结直肠上皮性肿瘤

结直肠的上皮性病变,病理科 王新美 孙晓宇,结直肠的上皮性病变的WHO分类,增生性息肉(HPs),结肠远端（左半结肠）最常见GCHP总是左半结肠，而MVHP远端结肠和直肠最常见，但全结肠均可见广基病变，1-5mm，罕见超过1cm；近端HPs大于远端内镜下珠状晶莹透明，扁平状,增生性息肉重要的特征,胞核圆或卵圆，无复层，核质比小核仁不明显核分裂底部三分之一明显隐窝对称、大小一致，拉长、狭窄，抵达粘膜肌。,增生性息肉,SSA/P,腺瘤,定义：息肉状，突向肠腔内，具有异型增生的上皮，常小于1cm。分类：管状腺瘤、绒毛状腺瘤、管状绒毛状腺瘤、锯齿状腺瘤,管状腺瘤，异型增生的腺体具有管状结构。绒毛状腺瘤，异型增生的腺体具有叶状或者指状上皮被覆少量固有层。管状绒毛状腺瘤，管状和绒毛状结构混合型。,锯齿状腺瘤,较少见，1-2%，主要位于远端结肠内镜下类似经典腺瘤，但是更鲜红、更突起（肥大），偶有蒂,组织病理学,“锯齿状腺瘤” ：任何显示锯齿状和细胞学异型的病变整体观呈复杂性绒毛状结构，伴细胞学异型，而有别于经典腺瘤伴细胞异型特征：深部裂隙样锯齿结构、嗜酸性胞质、异位隐窝形成(ectopic crypt formation, ECF)，即隐窝基底远离粘膜肌,上皮内瘤变(概念） intraepithelial neoplasia IN,组织结构和细胞改变未穿透基底膜未向深部和周围组织浸润具有恶性转化潜能非浸润性癌前病变避免器官切除、减轻心理压力、提高生活质量,上皮内瘤变(概念）,低级别上皮内瘤变 相当于腺体轻度-中度非典型增生高级别上皮内瘤变 相当于腺体重度非典型增生或粘膜内癌,胃与结直肠上皮内瘤变区别,胃粘膜固有层内既有血管和淋巴管 胃癌细胞浸润固有层-通过淋巴道转移结直肠粘膜固有层内只有血管没有淋巴管 癌细胞浸润在固有层内淋巴道转移 结直肠癌标准是肿瘤浸至粘膜下层（突破粘膜肌层） 结直肠粘膜：高级别上皮内瘤变 胃粘膜： 粘膜内癌 日本统称之为粘膜癌,低级别上皮内瘤变多发小而圆的腺体类似于结肠的腺瘤性息肉。低度异型增生的腺体被复拥挤拉长的细胞伴有大的染色质增生的核，核排列假复层，粘液分泌很少甚而消失。其增生的细胞一直扩展到粘膜表面，而非肿瘤性病变则缺乏这一特征。,高级别上皮内瘤变腺管形态不规则，常显分支折叠状，有些区域失去极性。与低度异型增生比较，核呈簇状且更大或圆型泡状，形态不规则伴核膜增厚和明显双嗜性核仁。间质没有浸润。,结直肠腺癌,居男性恶性肿瘤第4位，居女性第3位，男性发病略高于女性发病年龄40岁后多发部位多位在于乙状结肠、直肠,结直肠腺癌,肠上皮来源的恶性上皮肿瘤肿瘤穿透粘膜肌层至粘膜下层时，会发生转移。,大体标本分型： 外生型、溃疡型、缩窄型、弥漫浸润型,组织学分型,粘液腺癌印戒细胞癌髓样癌锯齿状腺癌筛状粉刺型腺癌微乳头状腺癌腺鳞癌梭形细胞癌未分化癌,多叶状粘液湖，可见恶性上皮,肿瘤早期就可通过淋巴管或者血管扩散，导致淋巴结及多系统转移。尽管结直肠粘膜中存在淋巴管，仅当肿瘤突破粘膜肌层累及粘膜下层时才会发生淋巴管扩散。,肿瘤累及肠系膜形成卫星结节，不伴残余淋巴结结构的类别给予明确，它可能是非连续性扩散、血管浸润的血管外扩散或完全取代淋巴结的结果，等同于淋巴结转移；无淋巴结转移情况下，术后辅助化疗会取得较好效果。,结直肠微卫星不稳定性（MSI）,微卫星是指1-6个单一核苷酸的简单重复序列，有更高的突变率，因为DNA聚合酶串行在这些序列上，尤其容易出错，一旦错配修复基因（MMR） 失活， 不能纠错， 便发生微卫星不稳定（MSI） 。,MMR系统相关基因有MLHl、MLH3、MSH2、MSH6、PMSl和PMS2，通常以二聚体形式识别和修复DNA复制发生的错配。约15结CRC患者存在MMR功能缺失。当MLHl、MSH2、MSH6、PMS2基因启动子发生获得性甲基化或者MMR 基因发生点突变时就造成错配修复基因缺陷和MSI，导致多种抑癌基因如TGFR-2 和编码BAX蛋白的基因失活，以及癌基因的活化如Braf 基因，从而促进结CRC的发生。大约 10%-15%的散发性CRC起因于MSI途径。,在DNA复制的过程中，会随机发生错误点突变插入/缺失错配修复系统（MMR）发挥修复功能修复DNA复制过程中发生的随机错误MMR缺失，会导致具有MSI的肿瘤发生错配修复基因/蛋白MLH1 MSH6 MSH3 PMS1 MSH2 PMS2 MLH3,DNA错配修复系统,MLH1,缺失,表达,NCCN 指南（2015）：结直肠癌中建议检测MSI,NCCN Guidelines version 1.2015 Colon Cancer,指南建议所有70岁以前的结直肠癌患者都应检测MMR蛋白的表达水平。林奇综合征性结直肠癌需要常规筛查（IHC/MSI）。,PCR检测 标志物没有发现异常，判定为微卫星稳定性（MSS）；如果有一个标志物或低于40%的标志物显示异常，则被认定为低水平微卫星不稳定性（MSI-L）；当测试标志物的40%或超过40%异常时，被认定为高水平微卫星不稳定性（MSI-H）。免疫组化检测 只要出现细胞核着色阳性，即可判定阳性表达；当4个均阳性，判定为MSS；当只有一个缺失时，则被认定为MSI-L；当2个或以上缺失时，被认定为MSI-H。,结直肠癌的化疗而言，有大量研究表明MSI状态对于决定结直肠癌患者是使用5-FU还是伊立替康治疗很重要。 MSI-H患者术后 5-FU治疗无明显统计学意义，相反5年生存率低于那些仅接受手术治疗的患者，MSI比MSS的患者对伊立替康治疗更为敏感。,林奇综合征（Lynch Syndrome）,林奇综合征（Lynch Syndrome）/遗传性非息肉性结直肠癌HNPCC鉴别诊断的重要性:遗传性，且多伴有其他类型癌症早期的癌症筛查（林奇综合征的发病年龄平均为45岁，而散发性肠癌的发病年龄平均为67岁），可及早诊断和治疗,林奇综合征中的突变基因,散发型的微卫星不稳定性结直肠癌,MLH1启动子高度甲基化导致的MLH1蛋白表达缺失。,免疫组化染色结果,* Sepulveda, AR, The Importance of Microsatellite Instability in Colonic Neoplasms, Medscape,MLH1和PMS2为一对异质二聚体，MLH1的缺失肯定伴有PMS2的缺失MSH2和MSH6为一对异质二聚体，MSH2 的缺失肯定伴有MSH6的缺失,NCCN 指南（2015）：结直肠癌中建议检测MSI,NCCN Guidelines version 1.2015 Colon Cancer,指南建议所有70岁以前的结直肠癌患者都应检测MMR蛋白的表达水平。林奇综合征性结直肠癌需要常规筛查（IHC/MSI）。,RAS基因家族,RAS基因是人体肿瘤中常见的致癌基因，RAS基因家族包括KRAS、HRAS、NRAS，相互之间同源性高达85%，编码P21蛋白，位于细胞膜的内表面.正常情况下，RAS蛋白通过GDP/GTP之间的转换来实现下游信号通路的调控，激活后参与细胞增生信号传导的调控系统；,KRAS基因,KRAS蛋白处于EGFR信号通路下游，EGFR被配体激活后，KRAS短暂激活后失活，是受控的；突变的KRAS则一直处于激活状态不受控制，导致肿瘤细胞的过度增殖、加快转移。KRAS基因突变主要发生于第12、13和61密码子，在结直肠癌患者中为20%-50%。NRAS突变主要发生于第61密码子，在结直肠患者中突变率为2-3%，,(Wilson et al., Cancer J. 2010. 16:262-72.),KRAS 突变导致持续信号转导,mAb = 单克隆抗体,突变频率最高的是KRAS突变（约占RAS突变的85%） 其次是NRAS突变（约占15%）最少的是HRAS突变（少于1%）,N Engl J Med.2008;359:1757-1765.,CRC:KRAS野生型西妥昔单抗治疗获益显著,根据NCCN.02.2015版:（1）所有的mCRC