NSCLC治疗策略

NSCLC及治疗策略,概述,无论是发病率还是死亡率，肺癌均为全球恶性肿瘤第一位。 非小细胞肺癌约占肺癌的80%。 但70%-80%的患者就诊时已处于中晚期，目前非小细胞肺癌患者预后仍然较差，总5年生存率徘徊在10%-15%。,病因学,吸烟：主动吸烟或被动吸烟。 吸烟指数（每天吸烟支数吸烟年数）大于400者为高危人群。 氡 石棉 其他,影像学特点,影像学特点,影像学特点,3组,4、5组,7组,诊断,临床诊断影像诊断病理诊断：痰脱落细胞学检查、纤维支气管内镜活检、CT引导下细针经皮肺组织穿刺、纵隔镜活检、胸腔镜检查、胸膜活检、锁骨上斜角肌淋巴结活检等。 纵隔镜检查是诊断纵隔淋巴结转移的金标准 。,诊断,TNM分期（第六版）TNM分期（第七版） *可以根治手术：IAIIB(IIIA) *局部晚期（手术困难但存在潜在根治可 能）：III *晚期（不可根治）：IV,治疗,总的原则： *可以行根治手术的：以手术为主的综合治疗 *局部晚期手术困难的：以放化疗同步治疗为主的综合治疗; 选择性新辅助治疗+手术*晚期转移性患者：以全身治疗为主的综合治疗 !各种矛盾导致无法遵循上述原则的：具体问题具体分析，以病人利益为根本出发点，紧抓主要矛盾，让患者在治疗中获得最大的益处。,治疗,总的治疗目的-追求疗效最大化 *有根治可能的尽量追求根治； *无根治可能的尽量延长生存期，着重提高生活质量。,手术治疗,I期、II期和部分III期NSCLC首选根治性手术（包括肺叶切除和足够的逐站的淋巴结清扫） 传统开胸手术 vs. VATS微创手术,术后辅助治疗,术后辅助治疗（针对R0手术） IA期：目前认为无需辅助治疗？ IB期：高危患者给予辅助化疗 IIA期以上均需要辅助化疗（4-6周期） 辅助放疗：N1 不需辅助放疗 N2 仍存争议,非R0手术后治疗,非R0切除术后（不属辅助治疗！） * 局部放疗+化疗 *再手术（指术中冰冻提示切缘阳性，再行根治切除）,局部晚期NSCLC治疗,局部晚期（手术困难/无法手术） T1-3N2M0 新辅助化/放疗的作用仍需要进一步评估！ （肿瘤进展，患者PS降低，手术死亡率增加),局部晚期NSCLC治疗,局部晚期（不能手术的IIIA, IIIB） 由于尚未发现远地转移，存在潜在根治可能 放/化疗同步治疗！,晚期NSCLC治疗,晚期NSCLC的一线治疗 *含铂两药方案化疗！ *在基因检测基础上优选靶向治疗！,二线治疗,1，单药化疗（DOC/PEM） 2，EGFR-TKI 3, TRIALs,治疗,三线及以上（医术、经验和品德） 无标准治疗方案 （换药化疗？多靶点TKI？Trials？ 祖国医学？） 此时应该更加重视姑息治疗，对症处理，以减轻患者痛苦为最终目的！,治疗,其他综合治疗手段 放疗 手术 介入 热疗 双磷酸盐 对症止痛，营养支持等姑息治疗 临终关怀.,小结,NSCLC是目前发病率和死亡率最高的恶性肿瘤；吸烟与NSCLC发病关系密切；能手术治疗的NSCLC治疗原则以手术为主的综合治疗；不能手术的局部晚期NSCLC以放化疗同步治疗为主的综合治疗；晚期NSCLC治疗以全身治疗为主的综合治疗。,小结,含铂两药联合化疗是晚期NSCLC的标准一线治疗方案；单药方案被推荐用于NSCLC的二线化疗EGFR-TKI可以用于晚期化疗失败的NSCLC，若要一线使用，则必须明确EGFR突变状态综合治疗的要领是“抓紧主要矛盾”,NSCLC病案讨论,病案整理： 朱 江，周 麟,病史摘要,患者XWQ，男，47岁。既往30年大量吸烟史。2009年6月，患者因反复干咳起病，于我院就诊，经皮肺穿刺活检证实为“右肺腺癌”，2009-6行VATS右上肺切除术+淋巴结清扫。,病史摘要,病史摘要,术后病理检查：右上肺低分化腺癌，最大径4厘米，侵及脏层胸膜，脉管内见少量癌栓，支气管断端未见累及，送检淋巴结15枚未见癌转移。术后分期pT2N0M0 Ib期,问题1,对于该患者，术后是否给予辅助化疗？A，是B，否C，不确定,高危因素包括：低分化癌、侵犯脉管、楔形切除、肿瘤靠近切缘、肿瘤4厘米、脏层胸膜受累、NX,病史摘要,该患者于2009年7月至2009年9月行NP（ NVB 40mg D1,8+DDP 50mg D1-3)方案化疗共4个周期。辅助化疗结束后复查CT等未见肿瘤复发转移。进入门诊随访。,病史摘要,每3月定期复查，2010年6月CT发现纵隔淋巴结长大融合。PET-CT显示上述淋巴结18FDG高摄取，考虑肿瘤转移。其余未见肿瘤征象。再次分期：rT0N2-3M0,病史摘要,问题2,该患者PS=0，此时的治疗策略？ A，化疗 B，靶向治疗 C，放疗 D，手术 E，同步放化疗,背景知识,背景知识,该荟萃分析为2004年Update版，共纳入19项大型RCT研究，2728例病患。主要评价局部晚期未手术的NSCLC的同步放化疗 vs. 单纯放疗 或 序贯放化疗,背景知识-同步 vs. 单纯放疗,同步放化疗较单纯放疗可以降低2年内肿瘤进展风险约9%。,背景知识-同步 vs. 单纯放疗,同步放化疗较单纯放疗可以降低2年内死亡风险约8%。,背景知识-同步 vs. 序贯放化疗,同步放化疗较序贯放化疗可以降低2年内肿瘤进展风险约8%。,背景知识-同步 vs. 序贯放化疗,同步放化疗较序贯放化疗可以降低2年内死亡风险约10%。,背景知识-毒性反应,在同步放化疗组观察到更多的治疗相关死亡 (4% vs 2%)， 但与单纯放疗或序贯放化疗组相比，差异并未达到统计学意义。 严重的食道炎反应在同步放化疗组有显著增加。,病史摘要,2010年6月至2010年10月给予该患者同步放化疗： 依托泊甙+顺铂：4个周期 同步放疗：60Gy,病史摘要,经过同步放化疗，疗效评价：PR， 进入门诊随访。,病史摘要,2011年4月CT复查发现双肺内多发小结节，考虑肺内血行转移。 再次分期：rT0N2M1b IV期,问题3,患者PS=1，此时的治疗策略： A，化疗（含单抗） B，放疗 C，EGFR-TKI D，同步放化疗 E，手术,ECOG1594研究,背景：随着三代药物使用，众多研究提示三代含铂方案优于CAV，CAP，MCV等早期方案。但究竟哪种方案才是晚期NSCLC一线最优选择尚不明确。ECOG1594是一个对三代含铂方案进行头对头比较的研究。随机1146名晚期NSCLC患者4组：TP/TC/GP/DP,ECOG1594,以上各主要研究终点均无统计学差异；仅GP组TTP略好于TP组，但毒性反应稍强。,ECOG1594,结论 在晚期NSCLC的一线治疗中，上述4个三代含铂两药方案疗效近似，没有一个方案可以明显优于其他方案。而每个方案又各有特点包括TTP、毒性反应等方面。,NP？,SWOG 9509比较TC与NP方案的III期研究,两组疗效无显著差异，毒性反应各有不同。,AP？,JMDB比较AP 与 GP,两组疗效近似，AP耐受性更好！亚组分析发现：AP对于腺癌和大细胞癌显著优于GP；而GP对于鳞癌显著 优于AP。故FDA批准AP可以作为肺非鳞癌的一线治疗。,ECOG 4599,一项大规模的化疗+靶向治疗一线治疗晚期非鳞NSCLC III期研究TC+贝伐单抗 vs. TC 纳入878例非鳞NSCLC,NP+恩度 III期临床研究,我国自主发起的大型多中心III期研究晚期NSCLC一线或二线治疗,FLEX,NP+西妥昔单抗 一线治疗各种细胞类型NSCLC的大规模研究N=1125,IPASS,临床优势人群一线使用吉非替尼vs.TC化疗（腺癌、亚裔、不吸烟或轻度吸烟）N=1217（其中437例进行了EGFR突变检测）,对于优势人群，一线使用吉非替尼较化疗可以明显延长PFS，并且患者生活质量更高。,IPASS,2010年ESMO上公布了IPASS的最终OS数据，显示无论基因突变状态如何，一线使用TKI或是化疗OS均无显著差别。造成上述结果的主要原因考虑系后续治疗交叉所致。OPTIMAL研究显示对于EGFR突变患者，厄洛替尼有类似效果。基于上述研究结果，目前我国肺癌指南推荐EGFR突变患者一线使用EGFR-TKI治疗。,背景知识,ECOG1594等研究奠定了三代含铂双药方案化疗在晚期NSCLC一线治疗的地位，至今仍是大多数患者的主流选择。ECOG4599及FLEX等研究证实化疗联合单抗类药物可以延长经过选择的晚期NSCLC患者总生存时间。,Schiller JH, Comparison of four chemotherapy regimens for advanced non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2002; 346: 9298.,背景知识,JMDB研究 培美曲塞+铂一线治疗晚期NSCLC疗效与吉西他滨+铂相当。 而在非鳞癌亚组里培美曲塞疗效却明显优于吉西他滨组（OS 12.6 vs 10.9个月，HR 0.84，95% CI 0.71-0.99，P=0.03）。这是首次观察到非小细胞肺癌的不同组织类型对化疗有着不同反应。而12.6月的OS相较ECOG1594的8个月有明显延长。,Scagliotti GV, Phase III study comparing cisplatin plus gemcitabine with cisplatin plus pemetrexed in chemotherapy-naive patients with advanced-stage nonsmall-cell lung cancer. J Clin Oncol 2008; 21: 35433551.,背景知识,IPASS研究首次证实对于选择性的优势人群，EGFR-TKI一线治疗晚期NSCLC不亚于TC方案化疗。NEJ002，OPTIMAL等研究进一步肯定了对于存在EGFR突变的晚期NSCLC患者，EGFR-TKI是合理的一线治疗选择。并且相对于化疗具有更长的PFS和更好的生活质量。,Mok TS, Gefitinib or carboplatin-paclitaxel in pulmonary adenocarcinoma. N Engl J Med 2009; 361: 947957 ;,病史摘要,查EGFR19,21外显子未见突变2011年4月-6月给予AP（ALIMTA+DDP)化疗4个周期。复查CT提示双肺内结节有所缩小，部分消失，总体评价SD。,问题4,化疗后患者PS=1，此时治疗策略？ A，培美曲塞单药维持治疗 B，换用EGFR-TKI维持治疗 C，延用AP方案维持治疗 D，换用贝伐单抗或西妥昔单抗维持治疗 E，随访观察,背景知识,JMEN,Ciuleanu T, et al. Lancet 2009; 374: 1432-1440.,JMEN（总体）,HR=0.50 (95% CI=0.42-0.61)P0