治疗急性缺血性脑卒中药物临床试验的试验设计和观察指标

发布日期 栏目 化药药物评价 临床安全性和有效性评价 标题 治疗急性缺血性脑卒中药物临床试验的试验设计和观察指标 作者 王水强 部门 正文内容 审评四部审评八室 王水强 摘要 在治疗急性缺血性脑卒中药物的临床试验中 试验设计与观察指 标的设置非常重要 本文对试验设计和观察指标进行了简要介绍 关键词 急性缺血性脑卒中 药物临床试验 试验设计 观察指标 缺血性脑卒中为严重脑血管疾病之一 常常可导致患者遗留语言 感觉或运 动功能障碍 严重者则可危及生命 其病程分为急性期 1 2 周 恢复 期 2 6 个月 后遗症期 6 个月以后 对于急性缺血性脑卒中患者 其诊治重点是根据发病时间 临床表现 病因 等进行综合考虑 结合患者全身状态实施个体化治疗 在超急性期和急性期 采取积极 合理的治疗措施尤为重要 主要治疗措施包括以下几个方面 改 善卒中灶脑组织的血液循环 脑保护以减轻脑损伤的速度和程度 脱水降颅 压减轻脑水肿等 改善脑组织血液循环 恢复或改善缺血脑组织的灌注是急性缺血性脑卒中的 治疗核心 主要包括以下治疗措施 1 血压管理 2 溶栓 rtPA 尿激酶 3 降纤 巴曲酶 降纤酶 4 抗凝 抗凝目的主要是 防止脑梗死的早期复发 血栓的延长 及防止阻塞远端的小血管继发血栓形 成 促进侧枝循环 常用药物为口服抗凝药 低分子肝素 5 抗血小板 阿司匹林等 6 扩容升压 改善局部血液供应 7 其他 扩血管 FDA 已批准 tPA 用于急性缺血性脑卒中的溶栓治疗 依达拉奉 自由基清 除剂 神经保护药物 阿加曲班 选择性凝血酶抑制剂 已在日本获准生 产 用于治疗急性脑梗塞 胞磷胆碱是一种安全的药物 有些国家已批准用 于治疗急性缺血性脑卒中 基于在美国进行的 4 项口服 citicoline 的临床试 验 荟萃分析显示有一定疗效 目前 尚没有任何一种药物单独应用即可完全解决脑卒中的所有问题 治疗 缺血性脑卒中必须采用综合治疗 既要努力改善脑组织血液供应 又要根据 需要予以脱水降颅压等对症治疗 药物治疗仅仅是卒中治疗的一部分 临床 试验仅在适当基础治疗的情况下才能进行 由于该适应症现有治疗的特点 对拟用于急性缺血性脑卒中的新药 在进行临床试验时 需要特别注意试验 设计 观察指标等 一 试验设计 根据试验目的 如治疗 预防 疗效和 或安全性评价 进行相应的试验设计 原则上 对于治疗性临床试验 为客观评价新药疗效 安全性 减少偏倚 最好采用随机 盲法 双盲或单盲 平行组对照设计 如 1 在标准 治疗的基础上 以安慰剂为对照 观察新药的临床疗效 安全性 2 以 急性缺血性脑卒中患者为受试人群 以阿司匹林为对照药 观察西洛他唑 Cilostazol 治疗 3 个月时的功能结局 预防卒中再发的疗效及出血并发 症的安全性 3 以急性缺血性脑卒中患者为受试人群 比较经典 t PA 溶 栓治疗 0 9mg Kg 60 分钟内静脉滴入 与一种低剂量较长时间给药方法 0 8mg Kg 90 分钟内静脉滴入 的疗效 安全性 急性缺血性脑卒中的治疗为综合治疗 在临床试验中 应本着科学 合理 伦理的原则 尽可能保证患者不会因参加试验而延误治疗 影响预后 根据 拟研究药物的特征 应选择合适的人群作为受试者 在标准治疗的基础上给 予受试药物 对照药物 安慰剂 观察药物疗效 安全性 在以急性期患者进 行试验时 对于无溶栓禁忌症者 标准治疗应包括现有的静脉或动脉内溶栓 治疗 在治疗急性缺血性脑卒中的 期临床试验中 应根据试验药物的具体情 况确定用药疗程 如溶栓药物 Rt PA 神经保护剂依达拉奉的给药疗程不可 能相同 治疗急性脑卒中的目的是减轻神经损害 改善认知 运动等功能 由于神经功能的恢复 稳定需要较长时间 为观察药物疗效 安全性 了解 药物对神经功能恢复的影响 观察随访的时间较长 一般以开始治疗后第 90 天作为疗效评价的关键时间点 为避免偏差 对于两个治疗组的所有病人 应保证早期 非药理的 医疗标 准和康复治疗措施的标准化和具有可比性 在临床研究中 可能会影响治疗 结果的所有特殊治疗 应记录至 90 天 或最后一次评价点 应进行与该 人群常规应用的药品 如抗高血压药物 ASA 肝素 香豆素 的相互作用 研究 二 疗效观察指标 为评价治疗急性缺血性脑卒中的药物 在制订临床试验方案 确定哪些指标 可用作主要终点时必须特别慎重 虽然最常用的终点指标为卒中 3 个月后患 者的功能状态 残疾程度 但在不同的临床试验中也有使用其他终点指标者 临床试验的终点指标 应根据试验类型 试验目的进行合理选择 经查询 Clinicaltrials gov 目前 国际上有多项治疗急性缺血性脑卒中的临床试验正 在进行 不同试验的观察指标也并不相同 现汇总分列如下 主要指标 一 疗效指标 1 改良 Rankin 量表评分 Modified Rankin Scale mRS 残障评分 90 天时 mRS 评分 mRS 0 1 favourable outcome 的患者百分数 mRS 0 分 1 分 2 分的患者百分数比较 6 个月时 mRS 分数为 0 1 或 2 的 患者情况比较 随机后 3 个月时 mRS 分值 0 2 者与大于 2 者比较 2 临床评分 NIHSS Barthel 指数 Rankin 评分 MRI 改善情况 3 治疗期间和第 30 天 第 90 天的 NIHSS 评分 治疗后 MRI 4 依据以下三方面的标准 对每个病人于 90 天时的临床改善情况进行判断 与基线比较 NIHSS 的改善 8 分 或 NIHSS 分值 1 MRS 分值 0 2 Barthel 指数分值 75 100 5 24 小时时的 NIHSS 分值 30 天时的 MRS 和 NIHSS 评分 30 天时 CT 显示的卒中体积 6 Barthel 指数 功能恢复 综上可见 目前采用的疗效指标主要为 改良 Rankin 评分 NIHSS 评分和 Barthel 指数 在具体临床试验中 可增加 CT 或 MRI 指标 二 安全性指标 1 症状性颅内出血 严重系统性出血或其他与研究药物有关的严重不良事 件的发生情况 2 开始治疗 3 周内症状性颅内出血 3 症状性出血和放射线照片发现的出血 CT 扫描显示的出血量和出血发生 率 4 严重不良事件 1 3 个月内由于任何原因引起的死亡 2 第一个 24 小时 6 小时 内有症状的颅内出血 5 治疗 90 天时的死亡率 出血率和严重不良事件的发生例数 综上可见 治疗急性缺血性脑卒中的主要措施为溶栓 抗血小板 抗凝 改 善脑细胞代谢等 临床试验中的主要安全性指标多为颅内出血 大出血等出 血性不良事件 以及死亡等严重不良事件 次要指标 在确定主要指标后 可根据具体试验选择适当的次要观察指标 以便较全面 地记录临床试验中的一些情况 获得较为充分的临床信息 一般情况下 选择最后一次评价点 90 天 的结果作为评价指标 常用指 标如下 1 总体结果 G