉伯医生对血友病治疗进行了首次文字记录公元1823年德国人斯考雷恩首次使用血友病一词来说明一种特殊出血问题。1828年，该词首次出现在斯考雷恩学生的一篇论文题目中，并从此专门用来指遗传性凝血障碍。从现象到理论，花了1700多年时间，而第一次成功治疗这种特殊出血性疾病还是英国医生塞缪尔雷恩对一名男孩进行了术后输血。,1840年2月，“血统高贵”的21岁维多利亚女王和她的表哥（舅舅的二子）阿尔伯特结婚。他们一共生下了9个孩子，四男五女，4个男孩子有3个患有遗传病血友病，女孩子也是血友病基因的携带者。她的3位王子都是两岁左右发病。这是稍有碰撞即出血不止的疾病。当时的医学界对此毫无办法，连最高明的医生也束手无策，结果一个个都短命早夭。所幸的是5位公主却都美丽健康，也像她们的母亲一样聪明，于是不少国家的王子都前来求婚，他们都为能得到维多利亚女王的女儿而感到无上的光荣和自豪。然而当她们先后嫁到了西班牙、俄国和欧洲的其他王室后，她们所生下的小王子也都患上了血友病。这件事把欧洲许多王室都搅得惶恐不安，所以当时把血友病称为“皇室病”。,血友病（Hemophilia）是一组因遗传性凝血活酶生成障碍所引起的出血性疾病，包括：甲型血友病、乙型血友病、丙型血友病、血管性假血友病社会人群发病率为51010万， 其中甲型血友病占85 甲型血友病、乙型血友病及丙型血友病的比例为: 16：3：1,概述,在我国多数为甲型血友病为主，致病基因位于女性X染色体上，也就是女性携带基因,致病机理,临床表现,病症诊断,预防与治疗,F基因定位于Xq28，全长186kb，含26个外显子，25个内显子，mRNA长9kb，编码2351个氨基酸。由于该基因结构过于庞大，所以突变类型多样，导致了多种基因型，也就是遗传异质性的表现,倒位点突变大片段缺失小片段缺失插入重复,2017/12/19,*医学遗传学CAI教学 *,11,示右膝急性关节积血,示骨变薄，踝关节增大，软骨缺失,甲型血友病的临床症状,（1）多为男性患者，女性极少见，有或无家族史。,（2）出血：以皮肤、肌肉深部出血为常见症状。可发生在身体的任何部位，关节腔若有出血现象，可造成关节活动障碍。血热炽盛型更发病急，症见出血量多，但经积极正确地治疗后，出血可完全吸收，功能恢复正常。但其他类型因反复出血，缠绵不愈，逐渐导致关节的肿大、僵硬、变形，最终丧失其功能。,（3）除上述出血现象外，还可有鼻衄、齿衄等出血现象，但呕血、便血、咳血少见。,（4）中风（脑出血）是致死的原因。,血友病症候特征,血友病并发症,深部组织内血肿可压迫附近血管引起组织坏死，压迫神经可出现肢体或局部疼痛、麻木及肌肉萎缩，压迫血管可致相应供血部位缺血性坏死或淤血、水肿。口腔底部、咽后壁、喉及颈部出血可致呼吸困难甚至窒息。患者可因反复关节腔出血致使血液不能完全吸收，形成慢性炎症，滑膜增厚、纤维化，软骨变性及坏死，最终关节僵硬、畸形变，周围肌肉萎缩，导致正常活动受限。,反复自发性或在轻微损伤后出血不止。体表、体内任何部位均可出血，可以涉及皮肤、粘膜、肌肉内或器官内，如关节腔出血可致关节积血。实验室检查可见凝血时间显著延长，血浆抗血友病球蛋白减少或缺如。在男性中发病率约为1/5000。,甲型血友病临床表现,实验室检查,1.筛选试验：血小板计数、出血时间及血块退缩时间正常，凝血时间、凝血活酶生成时间延长，血清凝血酶原时间缩短。2.定性实验：凝血活酶生成试验及纠正实验。这些实验对血友病定性有确诊意义：能被正常硫酸钡吸附血浆纠正而不能被正常血清纠正的为甲型血友病。,DNA印迹分析F基因有无倒位,利用基因内的遗传标志（多态位点）进行连锁分析,采用PCR-SSCP或PCA-DGGE分析,【预 防】 遗传咨询一、系谱分析二、再发风险估计三、婚检和产检,血友病的遗传方式1、甲型血友病：为XR；2、乙型血友病：为XR；3、丙型血友病：为AR；4、血管性假血友病：为AD或AR。,特征：(1)出现隔代遗传说明是隐性遗传； (2)男女患者比例悬殊，本系谱全为男患者，但患者的父亲并非患者， 故推出不是Y连锁遗传，而是X连锁隐性遗传。结论：XR。,XR病系谱的特点,1、系谱中男性患者远多于女性患者，在一些致病基因频率低的疾病中，很少看到女性患者。2、双亲无病时，儿子有1/2风险患病；女儿则无患病风险，这表明致病基因是从母亲传来。如果母亲不是携带者，则这种病将是散发的，是由于母亲卵子发生中的突变所致。,3、由于交叉遗传，患者兄弟，姨表兄弟，舅父，外甥有患病的风险。4、患者的外祖父也可能是发病的患者，这种情况下，患者的舅父中无发病患者。但是，因为一些XR病有致死效应，所以很少看到有外祖父的连续传递。相反，常在系谱中看到几代中都是经过女性携带者而传递。,孟德尔遗传定律的应用,Bayes法矫正,治疗（TREATMENT）,原则 尚无根治方法 转基因治疗仍在实验阶段 主要是因子主要治疗方法仍是终身因子替代疗法,治疗（TREATMENT）,替代疗法输新鲜冰冻血浆血友病甲 T1/2 8-12h 输6h内鲜血及血浆 9-12h重复血友病乙 T1/2 24h且易弥散 输1单位提高1%血友病丙 T1/2 40-52h但离体不稳定 最好同血友病甲样鲜血 但可2-3天重复一次因子制剂凝血酶原复合物(PPSB) 内含 因子,治疗（TREATMENT）,因子剂量替代疗法出血程度 需提高F水平 需F 剂量轻度软组织出血 20% 5-10u/kg口腔等不便加压止血 20-40% 10-20u/kg软组织严重出血 20-30 u/kg 出血血肿压迫神经血管 40-60% 12-24h重复有生命危险严重出血 60-100% 30- 50 u/kg 12h重复（颅内、咽、或大手术）,治疗（TREATMENT）,人工重组因子 拜科