毒理学真题 汇总 名词解释与问答题 有答案.doc

Malformations 畸形：指发育生物体解剖学上形态结构的缺陷。实际安全剂量 virtually safe dose VSD 即为可接受危险度的外源化学物暴露剂量。指低于此剂量能以99%可信限的水平使超额癌症发生率低于10-6,即100万人中癌症超额发生低于1人。Metabolic activation代谢活化:一些外源化合物经过生物转化后，毒性非但没有减退，反而明显增强，甚至产生致癌变、致癌和致畸作用，这种现象称为代谢活化或生物活化。可接受危险度水平acceptable risk level 对于致癌性，一般认为某化学物终生暴露所致的危险度在百万分之一或以下，为可接受的危险度，这一水平即为可接受危险度水平.致突变作用 mutagenesis 外来因素，特别是化学物引起细胞核中的遗传物质发生改变的能力，而且此种改变可随细胞分裂过程而传递。Reative oxyen species(ROS) 活性氧:氧中心自由基，氧的非自由基衍生物，含氧功能基团化学物，和氮中心 (含氧)自由基(RNS)急性毒性：指机体(人或实验动物)一次接触或24小时内多次接触化学物后在短期(最长到14天)内所发生的毒性效应，包括一般行为、外观改变、大体形态变化以及死亡效应。共氧化：氧化物酶催化的外来化学物生物转化。它包括氢过氧化物的还原和其他底物氧化生成脂质氢过氧化物。酶的诱导：有些毒物可使某些毒物代谢酶系合成增加并伴活力增强。环境内分泌干扰物：指环境中天然存在或污染的可模拟天然激素生理、生化作用，干扰或抑制生物体内分泌、神经或免疫系统功能，产生可逆或不可逆生物学效应的化学物。首过效应：由于肝脏具有代谢外源化学物的功能，未被代谢的原型和代谢产物离开肝脏随体循环分布到全身。这种未到体循环就被肝脏代谢和排泄的现象称为受过效应。绝对致死量：指引起一组受试实验动物全部死亡的最低剂量或浓度。毒性：具有对细胞和组织产生损伤的能力移码突变：指改变从mRNA到蛋白质翻译过程中遗传密码子读码顺序的突变，通常涉及在基因中增加或缺失一个或两个碱基对。靶器官（target organ）：是指外来化学物可以选择性直接发挥毒作用的器官，就称为该外来化学物的靶器官。肠肝循环（enterohepatic circulation）：经肝胆排泄到肠腔内的葡萄糖醛酸等结合物由于水溶性高，不易被肠道重吸收，会从粪中最终排除。但是在下段肠道中，经粘膜和肠内菌从的水解酶的作用下，结合物会被分解，外源化学物再次游离，被肠道吸收经肝门静脉重新进入干政。这种现象被称为肝肠循环。肠肝循环：化学物随胆汁排到肠道中重吸收经门静脉重新入肝的循环过程。血脑屏障：保障血液和脑之间正常的物质交换和阻挡非脑营养物质进入脑组织。是由毛细血管内皮细胞和形状胶质细胞组成，内皮细胞与别处的不同，并且细胞接合非常牢固。内皮细胞胞质中的单胺氧化酶等代谢酶活性较高，也担负着酶屏障的机能。血脑屏障上存在的载体P-糖蛋白能将一些外源化学物主动运出大脑，也成为血脑屏障的功能性成份。风险鉴定：是指根据接触量评估，危害鉴定和危害确定的有关资料，对某一特殊人群已知的或潜在的健康危害发生的可能性进行定性和定量的评价。超敏反应：是指机体受同一种抗原再次刺激后产生一种异常或病理性免疫反应。自身免疫：是机体对自身组织成分或细胞抗原性失去免疫耐受性，导致自身免疫效应细胞和自身抗体产生，称为自身免疫。毒物(toxicant / poison)：是指在日常接触途径和剂量下即能对机体产生损害作用的化学物。最低观察到损害作用的剂量（lowest observed adverse effect level，LOAEL）指在一定时间内，某种外源化学物按一定方式或途径与机体接触，用最现代先进的检测方法检测出某项灵敏指标发生轻微损害作用所需的最低剂量。最大无作用剂量（maximal no-effect level，MNEL）：也称为未观察到作用剂量（no-observed effect level，NOEL）,亦称为未观察到损害作用剂量（no-observed adverse effect level，NOAEL） 指外源化学物在一定时间内按一定方式或途径与机体接触后，根据目前认识水平，用最灵敏的试验方法和观察指标，未能观察到对机体造成任何损害作用或使机体出现异常反应的最高剂量。最高剂量中毒（poisoning）：生物体受到毒物作用而引起功能性或器质性改变后出现的疾病状态。中毒（poisoning）：生物体受到毒物作用而引起功能性或器质性改变后出现的疾病状态。/ R. K2 F f/ B4 V) H a f! ?毒效应谱（specryum of toxic effect）：机体接触外源化学物后可引起多种生物学变化，称为毒效应谱。如：机体对外源化学物负荷增加；意义不明的生理生化反应；亚临床改变；临床中毒；死亡。适应（adaptation）：机体对一种通常能引起有害作用的化学物显示不易感性或易感性降低。抗性（resistance）：一个群体对于应激原化学物反应的遗传机构改变，以至与未暴露的群体相比有更多的个体对该化学物不易感性。耐受（tolerance）：对个体是指获得对某种化学物毒作用的抗性，通常是早先暴露的结果，也用于在暴露前即具有高频率的抗性基因的群体。速发性毒作用(immediate toxic effect)：某些外源化学物在一次接触后的短时间内所引起的即刻毒作用迟发性毒作用(delayed toxic effect)：在一次或多次接触某外源化学物后，经一定时间间隔才出现的毒性作用。不可逆作用(irreversible effect)：是指在停止接触外源化学物后其毒性作用继续存在，甚至对机体造成得损害作用可进一步发展。过敏反应（hypersensitivity）：也称之为变态反应（allergic reaction），是机体对外源化学物产生的一种病理性免疫反应。特异体质反应(idiosyncratic reaction)：通常是指机体对外源化学物的一种遗传性异常反应。: j% p5 L! g% Q) 0 s+ j+ * Y. U 3 c5 S A. U Q% s选择毒性（Selective toxicity）：指一种毒物只对某种生物产生损害作用，而对其它种类生物无害；功只对机体内某一组织器官有毒性，而对其它组织器官不产生毒性作用。剂量（dose）：通常是指机体接触化学毒物的量或给予机体化学毒物的量。接触剂量（exposure dose）：又称外剂量，指外源化学物与机体接触的剂量，可以是单次接触或某浓度下一定时间的连续接触。吸收剂量（absorbed dose）：又称内剂量，是指外源化学物穿过一种或多种生物屏障，吸收进入体内的剂量。到达剂量（delivered dose）：又称靶剂量或生物有效剂量，是指吸收后到达靶器官的外源化学物和/或其代谢产物的剂量。绝对致死量（absolute lethal dose ，LD100）：指引起一群个体全部死亡的最小剂量。半数致死量（median lethal dose，LD50）：指引起一群个体50%死亡的剂量，也称致死中量。是通过统计学方法计算所得。最大耐受量（maximal tolerance dose，LD0）：指在一群个体中不引起死亡的最高剂量。半数效应剂量（median effective dose，ED50）：是指外源化学物引起机体某项指标发生50%改变所需的剂量。半数毒效应剂量（median toxic effective dose，TD50）：指毒物引起机体某项指标产生50% 损害效应的剂量。最小有作用剂量（minimal effect level，MEL）：也称中毒阈剂量（toxic threshold level）或称最低观察到损害作用的剂量（lowest observed adverse effect level，LOAEL）指在一定时间内，某种外源化学物按一定方式或途径与机体接触，用最现代先进的检测方法检测出某项灵敏指标发生轻微损害作用所需的最低剂量。剂量效应关系（dose-effect relationship）：指不同剂量的外来化学物与其在个体或群体中所表现的量效应大小之间的关系。剂量反应关系（dose-response relationship）：指不同剂量的外来化学物与其引起的质效应发生率之间的关系急性毒作用带（acute toxic effect zone，Zac）：半数致死量与急性阈剂量的比值。Zac=LD50/Limac慢性毒作用带（chronic toxic effect zone，Zch）：急性阈剂量与慢性阈剂量的比值。Zch=Limac/Limch独立作用（independent effect）：两种或两种以上的化学物同时或先后进入机体，由于各自毒作用的受体、部位、靶器官不同，且所引起的生物学效应亦不相互干扰，从而表现为各化学物的各自毒效应，这种情况称为独立作用。相加作用（additional joint effect）：几种化学物混合后所产生的生物学效应，表现为各单一化学物分别产生毒效应强度之和。协同作用（synergistic effect）：两种或两种以上化学物同时或相继进入机体，表现出的毒效应强度大于各自单独作用之和。加强作用（potentiation joint action）：一种化学物对某器官或系统并无毒性，但与另一种化学物同时暴露时使其毒性效应增强。拮抗作用（ahtagonistic effect）：两种化学物同时或先后进入机体，其中一种化学物可干扰另一种化学物原有的生物学作用，使其减弱，或两化学物相互干扰，使混合物的生物学作用强度低于两者单独作用之和，称为拮抗作用，亦称为减毒作用。室（compartment）：是毒物动力学的数学模型，其含义是假设机体是由一个或多个室组成，为有界空间，外来化学物随时间变化在其中运动。它不是解剖学部位或器官，也不是生理功能部位，而是理论的机体容积。毒代动力学（toxicokinetics）：又称毒物动力学，是利用动力学原理和数学方法，定量的研究外源性化学物通过各种途径进入体内的吸收、分布、生物转化和排泄等过程的动态变化规律的一门学科，是毒理学的一个分支。毒效动力学（toxicodynamics）：主要是研究化学物的活性形式到达靶组织，作用于受体，并产生毒效应的一个毒理学分支。速率过程（rate processes）：化学物浓度或剂量在体内随时间变化的动态过程。血浓度-时间曲线下面积（area under plasma concentration-time curve，AUC）：血液中化学物浓度与时间作图，其曲线下面积。单位为mg/Lh,g/mlmin。它反应毒物吸收量。表观分布容积（apparent volume of distribution，Vd）：外来化学物在机体的分布相当于血浆浓度时所占的体积。单位为ml/kg或L/kg。它不是真正的容积，而是根据血浆浓度推测的化学物分布状况。Vd=D/C或Vd=D0/C0。消除速率常数（elimination constant，Ke）：单位时间内体内毒物被清除的百分率。单位为h-1。Ke值越大，说明消除速率快。清除率（clearance，CL）：单位时间内从机体清除的表观分布容积。单位为L/hkg或ml/minkg。相反应（phase biotransformation）：肠内菌丛的水解酶将由相反应后的结合物水解的反应。脂/水分配系数（lipid/water partition coefficient）：是指化合物在脂(油)相和水相的溶解分配率，即化合物的水溶性与脂溶性间达到平衡时，其平衡常数称为脂水分配系数。血/气分配系数（blood/gas partit ion coefficient）：呼吸膜两侧的分压达到平衡时，某气体在血液内的浓度与在肺泡空气中的浓度之比。生物转化（biotransformation）：是指外来化学物经酶催化发生的化学结构的改变。氧化应激（oxidative stress）：促氧化与抗氧化之间的平衡失调而倾向于前者，导致可能的损害。脂质过氧化（lipid peroxidation）：生物膜上的多不饱和脂肪酸受到过氧化，产生酸败的过程。一般毒性（general toxicity）：是指外源化学物质在一定剂量、一定接触时间、一定接触方式下对实验动物产生综合毒效应的能力，亦称为基础毒性（basic toxicity）急性毒性（acute toxicity）：指机体（实验动物或人）一次接触或24小时内多次接触化学物后在短期（14天）内所发生的毒效应。蓄积作用（accumulation）：机体多次接触外来化学毒物，当进入机体的速度或总量超过代谢转化和排泄的速度或总量时，化学毒物或其代谢产物就有可能在机体内逐渐增加并贮留，这种现象称之为蓄积作用。蓄积系数（accumulation coefficient）：为多次染毒使半数动物出现毒效应（或死亡）的累积剂量与一次染毒使半数动物出现相同效应（或死亡）的剂量之比值。功能蓄积（functional accumulation）：当机体多次反复接触化学毒物一定时间后，用最先进和最灵敏的分析方法也不能检测出这种化学物的体内存在形式，但能够出现慢性中毒现象，这种情况称之为功能蓄积。物质蓄积（material accumulation）：当机体反复多次接触化学毒物一定时间后，用化学分析方法能够测得机体内存在该化学物的原型或其代谢产物，称之为物质蓄积。变异（variation）：同一物种的个体间和历代间的种种差异。突变（mutation）：遗传物质发生变化引起遗传信息的改变，并产生新的表型效应。自发突变（spontaneous mutation）：生物体内正常的代谢物或环境放射线自然本底和微量化学物皆能引起DNA损伤，它所导致的突变称为自发突变。诱变（induced mutation）：生物体在外界环境有害因素作用下产生的超过自发突变频率的突变。遗传毒物（genotoxic agent）：直接损伤DNA或产生其他遗传学改变而使基因和染色体发生改变的化学物，又称致突变物或诱变剂（mutagen）。突变的发生及其过程称为诱变作用（mutagenesis）。直接诱变剂（direct-acting mutagen）：化学物原型或其化学水解产物就可以引起生物体的突变。间接诱变剂（indirect-acting mutagen）：化学物本身不能引起突变，必须在生物体内经过代谢活化才呈现致突变作用。基因突变（gene mutation）：是指基因在结构上发生了碱基对组成或排列顺序的改变。碱基置换（base substitution）：DNA序列上的某个碱基被其他碱基所取代。转换（transition）：原来的嘌呤被另一种嘌呤置换，或原来的嘧啶被另一种嘧啶置换。颠换（transversion）：嘌呤与嘧啶碱基之间的置换。移码突变（frameshift mutation）：在DNA某一位点插入或缺失一个或一个以上碱基（但不能为3或3的倍数），。造成这一损伤位置后的编码发生位移错误的变化，导致基因产物不完全或非功能性基因产物的产生。同义突变（synonymous mutation）：碱基的三联密码常有几个密码子代表相同的遗传信息，即翻译成相同的氨基酸，如UUA、UUG、CUU、CUC、CUA、CUG均代表亮氨酸，如果UUA中的“A”被“G”置换，遗传信息的含义并未改变，所以这种突变称为同义突变。无义突变（nonsense mutation）：指某个碱基的突变使代表某个氨基酸的密码子变为蛋白质或肽链合成的终止密码子。整码突变（codon mutation）：又称密码子的插入或缺失，指在DNA链中增加或减少的碱基对为一个或几个密码子，此时基因产物多肽链中会增加或减少一个或几个氨基酸，而此部位之后的氨基酸序列无改变。正向突变（forward mutation）：导致基因产物正常功能丧失的突变。回复突变（reverse mutation）：使基因产物的功能恢复的突变。染色体畸变（chromosome aberration）：DNA受损后发生染色体断裂或染色单体断裂的染色体结构改变。染色单体型畸变（chromatid-type aberration）：组成染色体的两条染色单体中仅一条受损。染色体型畸变（chromosome-type aberration）：组成染色体的两条染色单体均受损。断裂剂（clastogen）：致DNA链断裂引起染色体畸变的化学物。其作用称断裂作用（clastogenesis）。S期依赖断裂剂（S-dependent clastogen）：拟紫外线断裂剂所致DNA单链断裂需经S期复制才显露出染色单体型畸变。S期不依赖断裂剂（S-independent clastogen）：拟放射性断裂剂（radiomimetic clastogen）如在S期复制之后或G2期发生作用都可在中期相出现染色单体型畸变，而在G0和G1期作用，则经S期复制在中期相出现染色体型畸变，即能在细胞周期任何时作用产生染色体结构改变。裂隙（gap）：染色单体上出现无染色质的区域小于或等于染色单体的宽度。断裂（break）：染色单体上出现无染色质的区域大于染色单体的宽度。断片（fragment）：染色体断裂后无着丝粒的部分。缺失（deletion）：丢失有着丝粒的部分。分为末端缺失（ter del）和中间缺失（inter del）。微小体（minute body）：比染色单体宽度小的断片，成圆点状。无着丝粒环（acentric ring）：无着丝粒的染色体或染色单体断片连在一起成环状。环状染色体（ring chromosome）：染色体两条臂均发生断裂，有着丝粒部分的两端连接起来形成环状。双着丝点染色体（dicentric chromosome）：两条染色体断裂后，两个有着丝粒的节段重接。倒位（invertion）：染色体片段被颠倒重接。易位（translocation）：两条染色体同时或先后发生断裂后，互相交换染色体片段。大小相等称平衡易位（balanced translocation）。插入（insertion）：一条染色体的断片插入到另一条染色体上。重复（duplication）：插入片段使染色体具有两段完成相同的节段。辐射体（radial）：染色体间不平衡易位可形成三条臂或四条臂构型，称三辐射体（triradial）或四辐射体（quadriradial），有三个或多个染色体间的单体互换则形成复合射体（complex radial）。基因组突变（genomic mutation）：基因组中染色体数目的改变，也称染色体数目畸变（numerical aberration）非整倍体化作用（aneuploidization）：使细胞丢失或增加一条或几条染色体的作用。具有此种作用的化学物称非整倍体剂（aneugen）。烷化剂（alkylating agent）：可提供甲基或乙基等烷基而与DNA发生共价结合的化学物。化学致癌（chemical carcinogenesis）：化学物质引起正常细胞发生恶性转化并发展成肿瘤的过程。直接致癌物（direct-acting carcinogen）：本身就有反应活性，不需要代谢活化的致癌物或能自发形成亲电子剂的致癌物。非遗传毒性致癌物（non-genotoxic carcinogens）：不与DNA反应，间接影响DNA并改变基因组导致细胞癌变，或通过促长作用、增强作用导致癌的发展。引发剂（initiator）：具有引发作用的化学物，又称启动剂。促长剂（promotor）：本身无致癌性，在给以遗传毒性致癌物之后再给以促长剂可增强遗传毒性致癌物的致癌作用。进展剂（progressor）：作用于促长阶段的细胞转变成进展期的化学物。完全致癌物（complete carcinogen）：兼有引发剂、促长剂和进展剂作用的化学致癌物。助癌物（cocarcinogen）：本身无致癌性，在致癌物之前后同时应用可显著增加肿瘤发生。生殖毒性（reproductive toxicity）：对雄性和雌性生殖功能或能力的损害和对后代的有害影响。发育毒性（developmental toxicity）：是指受孕前（亲代的精子或卵子）、出生前孕体发育各期、出生后直至性成熟前，暴露于有害因素而对发育中的个体产生的有害作用。主要表现为：发育生物体死亡（death of the developing organism）、生长改变（altered growth）即生长迟缓（growth retardation）、功能缺陷（functional deficiency）、结构异常（structural abnormality）、致畸性（teratogenicity）：化学物在胚胎发育期间引起永久的结构与功能异常的性质。致畸物（teratogen）：凡能通过母体干扰胚胎或胎儿正常发育使其出生时具有畸形的外源性化学物。胚胎毒性（embryotoxicity）：化学物作用于妊娠早期，对胚胎发育产生的损害作用。胎盘毒性（placental toxicity）：化学物对胎盘造成损伤，改变胎盘血流量，降低胎盘对营养物质的转运，特异地干扰胎盘功能。母体毒性（maternal toxicity）：化学物对孕母产生的损害作用，表现为增重减慢、功能异常、临床症状甚至死亡。致畸敏感期（critical period）：即器官形成期（organogenesis period），胚胎从着床到继发腭闭合对化学物最敏感。迟发性神经毒性（delayed neurotoxicity）：中毒症状发生后约814天，再出现持久的神经中毒症状，主要表现为弛缓性麻痹或轻瘫，而后出现脊髓损伤体征 危险度评价（risk assessment）：是指特定的靶机体、系统或（亚）人群暴露于某一危害，计算或估计预期的危险的过程，包括评定伴随的不确定性。危险度评定有4个步骤组成：危害识别；危害表征（剂量-反应评定）；暴露评定；危险性表征（包括定量的和定性的危险度和不确定性）。危险度评价（risk assessment）：即基于毒理学试验资料，化学物接触资料和人群流行病学资料等科学数据的分析，确定接触外源化学物后对公众健康危害的可能性，发生损害效应的性质、强度、概率，确定可接受危险度水平和相应的实际安全剂量，为管理部门制定和修正卫生标准，制定相应法规，确定污染治理的先后次序，评价治理效果提供科学依据的过程称为危险度评价。危险度（risk）：又称风险，是指按一定条件在一定时期内接触有害因素和从事某种活动所引起的有害作用的发生概率。例如疾病发生率、损伤发生率、死亡率等。危害鉴定（hazard identification）：是危险度评价的定性阶段，目的是确定接触外源化学物是否可能产生损害作用，作用性质、强度。剂量-反应关系评定（dose response relationship assessment）：是危险度评定的定量阶段。通过剂量反应关系评定外源化学物接触水平与有害效应发生概率之间的关系。可用于危险度评价的人类资料往往很有限，常要用到动物试验的资料，而危险度评价最为关心的是处于低剂量接触的人群，这一接触水平往往低于动物试验观察的范围。这样需要有从高剂量向低剂量外推及从动物毒性资料向人的危险性外推的方法，这也构成了剂量反应关系评定的主要方面。由于将动物实验的毒理学资料外推到人存在着高剂量向低剂量外推，从短时间向长时间外推，从小样本向大样本外推，特别是存在着种属差异这些不肯定因素，因此将动物实验毒理学资料外推时必须非常慎重，因此在剂量反应关系评定中，人群流行病学资料就成为更重要、更关键的资料，因此在剂量反应关系评定中必须重视人群流行病学资料。根据外源化学物毒作用类型不同，剂量反应关系评定可分为有阈值化学物的剂量反应关系评定和无阈值化学物的剂量反应关系评定。接触评定（exposure assessment）：接触评定要确定人体通过不同的途径接触外源化学物的量及接触条件，是危险度评价中很重要部分。接触评定也是危险度评价中最不确定部分，人体可通过不同途径接触外源化学物，如经口、经皮肤、经呼吸道等，在不同阶段，接触化学物的种类及量也不同，且接触往往是长期的，有许多接触需要靠历史资料来评估。接触评定首先要确定化学物在各种环境介质中的浓度及人群的可能接触途径，然后估算出每种途径的接触量，再得出总的接触量。对于接触量的估算既要有一般人群，也要有特殊人群（高危险人群）的评价，对于不同接触情况的人群经常需要分别进行评定。接触评定主要靠对化学物的监测资料，在缺少足够的监测资料时，需要通过有效的数学模型进行估计。人体生物材料中化学物及其代谢物的监测资料（接触生物学标志），可用于人群过去及现在接触情况的评定。外源化学物对机体的危害主要取决于吸收进入体内或到靶器官的剂量，在危险度评价中基于生理学的毒代动力学模型可描述接触剂量之间的关系。危险性分析是指对机体、系统或（亚）人群可能暴露于某一危害的的控制过程危险性交流是指危险性评估者、危险性管理者、消费者和其他有关各方之间进行有关危险性和危险性相关的因素的信息和观点的交流过程。危险性交流应贯穿危险性分析的各个阶段危险度特征分析（risk characterization）：亦称危险度裁决（risk judgement），是危险度评价的最后一步。将危害鉴定、剂量反应关系评定、接触评定中进行的分析和所得结论综合在一起，对人体危险度的性质和大小做出估计，说明并讨论各阶段评价中的不肯定因素及各种证据的优缺点等为管理部门进行外源化学物的危险度管理提供依据。危险性管理：依据危险性评估的结果，权衡出管理决策的过程，必要时，选择并实施适当的控制措施，包括制定法规等措施。危险度管理包括3个要素：危险度评定、扩散和暴露控制、危险性监测。危险性管理（risk management）：指管理部门根据危险度评价结果，为控制对人体及环境造成的危害所采取的管理措施。管理部门依据危险度评价的结果，综合技术、社会、经济及政治等因素，确定可接受危险度水平，制定允许限量标准，并据此为依据对外源化学物进行管理，如制定有关化学物的管理条例及化学物的各类卫生标准，限制高危险度化学品的生产使用，确定污染物的治理顺序及治理目标，提出治理方案，对治理效果进行评价等，在危险度管理过程中经常进行危险效益分析，每一个减少危险度的措施都会伴随有经费的增加，必须考虑用增加经费或影响其他方面来求得“过度安全”是否值得。例如虽然有些化学物对人体可能造成一定得危害，但它们是工业生产和人民生活中必不可少的，没有相应更好的替代物质，在利弊分析基础上，可以容许在严格控制和管理条件下，把损害限制最小水平下可以使用。对人类危害大的，又可被替代的化学物，坚决禁止使用。可接受危险度（acceptable risk）：是指公众及社会在精神及心理学方面对某种损害可以承受的危险水平，就称为可接受危险度水平，例如，对于致癌性，一般认为接触某化学物终生所致癌的危险度在百万分之一（10-6）或以下就认为是可接受的，把这个危险度的发生概率10-6就认为是可接受危险度水平。安全性评价（safety evaluation）：首先是采用毒理学的基本手段，在不同生物系统和不同染毒条件下进行毒性测定（通常根据化学物的功能类别，按规定的毒理学程序和方法进行）；然后对化学物的安全性作出可以接受或是不可接受的鉴定，或者应用安全系数的外推(extrapolation)方法，提出特定人群在一定条件下接触化学物的安全浓度或剂量。安全性（safety）：是机体在建议使用剂量和接触方式的情况下，该化学物不致引起损害作用的实际可靠性，即危险度达到可忽略的程度，称为具有安全性。每日容许摄入量（acceptable daily intake，ADI）：是以体重表达的每日容许摄入量，以此量终生摄入无可测量的健康危险性（mgkg-1,以60kg计）。最高容许浓度（maximal allowable concentration，MAC）：是指某一外来化学物可以在一定的接触条件下或在环境中存在而不致对人体造成任何损害作用的浓度，我国有车间空气中、大气中、水中有害物质的MAC标准，同一化学物在车间和在环境中的MAC也不相同。可耐受摄入量（tolerable intake，TI）：是由IPCS（国际化学品安全规划署）提出的，是指没有可估计的有害健康的危险性对一种物质终生摄入的容许量。取决于摄入途径，可用不同单位来表示（如空气mg/m3、食物mgkg-1）。允许残留量（allowable residue dose）：或称最大残留限值，是我国针对环境污染物，特别是农药对食品、蔬菜、水果等污染所限制的残留量的限值（mgkg-1）。参考剂量（reference dose, RfD）：由美国环保局（EPA）首先提出，用于非致癌物的危险度评价。RfD为环境介质（空气、水、土壤、食品等）中化学物质的日平均接触剂量的估计值。人群（包括敏感亚群）在终生接触该剂量水平化学物质的条件下，预期一生中发生非致癌或非致突变有害效应的危险度可低至不能检出的程度。基准剂量（benchmark dose, BMD）：依据动物试验剂量-反应关系的结果，用一定的统计学模式求得的引起一定比例（通常为1%10%）动物出现阳性反应剂量的95%可信区间的下限值。USEPA提出以BMD代替NOAEL（或LOAEL）来推导RfD。卫生标准（health standard）：卫生标准是从保护健康及环境出发，对环境中有害因素提出的限量要求，以及为实现这些要求所要采取的具体措施。它是国家颁布的卫生法规的重要组成部分，是卫生管理部门进行卫生监督、卫生管理工作的根据。安全系数（safety factor，SF）：根据所得的最大无作用剂量（NOAEL）提出安全限值时，为解决由动物实验资料外推至人的不确定因素及人群毒性资料本身所包含的不确定因素而设置的转换系数。治疗指数（therapeutic index，TI）：LD50/ED50，新药治疗指数大于5，可考虑进行下一步临床前实验研究。没有考虑最大有效量时的毒性和剂量-反应曲线斜率。安全范围（safety margin）：LD01/ED99，主要用于单次给药。外源化学物(xenobiotics)：亦称外来化学物，是人类生活的外界环境中存在，可能与机体接触进入体内的一些化学物质；它们既非机体的组成成分，亦非机体所需的营养物质，而且又不是维持正常生理功能和生命所需的物质。生物转化指外源化学物在体内经历酶促反应或非酶促反应而形成代谢产物的过程。代谢物为低毒或无毒称代谢解毒，代谢物活性增强称代谢活化。生物转化涉及两大类反应：1相反应和2相反应，前者包括氧化、还原和水解反应。后者即结合反应/ f, 9 s- n0 H4 m3 _6 a : H: L2 w5 h G Y$ Z5 q O! k# v7 B5 A# n( p9 e0 o D- 2 w) B3 q毒理学是研究所有外源因素（如化学、物理和生物因素）对生物系统的损害作用、生物学机制、安全性评价与危险性分析的科学。毒理学主要分为三个研究领域，即描述毒理学、机制毒理学和管理毒理学。（填空）外源性化学物是人类生活的外界环境中存在、可能与机体接触并进入机体，在体内呈现一定的生物学作用的化学物质。毒性是指化学物引起有害作用的固有的能力。是一种内在的、不变的性质，取决于物质的化学结构。化学物对机体健康引起的有害作用称毒效应。两者是有区别的，毒性是化学物固有的生物学性质，我们不能改变化学物的毒性，而毒效应是化学物毒性在某些条件下引起机体健康有害作用的表现，改变条件就可能影响毒效应。生物学标志是指外源化学物通过生物学屏障并进入组织或体液后，对该外源化学物或其生物学后果的测定指标，可分为暴露指标，效应指标和易感性指标。毒理学一般将动物试验按染毒期限分为4个范畴：急性、亚急性、亚慢性和慢性毒性试验。急性毒性试验定义为24小时内一次或多次染毒，亚急性是指1个月或短于1个月的重复染毒，亚慢性是指1个月至3个月的重复染毒。慢性是指3个月以上的重复染毒。效应是量反应，表示暴露一定剂量外源化学物后所引起的一个生物个体、器官或组织的生物学改变。反应是质反应，是指暴露某一化学物的群体中出现某种效应的个体在群体中所占比率，一般以百分率或比值表示。两者的关系（略）毒理学的研究方法:体内试验、体外试验、人体观察和流行病学研究（填空题）机体对于外源化学物的处置包括吸收、分布、代谢和排泄四个过程，其中吸收分布和排泄具有共性，即都是外源化学物穿过生物膜的过程，且其本身的结构和性质不发生变化，故统称生物转运。代谢则不同，是外源化学物转化为新的衍生物的过程，形成的产物结构与性质均发了改变，称之为生物转化。1生物转运分为被动转运和特殊转运两类。被动转运包括简单扩散和滤过，特殊转运包括主动转运、易化扩散和膜动转运（填空题）吸收是外源化学物从机体的接触部位透过生物膜屏障进入血液的过程。吸收的主要部位是胃肠道、呼吸道和皮肤。分布是指外源化学物吸收后，随血液或淋巴液分散到全身组织细胞的过程。外源化学物在组织器官中的贮存：血浆蛋白作为贮存库；肝脏、肾脏作为贮存库；脂肪组织作为贮存库；骨骼作为贮存库排泄是指外源化学物经由不同途径排出机体的过程。最重要的是经肾脏随尿液排泄生物转化酶通常都有广泛的底物特异性，一类或一种酶可代谢几种外源化学物2相反应是外源化学物原有的或经1相反应后引入或暴露出来的基团与内源性辅因子之间发生的生物合成反应。毒效应的强度主要取决于终毒物在其作用靶部位的浓度和持续时间。靶分子的反应类型：非共价结合、共价结合、去氢反应、电子转移和酶促反应（填空）组织修复：具有细胞增殖能力的组织，受损细胞通过凋亡或坏死而清除，而受损组织通过细胞增殖和再生而修复。包括细胞凋亡、细胞增殖、细胞分裂和细胞外基质的替代结合反应的类型有哪些？答：葡糖醛酸结合、硫酸结合、乙酰化作用、甲基化作用、谷胱甘肽结合、氨基酸结合。简述自由基的理化和生物学特点。11答：共价键均裂产生，顺磁性，半衰期极短，作用半径短；化学性质十分活泼，反应性极高；在体内不断产生，可被清除；正常为平衡和低水平；可受诱导产生，超量或失衡可致损害，与氧化应激作用机制有关。致突变试验观察的遗传终点有哪些？答：DNA完整性的改变(形成加合物、断裂、交联)；DNA重排或交换；DNA碱基序列改变；染色体完整性改变；染色体分离改变。其中实际上指基因突变,指染色体畸变。染毒方式如何影响化学物的毒作用？答：1）给药途径2）给药容积3）给药浓度4）溶剂5）接触持续时间化学物危险度评价时的剂量-反应关系评价主要用什么指标？答：有阈值化学毒物剂量-反应关系评价1）参考剂量（RfD），需确定不确定系数UF）和修正系数（MF）2）基准剂量（BMD） 无阈值化学毒物的剂量-反应关系评价 致癌强度指数五、论述题（每题15分，共15分）试述食品安全性毒理学评价程序的内容。答：食品安全性毒理学评价程序包括四个阶段：急性毒性试验；遗传毒性试验（蓄积试验、致突变试验）亚慢性毒性试验（90天喂养试验、致畸试验、繁殖试验、代谢试验）慢性毒性试验（包括致癌试验）。食品毒理学的研究内容和目的是什么？答：食品毒理学研究食品中外源化学物的性质、来源与形成，它们的不良作用与可能的有益作用及其机制，并确定这些物质的安全限量和评定食品的安全性的科学。 食品毒理学就是从毒理学的角度，研究食品中可能含有的外源化学物质对食用者的毒作用机理，检验和评价食品的安全性或安全范围，从而达到确保人类健康的目的。外源化学物与血浆蛋白结合对机体有何重要的生物学意义。答：外源化学物与血浆蛋白结合可以认为是暂时性贮存外源化学物的一种保护机制，使游离型外源化学物浓度降低，但与蛋白的结合是可逆的结合，各种原因可再次游离，会提高其在血液中的浓度。什么是剂量反应关系？答：是毒理学的重要概念,即随着外源化学物的剂量的增加,对机体的毒效应的程度增加,或出现某种效应的个体在群体中所占比例增加。如果某种外源化学物与机体出现某种损害作用存在因果关系，则一定存在明确的剂量反应关系。诱发突变的分类？答：基因突变包括碱基置换、移码突变、整码突变、片断突变染色体畸包括裂隙、断裂、断片、微小体、无着丝点环、双着丝点染色体、到位、易位、插入和辐射体基因组突变包括非整倍体、整倍体什么是生殖毒性？其表现如何？答：生殖毒性是指对雄性和雌性生殖功能或能力的损害和对后代的有害影响。 表现为外源化学物对生殖过程的影响。试述决定外来化合物毒作用的因素，为什么？答：1）化学物的结构和物理性质化学结构：毒物化学结构是决定毒性的重要物质基础，因为他决定了毒物的理化性质和化学活性，因而决定了毒物在体内可能参与和干扰的过程，因此决定毒作用的性质和大小。化学结构与毒作用性质的关系很复杂, 分析毒物作用性质，既要注意分子的整体性，又要注意基团特殊性以及它们的关系。物理性质：外源化合物物理特性也可影响毒作用性质，主要是毒物的溶解度、分散度、挥发度和纯度。2）宿主因素种属差异：不同种属(species)、不同品系(strain)对毒物的感受性(susceptibility)可以有质与量的差异，同种不同品系对毒物感受性也有质与量的差异. 个体差异：摄入量、靶剂量、代谢能力等的差异。 年龄和性别：动物成熟的不同阶段的，某些脏器，组织的发育和酶系统等的功能不同。性别差异主要见于成年动物，与体内激素与代谢的功能有关。一般讲，雌性动物对毒物感受性较强。3）接触特征 接触途径：产生毒性作用的快慢顺序为静脉吸入腹腔内皮下肌肉内皮内口服表皮。 接触频率：毒理学一般将动物实验按染毒期限分成四个范畴：急性、亚急性、亚慢性和慢性毒性试验。急性毒性试验定义为24小时内一次或多次染毒，亚急性毒性试验是指在1个月或短于1个月的重复染毒，亚慢性毒性试验是指在1个月至3个月的重复染毒，慢性毒性试验是指在3个月以上的重复染毒。亚急性、亚慢性和慢性毒性试验可统称为重复染毒试验。重复染毒引起毒作用的关键因素是接触频率，而不是接触期限。 接触剂量：身体与化学物接触频数与剂量有关。对慢性毒性来说，有些毒物如化学致癌物一次接触也可能引起肿瘤。有些致癌物，多次小剂量长期接触后毒性更易出现。4）环境因素气温、气湿、季节和昼夜节律、噪声、振动与紫外线也影响着外来化合物的毒作用。经口染毒有几种方式？它们主要的优缺点是什么？ 答：灌胃法 将受试物配制成溶液或混悬液，以注射器经导管注入胃内。该法优点是剂量准确，缺点是工作大，并有伤及食道或误入气管的可能饲喂法将受试物掺入动物饲料或饮水中供试验动物自行摄入。该法符合人类接触受试物的实际情况，缺点是适口性差的受试物，实验动物拒食，易挥发或易水解的受试物不适用。吞咽胶囊将一定剂量的受试物装入胶囊中，放置狗的舌后部，迫使动物咽下。该法剂量准确，适用于易挥发、易水解和有异味的受试物。观察化学物致癌作用的基本方法有哪些？ 答：用于致癌物筛选的短期试验基因突变试验（鼠伤寒沙门氏菌回复突变试验、正向突变试验）、染色体畸变（小鼠骨髓微核试验、大鼠骨髓染色体畸变试验）、原发性DNA损伤（SCE试验、DNA加合物）哺乳动物短期致癌试验（小鼠皮肤肿瘤诱发试验、小鼠肺瘤诱发试验、大鼠肝转化灶诱发试验、雌性大鼠乳腺癌诱发试验）转基因小鼠在致癌作用的研究（转癌基因小鼠、肿瘤抑制基因敲除小鼠、转穿梭质粒的转基因动物小鼠）毒作用的影响因素？一、化学物因素：（一）化学结构：1、取代基不同毒性不同2、异构体和立体构型的影响3、同系物的碳原子数和结构的影响（二）理化性质：1、脂/水分配系数2、分子量大小3、挥发性4、气态物质的血气分配系数5、比重6、电离度和荷电性（三）、不纯物和外源化学物的稳定性二、机体因素（一）物种、品系及个体的遗传学差异：1、解剖、生理的差异2、代谢的差异3、修复能力的个体差异（二）宿主其他因素对于毒性作用敏感性的影响1、健康状况2、年龄3、性别4、营养条件三、环境因素（一）气象条件（二）季节或昼夜节律（三）动物笼养形式（四）外源化学物的接触特征和赋形剂：1、接触途径2、接触持续时间3、接触频率4、溶剂或助溶剂简述化学物联合作用的类型有哪些？两种以上化学物同时或先后作用于机体时产生的交互毒性作用。有五种类型（一）非交互作用：1、相加作用指多种化学物同时存在时的毒效应为各化学物分别作用时毒效应的总和。2、独立作用由于不同性质的毒物有不同的作用部位、不同的靶子，而这些部位与靶子之间在功能关系上不密切，因而出现各自不同的毒效应（二）交互作用1、协同作用多种化学物同时存在时的毒效应超过各单个化学物分别作用时毒物效应的总和。 2、加强作用指一种化学物对某器官或系统并无毒性，但与另一种化学物同时或先后暴露时使其毒性效应增强，称为加强作用。 3、拮抗作用多种化学物同时存在时的毒效应低于各化合物分别作用时毒效应的总和 。急性毒性试验的目的和意义急性毒性是指机体一次或24小时内接触多次一定剂量外源化学物在短期内所产生的毒作用及死亡。目的：测定毒物的致死剂量以及其他急性毒性参数；初步评价毒物对机体的毒效应特征，靶器官，剂量反应关系和对人体产生损害的危险性；为后续试验提供接触剂量设计依据，并为选择观察指标提出建议；提供毒理学机制研究的初步线索。局部刺激试验目的是了解外源化学物对皮肤、眼睛的局部刺激性和腐蚀性，包括眼刺激、皮肤刺激试验短期重复剂量毒性是指实验动物或人连续接触外源化学物14-30天所产生的中毒效应。新药临床前毒性评价中的长期毒性