中7Keppra_Myoclonic_Epilepsy-module-7

模块模块 Keppra 肌阵挛性癫痫 简介简介 1 1 第一部分第一部分 模块概述与学习目标模块概述与学习目标 1 2 概述概述1 2 学习目标学习目标 1 2 第二部分 第二部分 临床背景临床背景2 1 简介简介2 1 原发性全身性癫痫原发性全身性癫痫2 1 全身性癫痫及癫痫综合征全身性癫痫及癫痫综合征2 4 特发性全身性癫痫特发性全身性癫痫2 5 治疗儿童与成人特发性全身性癫痫患者时遇到的困难治疗儿童与成人特发性全身性癫痫患者时遇到的困难2 9 治疗特发性全身性癫痫女性患者时遇到的困难治疗特发性全身性癫痫女性患者时遇到的困难2 10 总结总结2 11 第三部分 第三部分 Keppra 的临床前数据与实践应用的临床前数据与实践应用 3 1 临床前数据临床前数据3 1 治疗适应症治疗适应症3 1 剂型剂型3 1 第四部分 第四部分 Keppra 的临床资料的临床资料 4 1 N166 4 1 全身性发作患者的临床研究全身性发作患者的临床研究4 8 第五部分 第五部分 有竞争力的抗癫痫药物有竞争力的抗癫痫药物5 1 Keppra 主要竞争药物用于青少年肌阵挛性癫痫的相关临床研究主要竞争药物用于青少年肌阵挛性癫痫的相关临床研究 5 2 第六部分第六部分 市场营销市场营销6 1 SWOT分析分析6 1 促销语句促销语句 6 2 第七部分第七部分 与其它竞争药物相比用于治疗青少年肌阵挛性癫痫的市场优势与其它竞争药物相比用于治疗青少年肌阵挛性癫痫的市场优势 7 1 参考文献参考文献7 3 自我检测自我检测 7 6 缩略语缩略语 AEadverse event 不良事件 AEDantiepileptic drug 抗癫痫药物 AMEadult myoclonic epilepsy 成人肌阵挛发作 BIDtwice daily dosing 每日2次 CAEchildhood absence epilepsy 儿童失神癫痫 CBZCarbamazepine 卡马西平 EEGelectroencephalograph y 脑电图 GAERSgenetic absence epilepsy rats from Strasbourg 法国斯特拉斯堡的遗传失神癫 痫大鼠 GTCgeneralised tonic clonic 全身性强直 阵挛 GTCSgeneralised tonic clonic seizures 全身性强直 阵挛发作 HRQOLHealth Related Quality of Life 健康相关生命质量 HzHertz 赫兹 IGEidiopathic generalised epilepsies 特发性全身性癫痫 ILAEInternational League Against Epilepsy 国际抗癫痫联盟 JAEjuvenile absence epilepsy 青少年失神癫痫 JMEjuvenile myoclonic epilepsy 青少年肌阵挛性癫痫 LTGLamotrigine 拉莫三嗪 OCoral contraceptive 口服避孕药 OXCOxcarbazepine 奥卡西平 PCOSpolycystic ovary syndrome 多囊卵巢综合征 PGBPregabalin 普瑞巴林 PGSprimary generalised seizures 原发性全身性发作 PGTCSprimary generalised tonic clonic seizures 原发性全身强直 阵挛发作 PHTPhenytoin 苯妥英钠 QOLIE 31 Ppatient weighted quality of life in epilepsy questionnaire 癫痫患者生活 质量问卷 31 SAEserious adverse events 严重不良事件 SmPCsummary of product characteristics 药品特征概要 SWOTanalysis of strengths weaknesses opportunities and threats 优势 弱点 机会和威胁 TEAEstreatment emergent adverse events 治疗相关不良事件 TPMTopiramate 托吡酯 VPAValproate 丙戊酸 ZNSZonisamide 唑尼沙胺 Ii 简介简介 Keppra 左乙拉西坦 自2000年引入 已成为医生为部分性发作癫痫患者进 行辅助治疗时最常使用的抗癫痫药物 AEDs 之一 截至2005年11月为100万 暴露患者年1 而且这种药物的使用率在继续上升 治疗者报道Keppra 具有独 特的特性组合 实现无发作 良好的耐受性 易于使用 Keppra 近期获准用于青少年肌阵挛性癫痫 JME 的成人与青少年患者肌阵挛 发作的辅助治疗 这一获准也说明了Keppra 可以广泛应用于某些全身性发作类 型的治疗中 这一适应症将使得全身性肌阵挛发作的新兴患者群体能够接触到 Keppra 这也是具有良好耐受性的Keppra 发挥作用的极佳机会 因为许多其它的抗癫痫 药物由于能加重某些发作类型的病情而不适合用于某些全身性癫痫疾病的治疗3 另一方面 因为许多类型的全身性癫痫疾病需要终身治疗 所选择的治疗方案在 长期使用时仍具有良好耐受性就显得尤为重要了 Keppra 即具有此特殊优势 Keppra 适用于患有青少年肌阵挛性癫痫的成人和适用于患有青少年肌阵挛性癫痫的成人和12岁以上青少年患者肌阵岁以上青少年患者肌阵 挛发作时的辅助治疗挛发作时的辅助治疗2 要点要点 Keppra 适用于患有青少 年肌阵挛性癫痫的成人和 12岁以上青少年患者肌阵 挛发作时的辅助治疗2 1 1 第一部分 第一部分 模块概述与学习目标模块概述与学习目标 概述概述 该远程教育模块介绍了全身性发作的临床背景 包括对几种主要发作类型及特发性 全身性癫痫疾病的描述 同时也涉及了支持Keppra 用于治疗以肌阵挛发作为特 征的特发性全身性癫痫患者的临床数据 此外 该模块还涵盖了该药的主要竞争 者及市场关注焦点的详细内容 该详细背景知识将会促进Keppra 用于新适应症的有效宣传 学习目标学习目标 在您完成该模块的学习时 您将能够 描述全身性发作的临床背景 探讨支持Keppra 用于治疗肌阵挛发作的临床研究及这些新适应症的具体内 容 探讨具有竞争力的抗癫痫药物用于治疗肌阵挛发作的临床研究 概括Keppra 的促销语句 利用该信息增加Keppra 与其竞争者相比的销售优势 该模块内容于该药用于新适应症最终获准上市前已起草完成 该模块内容于该药用于新适应症最终获准上市前已起草完成 所以所以 在完全获在完全获 准后对药品特征概要准后对药品特征概要 SmPCSmPC 内容可能会有较小改动 该药物的促销活动必须与内容可能会有较小改动 该药物的促销活动必须与 最终获准的最终获准的SmPCSmPC内容相一致内容相一致 并且在获准之前并且在获准之前 不得推广不得推广KeppraKeppra 在在JMEJME患者肌阵患者肌阵 挛发作的应用 挛发作的应用 1 2 第二部分第二部分 临床背景临床背景 简介简介 癫痫是最常见的神经系统疾病 目前全球有大约5千万病例4 在发达国家的发病率 大约是每年每10万人口中有大约50 70人发病4 如果癫痫发作的病情未得到充分控制 患者发生受伤甚或死亡的危险性将显著增高 这一情况反映在标准化死亡比上 癫痫患者比普通人群高2 3倍5 关于癫痫控制方面的问题之一是该疾病不是单一病种6 相反 癫痫包括多种类型的 病症或疾病 具有众多不同的临床表现与病因6 癫痫的误诊为临床上较大的问题 并且造成的影响较严重6 癫痫发作患者有时会被误诊为非癫痫性发作 如偏头痛或脑炎 而容易采取不恰当 的方法进行治疗 以致丧失了采用有效方案治疗的机会6 一种类型的癫痫被误诊为其 它类型的情况也比较常见 这种误诊会引起严重的问题 因为当采用不合适的抗癫痫 药物进行治疗时有可能发生抗癫痫药物导致的发作加重的情况 某些抗癫痫药物引起 的发作病情加重的相关内容在之后的模块中探讨 因此 正确诊断癫痫发作的类型 对于施以正确的治疗措施与准确判断预后是必不可少的一步6 原发性全身性癫痫原发性全身性癫痫 癫痫发作最初依据放电起源部位不同 分为部分性发作和全身性发作5 不 同类型癫痫发作所占的大致比例见图2 1 部分性发作仅累及部分脑组织 而全身性发作累及两侧大脑半球的全部大脑皮质层5 全身性发作可继发于 部分性发作 发作后其病变没有局限 而是扩散而引起全身性发作 称 为继发性全身性发作6 与之相比 原发性全身性发作从发作开始即为全身 性的6 图图2 12 1 不不同同类类型型癫癫痫痫发发作作所所占占的的大大致致比比例例 引用自引用自HauserHauser等等 人于人于19931993年发表的论文年发表的论文8 8 标准化死亡比标准化死亡比 实际死亡人数与某一 癫痫患者人群预期死 亡人数之比 是根据 参照人群的年龄 性 别结构计算的死亡率 9 2 12 1 在最初分类的基础上 癫痫发作根据其临床表现可以再次分为几种类型 另外 脑电图 EEG 将脑自身微弱的生物电放大记录成为一种曲线图 也可帮助确 肌阵挛发作的特点是短 暂而快速的不自主的肌 肉收缩 可以单发或重 复较少的次数 发作间期有短暂的肌肉 松弛期 这一点与阵挛 发作有区别 定癫痫的特征 从而有助于将其与其它癫痫类型进行区分 例如 特发性全身性 癫痫 IGE 的脑电图特征是广泛性棘波发放 表现为双侧同步的棘波 如果 棘波重复出现 其节律为3Hz或更高 并且最大振幅分布于前头部10 这些放电似 乎发生在发作间期 并且与三种主要的IGEs发作类型有关 典型失神发作 肌阵 挛发作和原发性全身强直 阵挛发作 PGTC 10 表2 1显示了不同全身性癫痫发 作类型的EEG特征 全身性癫痫发作分为以下几种大类型7 失神发作 类型IIA 该类型的发作表现为短暂的意识丧失后患者对外 界的一般刺激无反应 凝视无动 但通常无任何姿势丧失5 这种类型的 癫痫发作又分为两种主要亚型 典型失神 主要是突然发作 不典型失 神 逐渐发生 可以持续数分钟11 肌阵挛发作 类型IIB 其特点是短暂而快速的不自主的肌肉收缩 可 以单发或重复较少的次数 癫痫发作时间可能延长 但发作间期有短暂 的肌肉松弛期 这一点与阵挛发作有区别5 阵挛发作 类型IIC 阵挛发作时 受累的肌肉发生交替性收缩和舒 张 而且收缩期总是比舒张期短暂5 强直发作 类型IID 强直发作时的特点是受累部位发生持续 僵直 激烈的肌肉收缩5 强直 阵挛发作 类型IIE 该发作类型的特征是先出现短暂 持 续的肌肉收缩 强直期 随后接着出现节律性肌肉收缩 阵挛期 5 失张力发作 类型IIF 该发作类型为突然 短暂的肌张力降低 导致姿势丧失5 各种类型全身性发作的详细特征列于表2 1 2 2 表表 2 1 各种类型全身性发作的特征各种类型全身性发作的特征 发作类型发作持续时间及频率发作期典型脑电图 发作间歇期典型脑电图 典型失神发作该类型发作通常持续 大约 10 秒 11 时间持 续范围为 1 45 秒 11 典型失神发作一般每 日都发生 6 发作期 EEG 为双侧对称同步 3Hz 2 4 Hz 棘 慢复合波节律性爆发 7 发作间歇期 EEG 一般正常 通常可见节律对 称的棘慢波爆发 7 不典型失神发 作 不典型失神发作通常 持续 5 10 秒 但可以 延长达到失神持续状 态 11 比典型失神更为 不寻常 EEG 为双侧但一般 是不规则 不对称的棘波 7 背景活动一般为异常 可见不规则不对称的 棘波 7 肌阵挛发作每次发作持续少于 1 秒 5 发作时 EEG 特征为短促 1 4 秒 弥漫棘波 双 棘波 多棘慢波放电 并且放电间隔时间长而不 稳定 10 与发作期同 常见光敏性反应 10 阵挛发作每次收缩期持续时间 不超过 1 秒 12 之后 进入更长的舒张期 7 发作期为 10C S 以上的快活动与慢波混合 偶 尔为棘 慢波形 7 发作间歇期棘慢波或多棘 慢波放电 7 强直发作强直发作一般持续 10 15 秒 但也可以持续 长达 1 分钟 13 发作 频率变异较大 从 1 次 月至 50 次 日不等 13 脑电图在发作期显示为低幅快活动或 9 10C S 的高幅波 或频率逐渐减慢 振幅逐渐增高 7 发作间歇期为较多 较少成节律的尖 慢波 有时不对称 背景活动多不正常 7 强直 阵挛发 作 持续收缩 强直期 一般持续 10 20 秒 5 之后进入节律性收缩 阵挛期 常持续 几分钟 5 强直期开始为振幅逐渐增强的节律棘波 然后 进入逐渐变慢的阵挛期 7 较轻的特发性全身性强直 阵挛间歇期 EEG 一般较正常 14 失张力发作失张力发作持续时间 大约是 1 2 秒 13 发作期 EEG 为多棘慢波爆发或低波幅或高波幅 快活动 7 发作间期 EEG 可为多棘慢波发放 7 爆发 突然发作15 2 3 癫痫综合征癫痫综合征是指某些症 状和体征是集合在一起 表现出来的癫痫性疾病 6 全身性癫痫及癫痫综合征全身性癫痫及癫痫综合征 癫痫在依据放电起源部位不同分类的基础上还可以按照病因 症状进一步分类 这 些病因有的明确 有的不明确 有的有可能性但不确定 有的为初发性 唯一的根 本原因是该类型疾病具有遗传倾向性 5 癫痫发作其实应该分类为具体类型的癫痫综合征6 而不仅仅对发作类型进行分类 因为具体类型的癫痫综合征可以更准确而详尽地反映出患者的临床病情16 除了按发 作类型分类 癫痫综合征还应在如下基础上进行分类 家族史 患者病史 神经系统检查与体格检查 神经影像学检查 代谢与基因监测16 而该模块更多地集中讲解特发性全身性癫痫 IGE 青少年肌阵挛性癫痫 JME 即为其中一种 但不要忽略症状性与隐源性癫痫及癫痫综合征的相关内容 这些疾 病包括Wests综合征 Lennox Gastaut综合征及肌阵挛站立不能发作的癫痫17 2 4 特发性全身性癫痫特发性全身性癫痫 IGEs的各种类型发作占所有癫痫病例的1 36 主要基于发作类型与发作年龄进行分类18 近期 一些作者建议应对每一患者进行特殊的描述 因为不是所有的患者都完全符合 所定义的疾病类型 应该将癫痫疾病视为一大系列神经系统疾病19 大多数IGE病例 在儿童期或青少年期起病 为终身性的 也有一部分于成年期起病6 IGEs可能与遗 传因素有关 并且从其它方面影响正常人群 不论其性别与种族6 全世界不同国家 的不同类型癫痫所占比例迥异 在美国IGE占所有癫痫的40 以上 墨西哥为20 南 非为 8 20 国际抗癫痫联盟 ILAE 目前将IGE分为8种类型的癫痫综合征17 21 良性婴儿肌阵挛性癫痫 全身性癫痫伴高热惊厥附加症 肌阵挛失神癫痫 肌阵挛站立不能发作性癫痫 儿童失神癫痫 青少年失神癫痫 青少年肌阵挛癫痫 仅有全身性强直 阵挛性发作 的癫痫 以往称之为清醒时伴全身性强直 阵挛发 作的癫痫 21 CAE JAE JME与仅有全身性强直 阵挛性发作的癫痫为IGE的4种主要类型 它们的特征 总结于表2 2 并在文后内容中进行了阐述 其它类型综合征的更详细信息参见该教 育模块的模块1或模块5的内容 要点要点 仅有全身性强直 阵挛 性发作的癫痫以往被称 为清醒时伴全身性强直 阵挛发作的癫痫 但是 由于一些患者的 发作可能发生在一天中 的其它时间 全身性强 直 阵挛性发作 GTCS 目前仅为一标 准术语 2 5 表表2 22 2 CAECAE JAEJAE JMEJME与仅有全身性强直与仅有全身性强直 阵挛性发作的癫痫的特征小结阵挛性发作的癫痫的特征小结 综合征 儿童失神性癫 痫 CAE 青少年失神性癫 痫 JAE 青少年肌阵挛 癫痫 JME 仅有全身性强直 阵挛 性发作的癫痫 发病率 占所有癫痫病例的 2 8 252 3 210 30未知2 起病年龄 岁 4 8 229 1 612 18 276 47 6 遗传倾向性强 17 常见 22 达 50 27相对常见 17 性别分布以女性为主 60 23 均等 17 均等 17 男性稍常见 55 6 光敏性18 247 5 2430 40 2713 33 24 发作类型发作类型 肌阵挛发作 PGTC 发作 失神发作 0 22 40 22 100 20 20 22 80 22 100 22 100 27 90 5 40 27 6 29 20 100 17 13 63 20 宜选择的抗癫痫药物 丙戊酸钠 或 乙琥胺 或 拉莫三嗪 22 25 丙戊酸钠 或乙 琥胺 或拉莫 三嗪 6 22 25 丙戊酸钠 或 拉莫三嗪 25 27 丙戊酸钠 苯巴比妥 拉莫三嗪或托吡酯 6 不太受欢迎或不合适 的抗癫痫药物 卡马西平 加 巴喷丁 奥卡 西平 苯妥英 钠 苯巴比妥 22 26 卡马西平 加巴 喷丁 奥卡西平 苯妥英钠 苯巴 比妥 22 26 卡马西平 奥 卡西平 苯妥 英钠 加巴喷 丁 3 卡马西平 苯巴比妥 乙琥胺 奥卡西平 托吡酯 26 以上提到的抗癫痫药物有的可能未获准用于上述适应症 儿童失神癫痫儿童失神癫痫 CAE 所有儿童失神性癫痫 CAE 患者均发生典型失神发作 其特点是持续时间短暂 突然 发作与终止 严重意识障碍及每日发作频繁6 大约40 的患者发生强直 阵挛发作 但 通常发作频率低 而且容易被控制22 尽管CAE患者较少发生肌阵挛发作 病程较长的青 少年CAE患者可能会发生肌阵挛发作 部分CAE患者可以进展为JME22 CAE的诊断需要结合脑电图 EEG 通常为双侧对称同步3Hz棘慢波 并且背景活动正 常17 用于治疗失神发作的抗癫痫药物有丙戊酸 VPA 氯硝安定 CLZ 与乙琥胺 ESX 28 29 采用乙琥胺 ESX 或丙戊酸 VPA 单药治疗可以控制80 患者的失神 发作22 对于强直 阵挛发作患者 VPA为治疗的首选药物 因为ESX不能有效控制该类 型的发作22 有些患者可以停止药物治疗 停药前要求最短无发作持续时间达2年22 尽管不是所有患者经过治疗后均能实现无发作 但CAE是一种相对良性的儿童癫痫22 失神发作很少持续至成年期22 青少年失神癫痫 青少年失神癫痫 JAE 青少年失神癫痫 JAE 是一种终身性疾病 表现为典型的失神发作 大部分为偶发 频 率少于1次 日17 此外 几乎所有的JAE患者会发生PGTC发作 大约20 的患者会发生 轻度肌阵挛发作6 21 如果发生一般对患者不会造成困扰 由于失神发作与PGTC常同时 发生 专家一致同意VPA为治疗该病的首选药物 该药能相对有效的控制这些发作 可 以控制70 80 的患者的所有发作6 JAE的治疗倾向于终身性的 即使在无发作许多年后 尝试停止治疗也总是会导致复发6 2 6 青少年肌阵挛癫痫青少年肌阵挛癫痫 JME 青少年肌阵挛性癫痫 JME 是特发性全身性癫痫 IGEs 中最重要的一种癫痫综合征 6 占IGEs病例的大约20 27 21 相当于占所有癫痫病例的大约10 27 已发现JME具有 遗传性 50 的病例具有阳性家族史 但是遗传的确切模式尚不明确27 临床表现临床表现 JME的特点是双侧肌阵挛抽动 这是诊断该病的必要条件 见于全部JME病例中20 这 种类型的抽动表现为近侧及远侧肢体 主要是上肢 肌肉发生电击样 不规则 无节律 的阵挛运动6 17 全身性强直 阵挛发作的发生率较高 大约90 的JME患者均经历过该类型的发作5 另外 失神发作出现于大约40 的患者中27 肌阵挛持续状态也常发生6 该类型发作与发病年龄有关 80 的JME患者在12岁至18岁间首次发作27 失神发作通 常开始于较小年龄 之后会发生肌阵挛发作与PGTC发作6 肌阵挛发作与PGTC发作主要出现在清晨刚觉醒后17 睡眠剥夺 疲乏或饮酒容易诱发 发作17 30 JME患者发生的肌阵挛不是很强烈 很少引起患者跌倒21 但是这些发作可 以影响清晨活动 如吃早餐或化妆 发作时意识一般不受影响17 或发生很短暂或轻 微的意识障碍以致很难被发觉30 一系列的肌阵挛抽动常于PGTC发作前发生 因此患 者可以预测强直收缩将要发生 从而采取安全体位以避免在随后意识丧失期间发生外伤 30 诊断诊断 自从JME首次被描述 该综合征的医院门诊发病率从2 7 增至10 6 确切发病率可能 会更高 因为一部分JME仍然较难识别或诊断27 尽管该综合征具有肌阵挛丛集性发作 时间节律性 有诱发因素及典型EEG表现等特征6 误诊率可能高达90 6 JME常被误 诊为PGTC性癫痫 局限性癫痫甚至是非癫痫性发作31 导致误诊的原因之一是医生对癫痫患者肌阵挛性抽搐的情况不明 患者常常对肌阵挛发 作不够警惕 因为这些发作不会对身体造成危害 仅仅会导致清晨活动笨拙 在确实能 够识别肌阵挛发作表现的JME患者中 有1 5患者描述这些发作是单侧的 但是如果进 行视频EEG监测 其结果总是显示双侧机体发生阵挛6 因此 将肌阵挛发作误认为是 单侧局部阵挛发作是相对常见的错误 尤其是缺乏经验的医生常犯这种错误32 而且 非典型的EEG结果也常被错误判断而导致误诊 从而造成选择错误的治疗方案 所采用的药物是治疗局部性癫痫的 遗憾的是 这些药物 包括卡马西平 苯妥英钠 氨己烯酸 加巴喷丁 拉莫三嗪 可引起肌阵挛发作 继而失神发作与PGTC发作频率 的增加 这一点是无法解释的31 2 7 要点要点 JME常与其它类型的 癫痫发作同时发生 并且这些伴随发作的 类型对于抗癫痫药物 的选择非常重要 治疗治疗 丙戊酸 VPA 为目前治疗青少年肌阵挛癫痫 JME 的理想药物27 该药物可有 效治疗大约85 90 的患者27 是能有效治疗肌阵挛发作 强直 阵挛发作及失 神发作的为数很少的抗癫痫药物中的一种30 尽管拉莫三嗪 LTG 尚未获准用 于治疗肌阵挛发作 这种药物也已成为较好的替代药物 尤其是当VPA效果不佳 或耐受不良时30 尽管如此 LTG并不是总能够完全控制发作 经常需要与VPA联 合使用30 有15 的JME患者属于难治型27 尽管VPA与LTG通常能获得成功疗效 但不建议停止药物治疗 即使在无发作很 长一段时间后 原因是很多患者停药后会复发并发生发作加重的情况 发生率 为60 70 5 成人肌阵挛癫痫成人肌阵挛癫痫 AME 本综合症的概念仅在最近才被提出 因此这一疾病在本部分中将简要讨论33 成 人肌阵挛发作 AME 于成人早期发病 大约在20岁时 超出JME与仅有全身性 强直 阵挛性发作的发病年龄的上限值 AME表现出IGE典型的临床及EEG特征 起病年龄者除外33 肌阵挛抽动为癫痫发作的主要类型 但有人认为失神发作与 PGTC发作也较常见 大多数AME患者具有癫痫家族史 提示本疾病为遗传性疾病 正如大多数其它类 型的IGEs AME仅在最近才被提出 而且患者似乎对VPA反应良好33 尽管LTG尚 未获准使用 但已用于少数患者的治疗33 仅仅有有全全身身性性强强直直 阵阵挛挛性性发发作作的的癫癫痫痫 1989年国际抗癫痫联盟 ILAE 委员会将仅有全身性强直 阵挛性发作的癫痫界 定为一种综合征 其特点是主要发生在清醒时 与白天的时间无关 的原发性 全身强直 阵挛 PGTC 发作或在夜间放松时出现第二个发作高峰17 PGTC可以 是唯一症状 也可与失神发作或肌阵挛发作同时发生17 诱发因素诱发因素 睡眠剥夺 疲乏和过量饮酒被认为是发作诱因6 17 患者常在换班或睡眠习惯改 变后 尤其是在假期或庆祝日时 容易发生全身性强直 阵挛 GTC 发作 诊断和治疗诊断和治疗 仅有全身性强直 阵挛性发作的癫痫患者的EEG显示弥漫性棘波放电 并应该在 睡眠期间和觉醒时进行视频EEG监测6 这种方式常能够发现肌阵挛抽动或更频 繁而短促的失神发作 这些情况的发生提示需要选择正确的抗癫痫药物进行治 疗 在这些情况下 应使用VPA LTG或TPM进行治疗6 28 29 34 35 如果合并有其 它类型的特发性全身性癫痫 IGEs 停药后的高复发率 大约80 意味着这 种疾病是终身性的6 2 8 治疗儿童与成人特发性全身性癫痫患者时遇到的困难治疗儿童与成人特发性全身性癫痫患者时遇到的困难 大多数特发性全身性癫痫 IGEs 病例于儿童期发病 但是来源于随机试验的支 持小儿癫痫治疗常规的I类证据很少36 因此现存的文献资料为医生提供很少的科 学指导 应该常规考虑到个别案例 因为患者年龄及其存在的社会问题 避免诱 因等方面对于青少年越来越重要 失神发作在儿童期起病的IGEs中最具特点 一旦开始抗癫痫药物治疗 需要考虑 的问题之一即失神发作是否已得到控制 这一点很重要 因为患儿的失神发作未 得到控制时会发生严重事故 例如 正在游泳的患儿发生失神发作会导致溺水 36 应该限制患儿进行骑车 滑板 爬树以及其它同类活动 直到发作完全被控制 也有癫痫患者长期存在社会问题的情况发生 研究结果已表明儿童失神癫痫 CAE 患者与需要至成年期坚持每日服药进行治疗的其它类型的青少年疾病相比 学业失败 意外怀孕 精神疾病 酗酒 就业能力差或低等事件的发生率较高36 当单药治疗可以有效控制CAE发作1年时 就很有可能成功停用抗癫痫药物治疗36 然而 也有复发的可能性 很难判断失神发作再发的时间 这是一个棘手的决定 因为可能出现癫痫复发或多年药物治疗无效的结局 很有必要能够更好地识别那 些无需药物治疗其病情也能有效控制的患者36 此外 当儿童成长为青少年时即开始出现有影响力的社会问题 显然 问题之一 为青少年女性的避孕问题 以下内容针对女性问题进行了探讨 另一问题是当 患者同伴们刚步入他们人生中的独立期时 是否有可能限制患者学驾车 而且 青少年个体行为方式在该阶段也发生改变 例如睡眠不规律 饮酒 并且已发现 这两者均可诱发发作36 同样地 不同发作类型有其特殊的诱因 例如光敏性癫痫 发作的患者需要避免接触电脑游戏或一些社会活动 如在一直是灯光闪烁的迪斯 科舞厅 限制这些 正常 活动可能会增加青少年的挫败感及对其疾病的愤怒 所以需要 关注由于依从性差而导致的癫痫复发情况 2 9 高雄激素血症 高雄激素血症 女性 体内分泌过多的雄激 素 属于类固醇激素 包括睾丸激素与雄甾 酮 其作用是激发男 性第二性征出现 15 治疗特发性全身性癫痫女性患者时遇到的困难治疗特发性全身性癫痫女性患者时遇到的困难 对于女性癫痫患者的治疗不像治疗男性那么简单 癫痫会影响女性性发育 月 经周期 口服避孕药 OC 生育与生殖等方面 从而使得制定治疗方案非常 棘手 多囊卵巢综合征 PCOS 被视为是一种对癫痫女性患者造成的影响大于非癫痫 女性患者的病症37 这种疾病可以导致高雄激素血症高雄激素血症 可增高睾丸激素水平 多卵巢囊肿及肥胖37 PCOS的发生在服用丙戊酸钠 VPA 的女性患者中较常见 尤其是那些从20岁之前即开始服用VPA的女性38 因此IGE患者尤为易患此病 在月经期或前后发作较多的癫痫被称为经期性癫痫 发生在10 的女性癫痫患 者37 癫痫发作加重可能与月经周期性激素水平改变有关 性激素水平的变化 也会影响一些抗癫痫药物的血药浓度 尤其是苯妥英钠 PHT 与拉莫三嗪 LTG 37 经前期黄体酮水平低可能是经期性癫痫女性病情加重的因素之一 因此建议补充黄体酮37 而且 某些抗癫痫药物 包括苯妥英钠 卡马西平与托吡酯 与口服避孕药 OC 间存在相互作用 因此可能导致避孕失败 近期报道口服避孕药与拉 莫三嗪间也存在相互作用34 35 37 39 40 41 妊娠妊娠 在受孕之前应充分考虑到抗癫痫药物治疗 因为女性患者在癫痫发作完全得到 控制后理论上可以受孕 但必须消除抗癫痫药物可能存在的致畸危险 通常 癫痫无发作持续2 3年的患者可以考虑停用抗癫痫药物以降低可能存在的致畸 危险性 此外 近期与妊娠有关的文献资料提示VPA与LTG联合使用时 发生 致畸的危险性显著增高42 然而青少年肌阵挛性癫痫 JME 患者如果停用该 治疗方案则会导致问题出现 因为可以引起复发 复发率为60 70 5 而使 得妊娠患者更容易发作 哺乳哺乳 哺乳是女性癫痫患者面临的又一个问题 因为乳汁中抗癫痫药物的浓度随血浆 药物浓度曲线波动而波动 而且在婴儿早期药物清除机制尚不成熟 因此 多 次给药 如LTG 可由乳汁分泌而导致在婴儿体内的蓄积34 37 相比之下 左乙 拉西坦在乳汁中的浓度显著低于母体的血浆药物浓度37 左乙拉西坦在人体内 随乳汁分泌 因此服药期间不建议哺乳2 遗传咨询遗传咨询 总之 尤其是女性患者应该寻求有关后代患癫痫危险性的相关信息 对于 IGE 一级亲属的儿童发病率为5 20 若存在两个一级亲属 其发病率 高于25 37 女性优势 母系遗传及对治疗反应率低是以后进展为JME的CAE 患者的特点23 2 10 总结总结 国际抗癫痫联盟 ILAE 目前认可的对IGE的分类主要是基于发作类型 遗传倾 向性及起病年龄而进行的17 18 这些综合征常不能够准确诊断 而且关于指导选 择药物治疗方案的证据为基础的资料也很缺乏25 因此 有人认为接近50 的IGE 患者目前正在接受 不明智的 抗癫痫药物治疗6 能够识别局限性癫痫与IGE的根 本区别是进行治疗的最低要求 因为对局限性癫痫有效的抗癫痫药物可能会为 IGE患者带来损害 事实上 即使对于IGE的不同类型 对某一类型发作有效的 抗癫痫药物可能对其它类型的发作无效或会加重其它类型的发作 主要包括3种 其它类型的发作 失神发作 肌阵挛发作和全身性强直 阵挛发作 见第5部 分 加重癫痫病情的抗癫痫药物 目前对经一类资料证实的广谱抗癫痫药物的需要尚未得到满足 这些药物可以有 效治疗这三种类型发作的任一类 而不需担忧其安全问题 而且大部分这些发作 类型为终身性的 该模块概括了Keppra 用于IGE的有效性及耐受性方面的一类资料 并表明Keppra 可以填补这一空白25 要点要点 2 11 第三部分第三部分 Keppra 的临床前数据与实践应用的临床前数据与实践应用 临床前数据临床前数据 支持Keppra 的临床前数据的描述可参见该远程教育项目模块4的内容 并且在这部 分内容中还探讨了药物作用机制 目前尚未实施肌阵挛发作的动物服用左乙拉西坦的前临床实验 左乙拉西坦已应用 于WAG Rij大鼠与法国斯特拉斯堡的遗传失神癫痫大鼠 GAERS 实验 两者均为人 体全身性失神癫痫发作的模型44 两种类型的大鼠的皮质脑电图记录均显示出现自发的棘 波放电44 GAERS中左乙拉西坦组与盐水对照组相比 癫痫样事件的发生率明显降低 62 p 0 05 45 WAG Rij大鼠实验也得到相似的结果 左乙拉西坦降低发作率 平均持续时间 总时间与 棘波放电频率峰值46 治疗适应症治疗适应症 Keppra 可用于成人与12岁以上青少年JME患者肌阵挛发作时的辅助治疗2 也可用于 成人与4岁以上癫痫患者部分性发作 有 无继发性全身发作 时的辅助治疗 剂型剂型 Keppra 的剂型有片剂 250 mg 500 mg 750 mg和1000 mg 及口服液剂 100 mg ml 10 2 Keppra 可进行静脉输注 输注浓度为100 mg ml Keppra 浓缩液可以在患者暂时 不适合口服时进行输注 可以不经过配制直接静脉输注 或从口服转为静脉滴注 47 成人患者 18岁 的初始治疗剂量为500mg 2次 日 可以增加至最高日剂量 3000mg2 儿童 4 11岁 及体重小于50kg的青少年 12 17岁 患者的初始治疗剂量为10 mg kg 2次 日 根据临床反应及耐受性 治疗剂量可以增至30 mg kg 2次 日 2 建议调整肾功能损伤患者的剂量2 W WAG RijAG Rij EEG上显示自发棘 波放电的种系大鼠 3 1 第四部分第四部分 Keppra 的临床资料的临床资料 N N1 16666 研究设计研究设计 该研究旨在评价Keppra 3000 mg day 用于青少年 12岁 和成人 65 难治 性IGE患者肌阵挛发作时辅助治疗的有效性和耐受性1 48 该研究为随机 双盲 安慰剂对照 平行组的多中心研究 包括4个阶段 8周基线阶段 4周剂量上调阶段 Keppra 的最高剂量水平为3000 mg day 12周评价阶段及6周剂 量下调阶段 或进入开放性随访研究 1 48 图图4 14 1 研究设计研究设计 引用自引用自AndermannAndermann 等人于等人于2002005 5年发表的论文年发表的论文48 48 患者的选择患者的选择 144名潜在受试者经筛查后 122名患者被随机分配 安慰剂对照组 60 名 Keppra 治 疗组 62名 参与该研究1 48 进入研究的患者的年龄范围为12 65岁 体重 40 kg 被诊断为特发性全身性癫痫 IGE 伴肌阵挛发作 IIB类型 其它入选标准包括在为期8周的基线阶段至少有8日 发生每日至少1次的肌阵挛发作 已被确诊为青少年肌阵挛性癫痫 JME 青少年失 神癫痫 JAE 或清醒时伴全面性强直 阵挛发作的癫痫1 48 受试患者必须在开始研究前至少4周就已经服用稳定剂量的一种伴随抗癫痫药物1 48 排除标准包括 有部分性发作 假癫痫发作 癫痫持续状态的过去史 具有进展性脑损 伤表现或有临床意义的心电图 ECG 改变 实验室检查结果异常 急性 慢性疾病1 48 4 1 表表4 1 患者特征资料患者特征资料 引用自Andermann等人于等人于2005年发表的论文年发表的论文 48 全全部部患患者者安安慰慰剂剂对对照照组组 n 60 Keppra 治治疗疗组组 n 61 癫癫痫痫综综合合征征 n 青少年肌阵挛癫痫 青少年失神癫痫 59 98 3 1 1 7 54 88 5 7 11 5 患患者者曾曾发发生生的的癫癫痫痫发发作作的的亚亚型型 n 典型失神发作 非典型失神发作 肌阵挛发作 强直 阵挛发作 失张力发作 丛集性发作 21 35 0 0 60 100 0 40 66 7 0 6 10 0 28 45 9 1 1 6 61 100 0 41 67 2 1 1 6 2 3 3 基基线线发发作作频频率率 均数均数 标标准准差差 肌阵挛发作天数 周 肌阵挛发作次数 周 所有发作的天数 周 2 6 2 0 8 6 15 3 2 8 2 0 2 3 1 6 6 3 9 3 2 8 1 8 伴伴随随服服用用的的抗抗癫癫痫痫药药物物 n 丙戊酸 拉莫三嗪 苯巴比妥 托吡酯 33 55 0 17 28 3 4 6 7 3 5 0 37 60 7 15 24 6 4 6 6 3 4 9 包 括 所 有 随 机 分 组 的 患 者 除 了 Keppra 治疗组中未服用研究药物的1名患者 所有丛集性发作的类型是肌阵挛发作 除了安慰剂对照组的1例发作亚型不明 丙戊酸包括患者服用的ergenyl chrono 是包含丙戊酸与丙戊酸钠成分的非专利药 与丙戊酸镁 结果评定方法结果评定方法 初级有效性标准 初级有效性变量是肌阵挛发作 IIB类型 天数的反应率 有反应即受试者在 治疗阶段 包括剂量调节阶段与评价阶段 比基线阶段的每周肌阵挛发作天 数减少 50 1 48 主要的次级有效性标准 在完整治疗阶段每周肌阵挛发作频率的反应率 在完整治疗阶段每周所有发作天数的反应率 仅在评价阶段所有发作类型的无发作率1 48 试用标准 综合临床改善情况 研究者与患者在评价阶段结束时填写综合评估量表 Global Evaluation Scale GES 进行评价 生活质量 16岁以上的患者在基线阶段与评价阶段结束时填写癫痫患者生 活质量问卷 31 QOLIE 31 1 48 安全性分析 Keppra 的安全性通过评价整个治疗阶段不良事件的发生情况进行分析1 48 4 2 结果结果 有效性有效性 主要终点主要终点 Keppra 治疗组的60名患者中有35名患者 58 3 对治疗有效 其每周肌阵挛发作 天数减少 50 另外的1名Keppra 治疗组患者 共61名 因失访而无有效性和安全性 数据 与之相比 安慰剂对照组的60名患者中有14名 发生类似的减少情况 经调整每周肌阵挛发作天数的基线水平后 通过logistic回归分析可知Keppra 与安 慰剂的治疗优势比为4 77 95 可信区间 2 12 10 77 并具有统计学意义 p 0 0002 见图4 2 1 48 有效性有效性 次要终点次要终点 在治疗阶段 Keppra 治疗组的60名患者中有38名患者 63 3 每周肌阵挛发 作次数减少 50 与之相比 安慰剂对照组的60名患者中有19名 31 7 发生类似的减少情况 见图4 2 1 48 对于治疗阶段每周所有类型发作的天数 Keppra 治疗组结果较好 34 60 56 7 的患者降低的百分数 50 与之相比 13 60 21 7 的安 慰剂对照组患者发生类似改变 见图4 2 1 48 在12周评价阶段 13名Keppra 治疗组患者 实现完全无发作 有的患者在 服用第一剂药物后即实现无发作 与之相比 1名安慰剂对照组患者 1 7 在试验结束前实现无发作 见图4 2 1 48 要点要点 58 的Keppra 治疗 组患者达到初级有 效性标准 即每周 肌阵挛发作天数降 低 50 而23 的安慰剂对照组患 者达到该标准 在12周评价阶段 22 的Keppra 治疗 组患者与仅2 的安 慰剂对照组患者实 现无发作 4 3 图图4 2 N166研究中研究中Keppra 用于治疗用于治疗IGE患者的有效性 患者的有效性 引用自引用自Andermann等人等人 于于2005年发表的论文年发表的论文48 在评价阶段 15名Keppra 治疗组患者 25 与3名安慰剂对照组患者 5 实 现肌阵挛无发作 p 0 0039 全过程分析 1 在治疗阶段各处理组间所有类型发作的天数 周降低的百分数的中值差异为 38 1 p 0 0001 而治疗阶段各组间肌阵挛发作的天数 周降低的百分数 的中值差异为36 6 p 0 0001 1 48 在治疗阶段每4周的肌阵挛发作的天数 周有效率见图4 31 15名Keppra 治疗组患者与18名安慰剂对照组患者间每周PGTCS发作的频率与基线 阶段相比降低的百分数的中值差异为30 4 各处理组每周失神发作天数与基线 阶段相比降低的百分数的中值无差异48 此外 无失神发作比基线阶段加重的病例 1 4 4 图图4 34 3 在治疗阶段每周肌阵挛发作天数的反应率在治疗阶段每周肌阵挛发作天数的反应率1 1 其它有效性终点其它有效性终点 综合临床改善情况 综合临床改善情况 研究者综合评估量表测量结果显示Keppra 治疗组得分轻度 中度或明显增高的患者比 例 72 9 高于安慰剂对照组的患者比例 55 2 48 Keppra 治疗组发生病情轻度 恶化的患者比例低于安慰剂对照组的患者比例 分别为1 7 与8 6 48 患者综合评估量表测量结果表明Keppra 治疗组病情改善的患者比例 77 8 高于安 慰剂对照组的患者比例 63 6 每组中均由少数患者的病情发生一定程度的恶化 Keppra 治疗组与安慰剂对照组的患者比例分别是7 4 与9 1 48 生活质量生活质量 采用 QOLIE 31 P进行评估的结果显示Keppra 治疗可以提高总得分 所有分量表得分及 健康状况条目得分 表明Keppra 治疗组患者的健康相关生活质量 HRQOL 在总体上 得到改善 见图4 4 除了社会功能分量表的得分增加1 3分之外 其它分量表的得分增加值至少为2 5分 增 加值最高的为健康状况条目 增高8 1分 与 对发作的担忧 分量表 增高8 0分 相 反地 安慰剂对照组除了社会功能分量表得分增加7 5分外 其它分量表的得分增加值 均低于2 5分 此外 发现有3个分量表的HRQOL降低 药物效果 精神健康与认知功能 见图4 4 48 而且从刚开始服用受试药品 88 3 的Keppra 治疗组患者与60 4 的安慰剂对照组患者的总体HRQOL有所提高1 48 安安慰慰剂剂对对照照组组Keppra 治治疗疗组组 发发生生 1 AE s 的患者人数 的患者人数 N 总总人人数数 n 治疗阶段 剂量调整 评价 剂量调整阶段 评价阶段 40 60 66 7 30 60 50 0 25 58 43 1 45 60 75 0 32 60 53 3 30 56 53 6 在在治治疗疗阶阶段段发发生生在在至至少少5名名患患者者的的AEs n 头痛 疲乏 嗜睡 颈部疼痛 紧张 鼻咽炎 眩晕 头晕 14 23 3 6 10 0 1 1 7 1 1 7 4 6 7 4 6 7 2 3 3 3 5 0 13 21 7 3 5 0 6 10 0 5 8 3 2 3 3 2 3 3 3 5 0 2 3 3 4 5 要点要点 在治疗阶段两个处理 组发生的不良事件的 数量相似 66 7 的 安慰剂对照组患者与 75 0 的Keppra 治疗 组患者出现至少一种 TEAE 图图4 4 采用采用Keppra 进进行行治治疗疗的的IGE患患者者的的QOLIE 31 P评估结果评估结果 引用自引用自 Andermann等人于等人于2005年发表的论文年发表的论文48 安全性与耐受性安全性与耐受性 在剂量上调阶段各处理组间的不良事件发生率相似 在评价阶段Keppra 治疗组 的不良事件发生率高于安慰剂对照组 在治疗阶段报道的治疗中出现的不良事件 TEAEs 发生在至少5 的Keppra 治疗组受试者中 高于安慰剂对照组 不良 事件按发生率降序排列如下 嗜睡 两组分别是10 0 与1 7 颈部疼痛 8 3 与1 7 咽炎 6 7 与0 抑郁 5 0 与1 7 流感 5 0 与 1 7 及眩晕 5 0 与3 3 见表4 2 1 48 1名Keppra 治疗组患者与2名安 慰剂对照组患者发生了药物相关的严重负作用 Keppra 治疗组 头痛 安慰剂 对照组 晕厥 呕吐 1 48 在治疗阶段报道的药物相关TEAEs出现在至少5 的Keppra 治疗组受试者 其发生 率高于安慰剂对照组 这些TEAEs为头痛 在两组的发生率分别是11 7 与6 7 和嗜 睡 6 7 与1 7 1 表表4 2 治治疗疗中中出出现现的的不不良良时时间间 引引用用自自Andermann等等人人于于2005年年发发表表的的论论文文48 4 6 在治疗阶段 有3名Keppra 治疗组受试者发生治疗中出现的严重不良事件 见表4 3 1 研究者认为这些严重不良事件均与受试药品不相关或不太可能相关 并且均未导致停 用受试药品 见表4 3 1 表表4 3 在治疗阶段发生的治疗中出现的严重不良事件1 安安慰慰剂剂对对照照组组 n Keppra 治治疗疗组组 n 程程度度与与受受试试药药品品的的关关系系 研研究究者者评评价价 睾睾丸丸炎炎01 1 7 中度无 酒酒精精中中毒毒01 1 7 重度不太可能 面面部部肿肿胀胀及及 颈颈部部疼疼痛痛 01 1 7 中度 轻度 不太可能 不太可能 121名服用药物的受试者中共104名完成该项研究 在治疗阶段导致停用受试药物 的治疗中出现的不良事件见表4 41 85 的安慰剂对照组患者与86 9 的