杨水祥教授谈：从降脂到抗炎：他汀22年历程新启示

从降脂到抗炎 他汀 22 年历程新启示 关键词 他汀 急性冠脉综合征 ACS 高血压 动脉粥样硬化 心肌梗塞 杨水祥 冠心病 编者按 强化降脂 关注抗炎 是他汀时代的新视点 无论冠心病人的血脂水平如何 都应该进行降脂治 疗 即使血脂正常的 正常人群 也可能需要进行降脂治疗 我们期待着新的循证医学资料和新指南的面世 无论怎样 我们相信现在可能已经开始了他汀抗炎和一级预防的一个新起点 虽然主流观点认为 他汀的临床获益主要得益于 LDL C 水平降低 但他汀降脂以外的作用越来越受到重视 特别是他汀抗炎作用的循证资料已成为人们关注的新视点 C 反应蛋白 CRP 是独立于血脂 还是二者相关 是冠心病的原因还是结果 是标志物还是靶点 成为 他汀治疗所面临的新挑战 JUPITER 研究提示 对以 hsCRP 为代表的炎症反应进行早期干预取得了一级预防的临床显著获益 LDL C 维持水平要比现行标准低得多 因此 冠心病及血脂异常防治指南可能需要重新修改 CRP 未来在临床实 践中的系统化 规范化应用可能需要更多的关注 动脉粥样硬化形成和发展的炎症和脂质作用可能根本不可分割 所以我们设想 他汀获益的降脂和抗炎作 用也可能不可分割 人们可能首先强调了降脂作用 而后才逐渐认识到了抗炎作用 从降脂到抗炎 本文 综述了这方面的进展 他汀降脂的循证之路他汀降脂的循证之路 从 20 世纪 50 年代初 Jesse Huff 教授开始胆固醇生物合成 到 1986 年第一个随机双盲 安慰剂对照多中 心临床研究完成 发现洛伐他汀治疗组总胆固醇和 LDL C 水平分别下降 32 和 39 历时 35 年的研发 孕育了 他汀 这个神奇的药物 1987 年 9 月 1 日 美国 FDA 批准全球首个他汀类药物洛伐他汀上市 从此开始了降脂的他汀时代 至今 已经 22 年的历程了 1994 年 4 S 研究开始了他汀严谨而漫长的 循证之路 随后 CARE LIPID WOSCOPS AFCAPS TexCAPS 等研究 奠定了他汀在冠心病一 二级预防中的地位 2000 年以后 MIRACL HPS PROSPER ALLHAT LLA ASCOT LLA CARDS 等研究证实 急性冠脉综 合征 ACS 高血压 糖尿病患者 老年人等应用他汀均可获益 2004 以后 PROVE IT A to Z TNT IDEAL 等研究提示 强化降脂 能进一步减少高危患者的复合终点事件 ASTEROID REVERSAL 等研究提示 他汀可稳定和逆转粥样斑块 2006 年 SPARCL 研究证实了他汀在脑血管病二级预防中的作 用 2008 年 JUPITER 研究显示 早期干预 hsCRP 为代表的炎症因素取得了一级预防的显著临床获益 未能预期获益之研究未能预期获益之研究 在 2007 年 RADIANCE RADIANCE 以及 ILLUSTRATE 三项研究结果表明 胆固醇酯转换蛋白 CETP 抑制剂 torcetrapib 虽然能显著升高高密度脂蛋白胆固醇 HDL C 水平 进一步降低 LDL C 水 平 但并未能阻止动脉粥样硬化病变的进展 未给患者带来预期的获益 2007 年 CORONA 研究显示 瑞苏伐他汀 10mg 虽能使 LDL C 下降 44 但未能减少收缩性心力衰竭患 者的复合终点事件和全因死亡率 但可能由于减少缺血相关事件降低了再住院率 P 0 001 2008 年 GISSI HF 研究同样显示了降脂治疗对心力衰竭患者治疗的阴性结果 2008 年 SEARCH 研究 即进一步降低胆固醇和同型半胱氨酸的研究 12064 例既往有心肌梗死的患者 辛伐他汀 80mg d 较 20mg d 组进一步降低了 LDL C 14 但终点事件和全因死亡率无显著差异 进一步 降低同型半胱氨酸 终点事件也无差异 在 2008 年 ENHANCE 研究显示 虽然联合应用胆固醇吸收抑制剂依折麦布与辛伐他汀可以显著降低 LDL C 的水平 却未能延缓动脉粥样硬化斑块的进展 SEAS Simvastatin and Ezetimibe in Aortic Stenosis 研究旨在评估无症状性主动脉狭窄患者应用依折麦布 辛伐他汀 Vytorin 10 40 mg d 强化降脂可否改善 其心血管预后 但与安慰剂组相比 联合降脂治疗并未降低主要心血管复合终点事件的发生率 降脂与抗炎 获益新视点降脂与抗炎 获益新视点 虽然主流观点认为 他汀的临床益处主要得益于 LDL C 水平的降低 但他汀降脂以外的作用越来越受到重 视 如改善内皮功能 抑制血管炎症 稳定和逆转动脉斑块体积 降低 C 反应蛋白 减少血栓形成 改善 总体血管功能 恢复心室自律功能等 这些降脂以外的作用是否主要与他汀的抗炎作用相关 循证资料成 为人们关注的焦点 特别是 JUPITER 研究显示 17 802 例血脂不高 但 hsCRP 增高的正常人群受试者 平均随访 1 9 年后 瑞舒伐他汀使 LDL C 和 hsCRP 分别降低 50 和 37 使心血管事件风险减少 44 JUPITER 研究对于 现有降脂药物的作用 对心血管危险评估的策略提出了挑战 是否应当根据 JUPITER 研究的结果扩大他 汀类药物的适应症 以及在临床中如何应用 CRP 测定 成为人们关注的焦点 Nissen 博士认为 在降低 LDL 水平的同时进行抗炎治疗是治疗成功的原因之一 他汀抗炎的循证依据他汀抗炎的循证依据 大型临床试验表明 他汀使高危人群的临床获益与基线 LDL 水平无关 HPS 研究中 有超过一半的受试者 LDL 水平不高 但所有 LDL 水平组的患者均可获益 ASCOT LLA 证实 高血压组血脂水平中等的高危人群中 阿托伐他汀组临床事件显著减少 获益可能源 于他汀降脂以外的效应 PRINCE 研究结果表明 一级预防队列中试验组与对照组相比可减少 CRP 中位数水平达 16 9 P 0 001 其基线 LDL C 水平与 CRP 水平无关 再次展示了他汀类独立于降脂的抗炎效应 MIRACLE 试验显示 在 LDL C 中位数 125mg dl 的患者 治疗 16 周后与安慰剂组相比 阿托伐他汀显 著降低 CRP 达 34 P 0 0001 血清淀粉样蛋白 A SAA 达 13 P 0 0006 IL 6 没有显著性差 异 提示 CRP 可作为炎症消退的标志物 CARE 试验表明 经过 5 年治疗后 普伐他汀组 CRP 中位数水平比安慰剂组低 21 6 P 0 007 这种 改变与 LDL C 降低水平无关 一级预防研究 AFCAPS Texas CAPS 试验表明 他汀类药物可以有效预防高 CRP 人群的急性冠脉事件 无 论患者的 LDL C 水平 总胆固醇 HDL 比值如何 WOSCOPS 的亚组研究表明 他汀类药物带来的临床益处部分源于降低 LDL 而他汀类药物抗炎作用的机 制 似乎决定了他汀类药物降低临床主要终点所带来的益处 但尚需要进一步研究证实 TNT 亚组分析也阐明 降脂 抗炎及二者相互作用带来了临床益处 JUPITER 研究不再赘述 因此 以上研究显示 他汀类药物可有效减轻全身性和血管的炎症反应 CRP 的价值何在的价值何在 CRP 是独立于血脂 还是二者相关 是冠心病的原因还是结果 是指标还是靶点 这是他汀治疗面临的新 挑战 内科医师健康研究 PHS 和女性健康研究 WHS 的数据表明 hs CRP 的价值明显高于传统冠心病危 险因素生化指标如 总胆固醇 TC HDL C LDL C 或 Lp a Apo AI Apo B 及同型半胱氨酸 对传 统危险因素 肥胖 高血压 糖尿病 家族史 的多变量分析显示 仅 hs CRP 和 TC HDL C 具有独立的 预测价值 其它的炎症指标弱于 hs CRP 新近采用年龄和吸烟配对研究发现 女性血清基线 CRP 增高者 3 年后心血管事件发生率较 CRP 正常者 增加 5 倍 心肌梗塞和中风的危险性则增加 7 倍 一项健康男性研究中发现 CRP 水平最高的 1 4 人群比最低的 1 4 人群发生 MI 危险高 3 倍 发生缺血性 卒中危险性高 2 倍 提示 CRP 可预测其发生第一次 MI 及缺血性卒中的危险性 且独立于其他危险因素 如吸烟 体重指数 BMI 血压 高密度脂蛋白胆固醇 HDL C 甘油三酯 TG 脂蛋白 A 组织型 凝血酶原激活物 t PA 抗原 D 二聚体 纤维蛋白原及同型半胱氨酸等 CRP 被认为是一种心血管危险因子 CRP 在全面判断心血管事件方面起到重要作用 ACS 早期血运重建后 CRP 增加是近期和长期预后的独立预测因子 较高水平的 C 反应蛋白与心血管疾病危险增加相关 但经其 他危险因素校正后该相关性预测发病的能力大大减弱 对于 C 反应蛋白比冠心病常规标志物新增价值的临床意义到底有多大 尚存争议 C 反应蛋白是作为冠心 病的一种标志物 一种致病因素或与冠心病转归相关的因素 首先让我们看一下炎症与冠心病的研究资料 炎症 炎症 AS 与冠心病的发生发展与冠心病的发生发展 炎症被认为是人类动脉粥样硬化 AS 形成的潜在机制 炎症在动脉粥样硬化全过程中均起到重要作用 CRP 与氧化低密度脂蛋白 OxLDL 和巨噬细胞共同存在于动脉粥样斑块之中 促进粥样硬化形成 并直 接诱导动脉粥样硬化的发展 CRP 显著增加巨噬细胞 OxLDL 的摄取 增加巨噬细胞 MMP 9 活性 巨噬细 胞 OxLDL 的摄取有助于泡沫细胞形成 MMP 释放增加斑块不稳定性 在粥样斑块内 CRP 和终末补体复 合物一并存在 CRP 还通过结合 C1q 和 H 因子激活经典的补体活化途径 CRP 也通过单核细胞引起组织 因子表达 这可能是促成 ACS 发病的重要机制之一 血浆 CRP 水平是急性冠脉综合症的独立预测因子 在 ACS 症状出现的最初 72 h sICAM 1 可溶性 P 选 择素和 sVCAM 1 持续增加 并表明 sVCAM 1 浓度增加与不良预后有关 Souza JR 等认为斑块不稳定的患 者炎症反应更强 CRP 上调 MMP 1 mRNA 表达促进基质降解从而增加斑块不稳定性 在进展期斑块 CRP 和 MMP 10 定位于内皮层和富巨噬细胞区域 CRP 相关的 MMP 活化可能提供了炎症和斑块易损性的 关联 CRP 和代谢综合征 MetS 都是新发心血管事件的独立预测因子 伴发糖尿病的 ACS 患者 CRP 水平高于 其他患者 CRP 反映出的炎症活动似乎在糖尿病患者更加强烈 Rutter 等发现 CRP 水平升高与胰岛素抵 抗及 MetS 相关 尤其在女性 Devavaj 等指出 MetS 与对照组比较具有较高 hsCRP 水平和较低的总脂 连素水平 Mahadik 等研究了亚洲印第安人 CRP 与胰岛素抵抗和脂肪细胞因子的关系 发现三者密切关 联 CRP 已被认为是一种心血管危险因子 CRP 在全面判断心血管事件方面起到重要作用 ACS 早期血运重建 后 CRP 增加是近期和长期预后的独立预测因子 炎症与脂质过氧化和脂代谢紊乱炎症与脂质过氧化和脂代谢紊乱 近几十年来形成的脂质过氧化学说 比较更合理的将脂质 炎症同动脉粥样硬化联系了起来 目前认为 低密度脂蛋白 LDL 侵入血管内膜后进行氧化修饰 经过修饰的脂质诱导巨噬细胞和血管壁细胞中粘附 分子 化学因子和炎症前因子 以及其他一些炎症调节因子的分泌 促进炎症反应发生 亦有证据表明 VLDL 颗粒也可以激活内皮细胞的致炎功能 糖尿病可引发一些大分子的糖基化修饰 并通过添加前聚糖末端 AGE 到表面受体如 RAGE AGE 受体 上 使血管内皮细胞中炎症前细胞因子如纤溶酶原激活物抑制因子 1 PAI 1 CRP 含量增加 并启动一 些新的炎症反应路径等促进炎症反应发生 CRP 在体内通过 PKC ERK 和 JNK 磷酸化 刺激 NADPH 氧化酶诱导氧化应激 并通过上调 PKC p38MAPK JNK ROS 和 NF kappa B 诱导组织因子促进凝血活性 只有通过阻断 Fc 受体 CD32 和 CD64 才使这些作用消失 这进一步提供了 CRP 参与动脉粥样硬化的证据 IL 1B 可调节 CRP 基因表达 IL 1B 遗传变异性参与 CRP 水平调节 且受肥胖影响 CRP1059G C 基因变 异性与冠心病显著相关 OR 0 50 95 CI 0 27 0 94 P 0 032 提示动脉粥样硬化是一种 由不同遗传和环境因子导致的炎症性疾病 他汀类药物的抗炎作用他汀类药物的抗炎作用 他汀类药物的抗炎机制包括 降低血清 CRP 影响白细胞的粘附性 降低黏附因子和细胞因子水平 降低 IL 6 水平 显著下调体内 MMPs 的表达 并通过降低巨噬细胞的活性稳定斑块 降低斑块中 T 淋巴细胞 的活性 干扰 TNF 的转录途径 并下调其在斑块中的含量 他汀类还可改善内皮功能 改善 eNOS 表达 的稳定性 清除氧自由基 以及抗血栓等作用 研究发现 他汀类药物能增加血管壁的纤溶活性 能降低 正常人凝血活性 可能与降低单核细胞组织因子的表达有关 他汀类药物能降低许多炎症因子的表达 如 SAA 基质金属蛋白酶 MMPs 白细胞介素 IL 等 这方面的基础研究很多 这些观察进一步说明 在体外实验中 他汀不依赖于降脂途径抗炎作用的存在 在高胆固醇鼠模型上 氟伐他汀明显降低 LECA 对血小板激活因子和白三烯 B4 的反应 此作用独立于降 脂作用 辛伐他汀可降低高胆固醇患者循环单核细胞粘附分子的表达 使白细胞向炎症区域浸润减少 减 轻组织损伤 Pruefer 和 Romano 等发现 他汀类药物能降低 P 选择素水平 使内皮细胞粘附分子和白细 胞粘附分子下调 Bellosta 等发现 氟伐他汀可明显抑制体外培养的巨噬细胞 MMP 9 的活性 并呈剂量依赖性 也有研究 发现氟伐他汀和辛伐他汀在培养的人平滑肌细胞上 能明显抑制血管紧张素 Ang 诱导的 IL 6 分泌 同时 氟伐他汀和辛伐他汀在人类脐静脉内皮中能降低 IL 6 和 IL 1 的产物 大量研究已经证实 他汀类药物对炎症的过程有多种抑制作用 而且这种抗炎作用并不依赖于血脂的调节 有人把它作为对付心血管疾病有效的抗炎药物 甚至称之为心血管界新的阿司匹林 从经验到指南 他汀治疗的新目标从经验到指南 他汀治疗的新目标 循证医学资料的不断出现 使我们跨过了从经验到指南的鸿沟 现在的临床实践更多地关注循证资料的结 果 和不断地寻找新的治疗靶点及目标 以往的指南基于过去的循证医学资料 曾对临床实践发挥着极大的指导作用 如 2001 和 2004 年的 NCEP ATP 2006 年 AHA ACC 冠心病和其他动脉粥样硬化性血管病二级预防指南 2006 年 AHA ASA 缺血性 卒中一级预防指南 缺血性卒中或 TIA 卒中预防指南 以及 2007 年中国成人血脂异常防治指南等 虽然 积极推荐强化降脂治疗 但还没有将 CRP 作为动脉粥样硬化性疾病的重要干预靶点 根据 JUPITER 研究结果 LDL C 维持水平比现行标准低得多 Collins 说 我们所有人的胆固醇水平应该维 持在 1mmol L 左右 因此 冠心病及血脂异常防治指南可能需要重新修改 CRP 未来在临床实践中的系 统化 规范化应用可能需要更多的关注 所以 我们不仅需要将血脂降得更低 而且需要将炎症水平控制 得更好 特别是 CRP 水平需要进一步降低 特别是可能需要对 正常人群 的血脂和 CRP 进行必要的干预 但这还需要大量的循证医学资料的支持 综上所述 现有研究提示 血清 CRP 水平与 CHD 的发生有关 且在预测 CHD 患者的预后等方面具有一 定价值 血清 CRP 主要受炎症影响 且血液浓度一般相对稳定 除外感染和损伤的情况 具有敏感 经 济 易行等优点 不少学者建议将 CRP 测定作为心血管疾病的检测项目之一 Tein 博士指出 推测我们 会越来越多的测定 CRP 从治疗到预防 他汀开创了新时代从治疗到预防 他汀开创了新时代 JUPITER 研究最主要的结论是 那些看似正常实则存在心脏病风险的人群也可以通过他汀获得极大的益处 因此 可以说 JUPITER 研究是他汀开展一级预防的里程碑式的研究 从此 很可能开创了他汀一级预防 的新时代 JUPITER 研究也使人们对他汀抗炎作用的认识上升到了新的高度 但目前还不适宜提倡在普通 人群中普遍使用他汀类药物 还需要大量的循证医学的资料 包括 LDL C 和 hsCRP 水平均正常的人群的 研究资料 总之 强化降脂 关注抗炎 是他汀时代的新视点 无论冠心病人的血脂水平如何 都应该进行降脂治疗 即使血脂正常的 正常人群 也可能需要进行降脂治疗 我们期待着新的循证医学资料和新指南的面世 无 论怎样 我们相信现在可能已经开始了他汀抗炎和一级预防的一个新起点 综上所述 他汀 22 年的临床和循证历程 用其大量雄辩的循证资料揭示 他汀临床获益的根基在于对动 脉粥样硬化斑块的稳定和逆转作用 对斑块的稳定作用 可能更多地消除易损斑块 使急性冠脉综合症患 者获益 对斑块的逆转消退作用 可能更多地使稳定性心绞痛患者和无症状的 正常人群 获益 二者均可 降低复合终点事件和全因死亡率等 这可能就是无论二级预防还是一级预防均有效的原因 稳定斑块和逆 转斑块的机制可能不仅在于他汀的降脂作用 也在于他汀的抗炎作用 动脉粥样硬化形成和发展的炎症和 脂质作用可能根本不可分割 所以我们设想 他汀获益的降脂和抗炎作用也不可分割 稳定斑块可能更多 地在于抗炎作用 而逆转斑块更多地在于降脂作用 人们可能首先强调了降脂作用 而后才逐渐认识到了 抗炎作用 其实可能二者不可偏废 他汀未获益的临床试验可能与降脂幅度小 他汀的抗炎作用被干扰或 超出了他汀影响粥样斑块作用的范围等 相信随着他汀抗炎时代的来临 他汀一级预防的新时代也必将来 临 他汀改善内皮功能作用的研究进展 研究表明 降脂药物他汀在心血管疾病治疗中具有重要的非降脂作用 改善内皮功能 减轻炎症 抗氧化 作用 恢复受损的内皮抗凝特性 抑制器官晚期排斥反应等 1 目前对他汀的非降脂作用进行了细致而 广泛的研究 本文力图在他汀对内皮功能的作用方面作一详尽的综述 1 内皮功能生理功能及在动脉粥样硬化中的病理改变 内皮分泌或表达一些活性物质调节血管舒缩状态 影响机体凝血及纤溶过程 介导免疫及炎症发生 病理 因素刺激下 内皮作出适应性特性改变 持续过度的改变即为内皮功能紊乱具体表现为 分泌功能紊 乱 如 NO 缺乏 氧自由基及 ET 1 生成过多 选择素 粘附分子 ICAM 1 VCAM 1 表达增强 内皮抗凝特性改变改变 内皮功能紊乱是 AS 形成的中枢性启动环节 协同其他病理机制参与 AS 病变发 生和发 2 他汀改善内皮功能的作用及机制 2 1 改善内皮介导的血管舒张 高脂血症导致内皮源性血管舒张功能 EDR 减退 经 PET 证实 他汀降脂治疗可改善冠心病患者静息及 潘生丁药物负荷试验后心肌缺血程度及缺血面积 短时间停药后心肌缺血再度加重 说明他汀改善血管舒 张功能参与了这一变化 2 合并脂质紊乱的轻度高血压患者在接受普伐他汀治疗后 出现血压降低 冷 加压反射迟钝及血液 ET 1 水平降低 3 说明他汀保护内皮的作用有助于高血压的控制 血脂降低并不能解释他汀改善内皮功能的作用 给予 WHHL 家兔普伐他汀 4 6 天 在血脂尚无明显改变 前 可观察到 EDR 改善 而且动脉壁丙二醛及胆固醇含量减少 4 他汀改善 EDR 与 NO 利用度提高有关 洛伐他汀改善 EDR 的成分仅对 NOS 抑制剂敏感 但对高浓度 KCl 耐受 5 提示内皮源超极化因子 EDHF 不参与他汀该作用 他汀治疗显著减少野生型小鼠脑卒中缺血面积 此保护效应在 eNOS 基因缺乏小鼠上缺如 提示他汀通过 专一上调 eNOS 表达或活性治疗脑缺血性疾病的可能性 6 然而 在生理条件下 洛伐他汀并未对大脑 血流调节机制产生影响 7 研究表明 他汀仅通过基因转录后机制上调 L Arg NO 途径 增加 mRNA 稳定性和蛋白合成 增加酶活性 和减少 NO 灭活 8 9 譬如 他汀可对抗 OX LDL 促 eNOS mRNA 降解作用 8 他汀增加 eNOS 酶表达 是通过抑制 MVT 及其衍生物 GGPP 从而阻断小 G 蛋白 Rho GG 修饰化和膜 GTP 结合活性所致 10 而 且 他汀 通过同样途径减少 ET 1 生成 10 氟伐他汀增加体外培养 ECs 前列环素生成 减少其 ET 表达 11 这可能与他汀改善 EDR 作用有关 辛伐 他汀减弱 Na Ca 交换抑制剂哇巴因对 SHR 主动脉环的收缩作用 12 他汀尚可抑制 AngII 以及血管 加压素刺激下 SMC 胞内 Ca 增高 保护细胞受损 抑制平滑肌细胞增殖 13 14 可见 他汀影响细胞 内 Ca 动力学参与了 EDR 改善 局部 AngII 作用于 VSMC 影响着血管舒缩 随着 AS 进展内皮 ACE 表达增强 而且内膜 中膜相继出现异 常 ACE 表达 15 我们研究表明 他汀抑制了 NO 缺乏性高血压大鼠主动脉 ACE 活性 未发表 这是否 参与了他汀改善 EDR 的作用尚需进一步研究 2 2 减少内皮介导的炎症反应 AS 病变是一个炎症性疾病 血管炎症活动加重 AS 斑块不稳定性 而功能受损的内皮异常表达粘附分子和 趋化因子 重要地参与炎症发生和发展 高脂饮食促进肠系膜微循环内皮 P 选择素 ICAM 1 和 VCAM 1 表达以及白细胞与内皮间相互作用 16 而西立伐他汀降脂后减少 WHHL 家兔 AS 斑块形成 17 阿托伐他汀抑制内皮损伤和高脂饮食家兔内膜增 厚及巨噬细胞浸润 18 他汀抗炎作用并不依赖与降脂作用 西立伐他汀通过抑制 Rho GTPase 环节抑制脂多糖诱导体外培养 ECs ICAM 1 表达 19 静脉给予大鼠 L NAME 或凝血酶可导致内皮 P 选择素表达和肠系膜微血管白细胞粘附 滚动及渗入 辛伐他汀预处理抑制了上述变化 20 MCP 1 基因敲除动物难以诱发 AS 形成 他汀抑制炎症浸润可能与抑制细胞趋化因子 MCP 1 表达有关 多 种他汀可抑制 IL 1 脂多糖刺激及衣原体感染后 ECs 和巨噬细胞 MCP 1 表达 21 22 在体内 他汀在 降脂或不降脂的情况下 均减少动物血管壁 MCP 1 表达 抑制白细胞浸润 18 器官移植后慢性排斥反应实质上是移植血管病变 移植血管 ECs 在排斥反应发生具多重身份 提呈抗原 接受主体病理因子刺激 增强炎症反应 排斥损伤的主要靶器官 移植器官的血管 Ecs 出现 MHC 1 抗原 表达 P 选择素 ICAM 1 及 VCAM 1 表达增加 23 小鼠心脏移植早期 单抗阻断 LFA 1 和 ICAM 1 可 抑制冠脉内膜增厚 24 他汀是唯一有效抑制器官移植后慢性排斥反应发生的药物 25 其作用可能与降 脂和协同免疫抑制有关 研究是否与抑制粘附分子 趋化因子等的表达有关对于器官移植血管病变的治疗 有重要意义 2 3 恢复内皮受损的抗凝及纤溶特性 组织因子的表达 血小板聚集程度 血浆纤维蛋白原水平 纤溶活性常是冠心病危险性的预测指标 TF 因子表达是斑块表面或斑块中血栓形成的关键机制 脂溶的辛伐他汀 氟伐他汀抑制人类单核细胞源 TF 因子的表达 从而可能抑制血管损伤时外源性凝血途径激活 26 高凝状态是诱发器官移植后血管疾 病发生的又一途径 大鼠异体心脏移植后冠脉壁 TF 表达异常增强 以 ECs 明显 27 辛伐他汀抑制大鼠 异体心脏移植后外周循环单核细胞 TF 表达 降低血液高凝状态 并提高心脏移植后存活率 28 同期 Transplantation 评论认为激活的 ECs 是 TF 的主要来源 外周单核细胞 TF 可能不是高凝状态的主要 因素 29 所以 我们似乎可以认为他汀抗凝作用与其保护内皮功能有关 纤溶活性取决于纤溶酶原激活物和激物抑制剂之间的平衡 三年内有心肌梗塞的年轻患者冠脉再狭窄发生 率与 PAI 1 血浆水平呈正相关 然而多种他汀对 PAI 1 水平影响不一 30 辛伐他汀抑制 PDGF 或 TGF 刺激 ECs 和 VSMCs PAI 1 抗原表达 增强 t PA 表达 31 普伐他汀对纤溶凝血机制作用较为明确 减少 血小板血栓形成 延长凝血时间 减少血液纤维蛋白原浓度等 30 其抗凝和增强纤溶活性的作用与降低 PAI 1 水平 增高 t PA 表达有关 而且该作用与降低 LDL 程度无相关性 32 他汀对体内凝血 纤溶的作用及其在临床上的意义尚需临床试验的进一步验证 他汀多效性与研究展望 胆固醇合成中间产物甲羟戊酸及其下游产物类异戊二烯等广泛地调节细胞内信号传导 细胞生长以及呼吸 链功能 十五碳 Haem A 和辅酶 Q 是参与细胞内呼吸的重要分子 长萜醇是糖蛋白合成的必需分子 30 一些细胞内功能蛋白的酯化影响着蛋白疏水性及其和膜性结构的亲和力 从而影响细胞信号转导 由十五 碳 GG PP 及十一碳法呢酯焦磷酸所致的异戊二烯化是重要的一种酯化方式之一 33 他汀抑制这些中间产物生成是其作用广泛的主要原因 以冠心病或其他 AS 疾病危险因素来衡量是否应用 他汀类药物的来治疗这一点已成为共识 一项健康调查表明 27 的高血压患者需要他汀治疗作为冠心病 的一 二级预防 34 我们一项研究表明 他汀在不降压和影响血脂情况下 明显减轻 NO 缺乏性高血压 大鼠主动脉重构 可见 在高血压领域 他汀的应用性可能亦需得到进一步的重视 瑞士和德国心肌梗塞 患者的注册资料显示 他汀早期应用可明显减少一年期死亡率 几项观察他汀在急性冠脉综合症中的应用 对心肌缺血的大型临床研究正在进行之中 基础研究表明 他汀尚具有抗癌 抗骨质疏松症等作用 他汀通过干预细胞内功能蛋白 影响信号传导和调节细胞生长而发挥其多种作用 这样的作用模式令人感 兴趣 进一步研究他汀类药物对心血管疾病治疗的以及他汀调节细胞功能机理的研究对于未来心血管疾病 的控制和其他疾病如癌症的治疗具有相当重大的意义 Reference 1 Davignon J Laaksonen R Low density lipoprotein independent effects of statins Curr Opin Lipidol 1999 10 543 549 2 Ballerm D Notohamiprodjo G Gleichmann U Holzinger J Weise R Lehamann R Improvement in coronary flow reverse determined by positron emission tomography after 6 month of cholesterol lowering therapy in patients with early stages of coronary atherosclerosis Circulation 1999 99 2871 2875 3 Glorioso N Troffa C Filigheddu F Dettori F Soro A Parpaglia PP Collatina S Pahor M Effect of the HMG CoA reductase inhibitor on blood pressure in patients with essensial hypertension and primary hypercholesterolemia Hypertension 1999 34 1281 286 4 Jorge PA Osaki MR de Ameida E Rapid reversal of endothelial dysfunction in hypercholesterolaemic rabbit treated with simvastatin and pravastatin Clin Exp Pharmacol Physiol 1997 24 12 948 953 5 Ralf P Brandes Andreas behra Cotina Lebherz Rainer H B ger Stefanie M Bode B ger Andreas M gge Lovastatin maintains nitric oxide but not EDHF mediated endothelium dependent relaxati on in hypercholesterolemic rabbit carotid artery Atherosclerosis 1999 142 97 104 6 Endres M Laufs U Huang ZH Nakamura T Huang P Moskowitz MA Liao JK Stroke proection by 3 hydroxy 3 methyglutary HMG CoA reductase inhibitors mediated by endothelial nitric oxide synthase Proc Natl Acad Sci USA 1998 95 8880 8885 7 Regrigny O Atkinson J Capdeville Atkinson C Liminana P Chillon JM Effect of lovastatin on cerebral circulation in spontaneously hypertensive rats Hypertension 2000 35 5 1105 1110 8 Laufs U Fata VL Plutzky J Liao JK Upregulation of endothelial nitric oxide synthase by HMGCoA reductase inhibitors Circulation 1998 97 1129 1135 9 Laufs U Liao JK Post transcriptional regulation of endothelial nitric oxide synthase mRNA stability by Rho GTPase J Bio Chem 1998 273 37 24266 71 10 Henmamdez Perera O Perez Sala D Soria E Lamas S Involvement of Rho GTPase in the transcriptional inhibition of preproendothelin 1 gene expression by simvastatin in vascular endothelial cellls Cir Res 2000 87 7 616 622 11 Seeger H Mueck AO Lippert TH Fluvastatin increases prostacyslin and decreases endothelin produ ction by human umbilical vein endothelial cells Int J Clin Pharmacol Ther 2000 38 5 270 272 12 Alvarez de Sotmaryor M Perez Guerrerro C Herrera Marhuenda E Effects of chronis treatment with simvastatin on endothelial sysfunction in spontaneously hypertensive rats J Hypertens 1999 17 76 9 76 13 Ng LL Davies JE Wojckikiewicz RJ 3 hydroxy 3 methylglutary coenzyme A reductase inhibition modulates vasopresssin stimulated Ca2 responses in rat A10 vascular smooth muscle 14 Escobales N Castro M Altieri PI Sanabria P Simvastatin releases Ca2 from a thapsigargin sensitive pool and inhibits IP3 dependent Ca2 mobilization in vascular smooth muscle cells J Cardiovasc Pharmacol 1996 27 3 383 91 15 R Metzger R M Bihle P Chumachenko S M Danilov F E Franke CD143 in the development of atherosclerosis Atherosclerosis 2000 15 21 31 16 Scalia R Appel JZ 3rd Lefer AM Leukocyte endothelium interaction during the early stages of hypercholemia in the rabbit role of P selectin ICAM 1 VCAM 1 Arterioscler Thromg Vasc Biol 1998 18 7 1093 100 17 Shiomi M Ito T Effect of cerivastatin sodium a new inhibitor of HMGCoA reductase on plasma lipid levels progression of atherosclerosis and the lesional composition in the plaques of WHHL rabbits Br J Pharmcol 1999 126 961 968 18 Bustos C Hermamdez Presa MA Ortego M Tunon J Ortega L Perez F Diaz C Hernandez G Egido J HMGCoA reductase inhibition by atrovastatin reduces neointimal inflammation in a rabbit model of atheroxclerosis J Am Coll Cardiol 1998 32 7 2057 2064 19 Prueger D Scalia R Lefer AM Simvastatin inhibits leukocyte endothelial cell interactions and protects against inflmmatory processes in nomalcholesterolemic rats Aterioscler Thromb Vasc Biol 1999 19 12 2849 2900 20 Takeuchi S Kawashima S Rikitake Y Ueyama T Inoue N Hirata K Yokoyama M Cerivastatin suppresses lipopolysaccharide induced ICAM 1 expression through inhibition of Rho GTPase in BAEC Biochem Biophys Res Commun 2000 269 1 97 102 Weber C Erl W Weber KS Weber PC Effects of oxidized low density lipoprotein lipid mediators and statins on vascular cell interactions Clin Chem Lab Med 1999 37 3 342 251 21 Romano M Diomede L Sironi M Massimiliano L Sottocorno M Polentarutti N Guglielmotti A Albani D Bruno A Fruscella P Salmona M Vecchi A Pinza M Mantovani A Inhibition of monocyte chemotatic protein 1 synthesis by statins Lab Invest 2000 80 7 1095 1100 22 Kothe H Dalhoff K Rupp J Muller A Kreuzer J Maass M Katus HA Hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitors modify the inflammatory response of human macrophages and endothelial cells infected with Chlamydia Pneumoniae Circulation 2000 101 15 1760 1763 23 Salom RN Maguire JA Hancock WW Endothelial actvation and cytokine expression in human acute cardiac allograft rejection Pathology 1998 30 1 24 29 24 Suzuki J Isobe M Yamazaki S Horie S Okubo Y Sekigushi M Inhibition of accelerated coronary atheroscle