III期非小细胞肺癌治疗的实施傅小龙

III期非小细胞肺癌治疗的实施,复旦大学附属肿瘤医院傅小龙2012年02月29日,以手术为基础的多学科综合治疗的实施以放疗为基础的多学科综合治疗的实施,III期NSCLC综合治疗策略,Operable (a3) :,Inductionchemo RTOr definitive concurrent chemoRT,No progression: SurgCT RTProgression: RT CT,Definitive concurrent chemoRT,INT 0139 Lancet 2009 374 379-86 EORTC08012 J NCI 2007 99 44250,手术切除基本原则,术前应完成必要的影像学检查和全面治疗计划制定；胸外科医生要多参加针对肺癌治疗的多学科讨论和会议；肺叶切除以解剖性切除为首选；非解剖性切除（段切或楔形切除）选择的条件： 1)可保留肺组织很少或因为其他重要夹杂病而不能耐受肺叶切除; 2)周围型结节2cm，并至少满足以下条件之一：a）组织学类型为单纯细支气管肺泡细胞癌；b）CT上所见结节的50%以上为毛玻璃样改变；c）肿瘤倍增时间长（ 400天）。N1和N2淋巴结必须切除并标明位置，N2清扫要求最少对3站纵隔淋巴结取样或行完全淋巴结清扫术。,手术切除定义,完全切除: a)所有切缘，包括支气管，动脉，静脉支气管周围组织和肿瘤附近组织均为阴性；b）行系统性淋巴结清扫（必须包括六组淋巴结，其中3组来自于肺内和肺门，3组来自于包括隆突下的纵隔淋巴结）；c）淋巴结无结外侵犯；d）最高组可见淋巴结必须切除而且病理为阴性。不完全切除：a）切缘肿瘤残留；b）淋巴结结外侵犯；c）淋巴结阳性但不能切除（R2）；d）胸膜腔或心包积液癌细胞阳性。 不确定切除：所有切缘均阴性，但出现下列情况之一者：a）淋巴结清扫未达到上述要求；b）最高组纵隔淋巴结切除，但病理为阳性；c）支气管切缘为原位癌；d）胸膜腔冲洗液为阳性。,新辅助化疗： 铂与第三代化疗两药联合 不同病理类型对化疗药物有效性存在差异性? 新辅助化疗与放疗同步应用时，化疗方案以VP16+DDP方案所具有的经验最多，与放疗同步应用时新辅助化疗剂量为：VP16 50mg/m2 D1-5,29-33 DDP 50mg/m2 D1,8,29,36。,新辅助放疗： RTOG9309/INT0139的放疗技术参数：1）放疗靶区：主要包括原发灶，同侧肺门和隆突下淋巴引流区域以及CT上所显示的直径大于1cm的淋巴结及附近纵隔淋巴引流区域；2）放疗剂量：常规分割，45Gy/25次/5周；3）放疗与手术的间隔时间：大约3-5周。,J Natl Cancer Inst 2007;99:44250,Adjuvant chemotherapy, with or without postoperative radiotherapy, in operable NSCLC: two meta-analyses of individual patient data,5年OS 60% 64%P0.00015年OS 29% 33%P=0.009,Lancet 2010 375 1267-77,NCCN 2012 V2,术后状况分类及术后放疗建议,手术不完全切除（ a、切缘肿瘤残留；b、淋巴结结外侵犯；c、淋巴结阳性但不能切除（R2） ） 术后放疗需要做手术切除状态不确定（a、淋巴结清扫未达到上述要求；b、最高组纵隔淋巴结切除，但病理为阳性） 多数情况下需要加术后放疗手术完全切除 术后放疗？,Postoperative radiotherapy for non-small cell lung cancer: Results of the 1999-2001 patterns of care study nationwide process survey in Japan,Lung cancer 2007 56 357-62,目的： 调查日本国内实施术后放疗的具体技术参数材料和方法：采用两步筛选取样法，从全日本556中心中选择76家627例接受放疗NSCLC进入本研究，其中术后放疗99例,病人基本资料,IJROBP 2010 76（4）1106-13,术后放疗范围确定的依据：,5（主肺动脉窗)转移4.2（3/72) 6（主动脉弓旁）转移1.4（1/72）,72例右肺癌PET显示第5，6组纵隔淋巴结转移情况,左肺肺癌：2R、2L、 3 、4R、4L、5、6、7和10-11L（不包括3A，3P， 8， 9) 右肺肺癌：2R、3、4R、7和10-11R （不包括3A，3P， 8， 9和1L，2L，4L),术后放疗靶区确定,术后适形放疗剂量： 阴性切缘： 50Gy，分割剂量 1.8-2.0Gy 淋巴结包膜外侵犯处或有镜下残留处： 54-60Gy，分割剂量 1.8-2.0Gy 有肉眼可见残留病灶: 可达 70Gy，分割剂量 1.8-2.0Gy,Inoperable(a4/b) :,联合优于单纯放疗： Finnish，NCCTG， CALGB， IGR-French同步优于序贯： RTOG 9410，WJCOG同步前后新和辅助价值：CALGB39801，SWOG9019 9504,HOG LUN，Lamp,III期NSCLC综合治疗策略,RTCT + RT Sequential CT/RT Concurrent Induction CT? Consolidation?,同步化放疗推荐（NCCN2012）,1、Cisplatin 50mg/m2 D1,8,29,36 VP16 50mg/m2 D1-5,29-33 同步放疗剂量 61Gy（常规分割）（Preferred）2、 Cisplatin 100mg/m2 D1,29 Vinblastine 5 mg/m2 weekly*5 同步放疗剂量 60Gy （常规分割）（Preferred）3、Paclitaxel 45-50mg/m2 weekly(滴注时间大于1小时) Carboplatin AUC=2 同步放疗剂量 63 Gy/7周/34次（category 2B）,同步化放疗（国内）,Vp16 50mg/m2 d1-5, DDP 50mg/m2 d1,d8 Q28Docetax 65mg/m2 D1,D22, DDP 65mg/m2 D1,D22Docetax 20mg/m2 QW*6w, DDP 20mg/m2 QW*6Paclitax 45mg/m2 Qw, Carpolatin AUC=2 Qw,Phase III Trial Comparing Docetaxel and Cisplatin Combination Chemotherapy With Mitomycin, Vindesine, and Cisplatin Combination Chemotherapy With Concurrent Thoracic Radiotherapy in Locally AdvancedNSCLC: OLCSG000,JCO 2010 28:3299-3306.,入组时间： 2000年7月到2005年7月，年龄0.05） 2年生存率，中位生存时间，中位无瘤生存时间 DP 60.3% 26.8月 13.4月 MVP 48.1% 23.7月 10.5月副反应： III级粒细胞减少 MVP组( 39%) DP组（22%） P=0.012 III-IV级食管损伤 MVP组( 6%) DP组（14%） P=0.056结论：DP可以作为另一化放疗同步治疗选择方案,PhaseIII Study Comparing Second- and Third-Generation Regimens With Concurrent Thoracic Radiotherapy in Patients With Unresectable StageIIIa/IIIb NSCLC: West Japan Thoracic Oncology Group(WJTOG0105),JCO 2010 28（23）3739-45,疗效： MVP irinotecan/Cab paclitaxel/Cab P 中位生存时间 20.5 19.8 22.0 0.05 5年生存率 17.5% 17.8% 19.8% 0.05,结论： 泰素+卡铂每周方案疗效与其他组相似，但副反应较小，可以考虑为化放疗的标准治疗。,局部晚期放疗主要原则,放疗范围 建议对可见肿瘤病灶的累及野照射 （原发病灶和转移的淋巴结） IJROBP 61(2) 318-28 2005 JCO 2007 25(35) 5557-61 Am J Clin Oncol. 2007 30:239-44放疗剂量 标准剂量60-66Gy, 1.8-2.0Gy/F,照射范围策略的制定如何勾画GTV?如何从GTV到CTV如何从CTV到PTV?ICRU50号和62号报告,CTV Definition: Standard Technique,Subclinical disease treated to 50 Gymediastinumipsilateral hilumsupraclavicular nodes if upper lobe primary or mediastinal involvement above carinaGross disease boosted to 60-65 Gy,Elective Nodal RT,选择性淋巴结还是累及野照射？,RTOG 9311 一项前瞻性研究（放射野为累及野照射） 有明确的局部和区域性治疗失败部位的记载（野内 或外） 179例进入本研究 中位随访时间 16个月 31例出现区域性复发 28例有明确的复发部位记载 14例放射野外 12例放射野内 2例放射野内和外 9%（14/179）发生在放射野外 Bradley IJROBP 2005,Involved-FieldRadiationTherapyforInoperableNon-Small-CellLungCance,目的：回顾性分析采用累及野照射的患者治疗失败表型材料和方法：1991-2005的524例采用累及野放疗的NSCLC进入本研究。累及野为原发病灶+影像学或病理上证实为转移的淋巴结。选择性淋巴结失败（ENF）定义为：无局部复发的放射野外淋巴结复发。结果： 结论：累及野照射是可行的。,JCO 2007 28(35) 5557-61,N=200例 III期 NSCLC 随机分为 累及野（IF）或选择性淋巴结照射(ENI) 治疗方法： 2周期化疗+放疗+2周期化疗 放疗方法： 3D 剂量： IF： 68-74Gy (2Gy/F) ENI：60-64Gy(2Gy/F) Am J Clin Oncol. 2007 30:239-44,选择性淋巴结还是累及野照射？,IF Vs ENI,Lung Cancer 2003;41:111.,常规放射治疗I期NSCLC的疗效,#： 3年生存率,无手术参与的NSCLC照射范围策略,无论早期还是局部晚期照射范围策略一致照射累及野不做淋巴结引流区域预防性照射。,PET对NSCLC放疗计划设计的影响,Int J Radiat Oncol Biol Phys 1999 44 593597 Radiother Oncol 2000 55 317324 Cancer 2001 92:886895 Radiother Oncol 2002 62:51 60 Int J Radiat Oncol Biol Phys 2002 52:339 350 Int J Radiat Oncol Biol Phys 2003 57:853 863 Int J Radiat Oncol Biol Phys 2004 59:7886. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2005 63:143241 Int J Radiat Oncol Biol Phys 2006 67 709-19 Int J Radiat Oncol Biol Phys 2007 67 187-95,PET对可见肿瘤范围（GTV）影响： 22%-100%,Utility of Positron Emission Tomography Compared with Mediastinoscopy for Delineating Involved Lymph Nodes in Stage III Lung Cancer: Insights for Radiotherapy Planning from a Surgical Cohort.,目的：探讨PET在确定非小细胞肺癌淋巴结转移程度以及指导纵隔淋巴结累及野勾画中价值。材料和方法：以纵隔镜检查所确定的纵隔淋巴结转移范围作为纵隔淋巴结累及野照射所确定范围的黄金标准，观察PET所提供的信息所勾画的纵隔淋巴结累及野与黄金标准。结果： 122例中87例为III期NSCLC。 其中33（38%）PET信息并未提示其有纵隔淋巴结转移 例数 NT-P=NT-M NT-PNT-M IIIa 36 18(50%) 10(28%) 8(22%) IIIb 18 6(34%) 11(66%) 1(5%)结论： 本研究提示PET具有中等程度预测纵隔淋巴结侵犯范围，但低估了侵犯程度。 IJROBP 2008 Mar 26,NSCLC的临床分期 N分期,N分期： N转移的CT/MRI诊断标准：最短径1cm CHEST 2003 123（2）463,按照淋巴结大小分层分析：,Chest 2000 117(3) 773-8,54例168枚淋巴结不同大小PET检测效率,1cm (12例患者76个淋巴结,短径=1cm， PET阳性，但阳性淋巴结远离可见肿瘤灶的主体，也可以考虑不划入到GTV内。 2）对于淋巴结大于1cm，有必要探讨根据SUV值高低来确定淋巴结是否存在转移进而提高其判断特异性。）,肺癌不同病理类型亚临床病灶大小,70例腺癌：2.69mm鳞癌：1.48mm95%覆盖: 腺癌8mm 鳞癌6mm,Giraud ，alInt J Radiat Oncol Biol Phys 2000 Nov 1;48(4):1015-24,常规模拟与CT模拟的比较,动态图像 有 无，DRR图像质量差成本 低,直接显示病人与治疗床关系 高，无法显示,肿瘤处分剂量的给予,给予的方法：1）靶区内某一点 2）包饶靶体积的等剂量面 3）允许一定靶体积低于处方剂量 肿瘤靶区的处方剂量： 剂量应给在PTV上，而不是CTV上 剂量应处方在PTV的平均剂量水平（ICRU83）对靶区的剂量均匀性做适当的限制,肿瘤剂量处方报告部分： ICRU 处方剂量点（处方剂量及点或体积定义方式） PTV的D95，D98，D2 包括100%PTV和CTV的剂量 D100 PTV，CTV内最高，最低和平均剂量 获得处方剂量PTV,CTV的百分数V100 分割剂量,分割次数,NCCN 2012 V2,V20 20 0 V20 21-25% 7.1% V20 26-30% 25% V20 31% 42.9%,化放疗同步治疗（-GTV）,V20 20% 8.7%V20=21-25% 18.3%V20=26-30% 51%V20 31% 85%,放疗方法： 常规分割 超分割 1.5/次，2次/天,推荐剂量：,IJROBP 2003 55 110-5,IJ ROBP 2006 64 1100-5,V5 42 3 V5 42% 38%,IJROBP 2006 66 1399-1407,MLD50% 29.2%NTCP 4.2% 1.4%NTCP 4.2% 43.5%,放疗方法： 常规分割,Radiation Oncology 2010, 5:35,化放疗同步治疗（-GTV）(中国人资料),目的： 非小细胞肺癌同步化放疗时，正常肺组织剂量如何限制材料和方法： 2002年6月到2006年12月，97例III期NSCLC接受同步化放疗。 正常肺：双侧肺：右肺+左肺-PTV；右侧肺/左侧肺：右侧肺-PTV/左侧肺-PTV 正常组织剂量限制：V2031%, V30 18%, MLD 20Gy 放射性损伤评价标准： CTC3.0,II级及以上的肺损伤为观察指标,Int.J.RadiationOncologyBiol.Phys 2010 76 110-115,Adding ipsilateral V20 and V30 to conventional dosimetric constrainis predicits radiation pneumonitis in stage IIIa-b NSCLC treated with combined modality therapy,Int.J.RadiationOncologyBiol.Phys 2010 76 110-115,Adding ipsilateral V20 and V30 to conventional dosimetric constrainis predicits radiation pneumonitis in stage IIIa-b NSCLC treated with combined modality therapy,术前放疗(未扣除GTV或PTV) (来自于食管癌材料) V570%; 残余正常肺的体积（接受放疗剂量5Gy）：2000-3000cc IJROBP 2006 64(3) 692-699,术后放疗(-GTV),V2020%：3/6 V2020：0/15V1323%：3/6 V1323：0/15MLD10：3/8 MLD10：0/13 Int J Clin Oncol. 2006 11(1): 55-9,全肺切除条件下如何掌握？,V560%, V204-10%， MLD8Gy,IMRT照射技术， 胸膜间皮瘤全肺切除术后,IntJRadiatOncolBiolPhys 2008;71:1143-1150,大分割放疗剂量（20Gy/次*3次）：,V2010% (允许在15以内)（PTV直径为2-7cm，RTOG0236研究）,3DCRT 和 IMRT,除了需要满足上述不同条件下的V20和MLD要求还需要V570%，或 V5 42 IJROBP 2007 68 94-102 IJROBP 2006 65 640-5 IJROBP 2006 66 1399-07,IGTV的确定： 个体化确定,其它在研究的方法： 4DCT 锥形术CT 慢速CT 不同呼吸时相CT融合 PET/CT,如何减小PTV,摆位误差器官移动误差,自适应放疗（Adaptive RT）,自适应： 几何自适应 （分割放疗间系统误差，肿瘤几何外形变化， 正常组织器官解剖位置改变） 生物学上自适应 （肿瘤或正常组织器官生物学信息改变）,适形放疗合适射野方向： 手工选择原则： 1）从入射面到靶区中心距离最短 2）避开危及器官 3）射野边平行于靶区的最长边 4）与相邻的射野夹角大 优化的方法： 根据四条布野规则设定目标函数，优化确定射野的方向（如 Steve Webb 方法） 根据剂量体积约束条件定义优化问题，优化射野的方向。（混合整数模型 Phys Med Biol 48 4065 2003）,IMRT物理剂量学优势,Radiother Oncol 2006;80:33340.Int J Radiat Oncol Biol Phys 2007;68:94102.,IMRT治疗NSCLC存在的问题1）呼吸所引起的肿瘤靶区移动 2)正常组织器官特别是肺对低剂量耐受性问题 3)组织不均质性对靶区剂量影响,Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2010 Mar 1;76(3):775-81,从2004年起，318例 CT/3DCRT, 91例 4D/IMRT,结论：新的放疗技术降低了患者放射性损伤，提高了总生存疗效。,Influence of technological advances on outcome in patients With unresectable locally advanced non small cell lung cancerreceving concomitant chemoradiotheray,IJROBP 2007 68(1) 94-102,VMAT Hypofractionated SBRT on lung cancer: A dosimetric and treatment efficiency analysis,治疗时间： IMRT 11.6(7.2-14.9) Mins VMAT 6.1(5.1-8.0) Mins P0.01,Radiotherapy and Oncology 2010 95 153157,Acta Oncologica, 2008; 47: 1438-1443,两个计划的PTV和正常器官剂量（cGy）比较,Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2005 Jun 1;62(2):561-70,靶区内剂量不均匀性限制,鼻咽癌： PTV70内，110%处方剂量体积20%（RTOG0225）非小细胞肺癌： 3DCRT: 110%处方剂量体积20% 120%处方剂量连续体积2cc (RTOG 0617) SBRT：处方可以在60-90%等剂量线上,PTVC,PTVG,ITV,GTV,95%PTVG12.5Gy4次,95%PTVC8.1Gy4次,依据正常组织耐受量的个体化治疗,结论：依据正常肺和脊髓放疗剂量限制值，从剂量学分析，TCP在各个体化治疗组均有提高。其中以BID(MTD)组为最高。,Int.J.RadiationOncologyBiol.Phys 2008 71 1103-1110,依据正常组织耐受量的个体化治疗,Int.J.RadiationOncologyBiol.Phys 2008 71 1394-1401,28例不能耐受手术或局部晚期NSCLC（I 2例；IIIa 7例；IIIb19例）材料和方法：给予肿瘤最大剂量所依赖的正常组织器官剂量限制值： 正常肺 161.0Gy（前3例）；191.0Gy（其余） 脊髓 54Gy0.5Gy 诱导化疗24例，未用化疗4例结果： 肿瘤所接受的平均剂量：63Gy9.8Gy 肿瘤最大剂量限制来源： 肺占 32.1% 脊髓占 28.6% 急性反应： 1例 III级 咳嗽，1例 III级 气急，1例死于放射性肺损伤 后期损伤：2例III级咳嗽或气急； 中位生存时间 19.6个月，1年生存率为57.1%结论： 根据正常组织器官剂量限制条件来个体化给予肿瘤最大剂量放疗是可行的，初步疗效是令人满意的。,依据正常组织耐受量的个体化治疗,J Clin Oncol 2010 28:1380-1386,166例不能耐受手术或局部晚期NSCLC（I 48例;II 16例;IIIa 35例;IIIb64例;IV 3例）材料和方法：给予肿瘤最大剂量所依赖的正常组织器官剂量限制值： 正常肺 19Gy 脊髓 54Gy 诱导化疗92例(55%)，未用化疗74例(45%)结果： 肿瘤所接受的平均剂量：64.8Gy11.4Gy/25+-5.8 中位随访时间：31.6个月， 急性反应： III级 21.1%，IV级 2.4% 后期损伤： III级 4.2%， IV级 1.8% 中位生存时间 21个月，1年生存率为68.7%，2年生存率：45%结论：根据正常组织器官剂量限制条件来个体化给予肿瘤最大剂量放疗并序贯应用化疗疗效与同步化放疗疗效相近。正常组织急性和后期副反应可以接受。需要前瞻性研究来确定此个体化治疗的价值。,Eligibility for concurrent chemoradiotherapy of locally advanced lung cancer patients: a prospective, population-based study,不符合接受同步化放疗: 一个或多个重要夹杂病或年龄75岁结果显示约半数以上病人群并不能接受同步化放疗,放疗：时间剂量分割改变理由：以往化放疗同步治疗经验I期NSCLC的 SABR经验,J Clin Oncol 2010 28:2181-2190.,TKI药物在晚期NSCLC应用中积累了一定经验也发现了一些对TKI药物的优势人群。不适合于做化疗的局部晚期患者采用IRESSA和放疗联合应用 CALGB 30106 J Clin Oncol 2006;24:(abstr 7046).不适合于做化疗的局部晚期患者，erlotinib与放疗联合应用（60Gy/30次），同步后erlotinib维持治疗6个月。 JCO 2008;26:(abstr 7563).,不适合于同步化放疗局部晚期NSCLC能否放疗TKI联用？,与易瑞沙同步应用的放疗耐受剂量的剂量递增试验,研究者： 樊旼, 傅小龙, 蒋国梁,治疗方案,*吉非替尼：放疗开始第一天开始同期服用。,胸腔放疗联合易瑞沙治疗的毒性反应（40例）,J ThoracOncol. 2010;5(9):1382-90,预后好组： 治疗前体重减轻=5%和或PS=2 两个疗程化疗（泰素+卡铂）+放疗同步IRESSA，IRESSA巩固到进展或出现II级以上损伤出现,J Thorac Oncol. 2010;5(9):1382-90,结果： 2002年5月到2005年4月，63例患者进入本研究 因为SWOG0023研究结果二提前中止研究。 治疗副反应较历史上的化放疗同步治疗未见提高 中位PFS 中位OS 预后差组（21例）： 13.4个月 19个月 预后好组（39例）： 9.2个月 13个月 治疗疗效与 EGFR和KRAS的基因突变状况不相关,J Clin Oncol 25:1698-1704, 2007,Induction chemotherapy followed by chemotherapy compared with chemotherapy alone for regional advanced unresectable stage III NSCLC: Cancer and lekemia Group B,疾病进展 106/107,局部 局部+远处 单纯远处 数据缺失 18/20 47/46 39/38 2/3,远处转移 86/84,单纯脑M 脑/其他 远转无脑 M 16/15 18/12 52/57,CALGB 39801 临床研究治疗失败表型,J Clin Oncol 2010 28:2181-2190.,局部晚期NSCLC,局部控制 远处转移,最佳综合治疗策略的探讨个体化治疗,手术参与指证手术技术改进,放疗技术改进放疗计划设计时间剂量分割探索靶区精确确定缩小PTV边界,新的化疗药物应用靶向药物治疗应用,RTOG 0617: Conventional vs High Dose RT (3d Conformal) C225,RANDOMIZE,RT: 60 GyPaclitaxelCarboplatin Cetuximab,RT: 74 GyPaclitaxelCarboplatin Cetuximab,PaclitaxelCarboplatin X2,ASTRO 2011,结论,74Gy的高剂量组因为未显示生存上获益而关闭了。研究仍然保留着60Gy剂量组观察C225疗效。两组治疗副反应相似提示有较高生存的临床因素包括：60Gy剂量组，非鳞癌和小GTV目前尚无明显原因来解释74Gy组的此临床表现,Radiotherapy and Oncology 2011 100 7685,三维适形大分割放疗联合序贯化疗治疗局部晚期NSCLC的期床试验,目的：观察大分割放疗毒副反应和治疗效果材料和方法：2006年4月到2008年4月，34例III（IIIa 16，IIIb 18） 中位年龄 65（36-74）岁， 男 28，女 6 鳞癌 17 腺癌 6 其他 11.,Radiotherapy Oncology 2011 98 304-8,放疗3DCRT技术不进行选择性淋巴结照射剂量/分割：每周5次放疗，开始先采用2.5Gy/Fx，总量50Gy/20次；后改为3Gy/Fx（靶区不改变）。其中19例患者接受65Gy，15例患者接受68Gy化疗化疗方案为NP：NVB 25mg/m2 D1、8；DDP 40mg/m2 D1-3所有患者均接受2程诱导化疗巩固化疗：19例2程；12例1程；3例未进行,随访情况,末次随访到2010年4月无失访所有患者的中位随访时间为20（4-48）个月目前仍有11例患者存活，存活患者的中位随访时间为36（33-48）个月20例死亡病例中，20例死于肺癌，1例死于脑梗，1例死于其他肿瘤（胃癌），还有1例死因