急性混合细胞白血病

急性混合细胞白血病 上海第二医科大学 瑞金临床医学院 胡翊群 急性混合性白血病 (mixed acute leukemia, MAL)是一种少见的无法确定其白血病生物学、形态学和基因特征的恶性血液病。其主要表现形式有 白血病细胞髓系与淋巴的夹杂或同一白血病细胞髓系与淋巴特征的共同表达，甚至是一些尚未定论的 T、 B细胞混合病变。 1987年 Gale和 Ben-Bassat提出混合性白血病诊断到如今，对其命名和定义还是十分的不统一。目前经常读到的名称包括混合性白血病 (mixed lineage leukemia, MLL)，双表型白血病(Biphenotypic leukemia, BiPL)，双系列白血病（ bilineage leukemia, BiLL） ,杂合性白血病（ hybrid leukemia, HbL）双克隆性白血病(bidonal leukemia, BcL)和未确定性白血病(lineage infidelity leukemia, LIL)等。整个混合性白血病占成人急性白血病的 7%（不包括淋巴细胞白血病和髓细胞白血病时常带有的髓系湖淋巴系标记）。 这类白血病临床特征类似急性淋巴细胞白血病，表现出较强的髓外播散生长侵润方式：如中枢神经系统播散，淋巴结、肝脾肿大、肾脏侵润等。 本病依白血病细胞来源及表达不同分 3种类型：双表型 (biphenotypic) 在混合细胞白血病中，确定有大于或等于 10的恶变细胞，同时表达淋巴细胞系和髓细胞系的特征，亦称嵌合体（ chimeric）。双系列型 (bilineage) 白血病细胞一部分表达髓系特征 ,另一部分表达淋巴系特征，可同时发生，也可在 6个月之内先后发生，这两部分白血病细胞均来自同一克隆，亦称镶嵌型（ mosaic）。当这两部分白血病细胞分别起源于各自不同的克隆称双克隆型 (biclonal)。系列转换型 指白血病细胞由一个系列向另一系列转化，且多在 6个月以上病程时发生。 外周血检查 红细胞改变 急性混合性白血病的贫血是以中度的正色素性正细胞性贫血为主， 10%的患者出现重度贫血。仅以红细胞形态上无法区别不同类型的白血病。在患者临床表现有不同程度的出血时，外周血网织细胞和嗜多色性红细胞会轻度增高，并可出现少量幼红细胞。 白细胞检查 大部分急性混合性白血病白细胞总数可超过100 109/L，外周血原始细胞比例高达 85%以上，其细胞特征类似 FAB-L1细胞和原始粒细胞。但有一部分白血病细胞界于 I型原始髓细胞与 FAB-L2型细胞之间，使外周血涂片的白细胞形态观察和自动血细胞分析仪直方图分析带来困难。在高白细胞的急性混合性白血病中，有相当部分细胞形态变异较多，往往具有慢性粒细胞白血病的背景特征，白血病细胞常有 ph染色体，并有个别病例在慢粒急变时发展为单核细胞增多的急性混合性白血病。 图 1000， MAL患者血涂片经 Wright染色后，可见有一系列 界于 I型原始髓细胞与 FAB-L2型细胞之间的原始细胞，也有一些 为 L1型的原始细胞。 血小板检查 有其它急性白血病不同的是急性混合性白血病初期诊断时 50%的病例血小板降低或降低不明显，在 5080 109/L。无论血小板数正常与否，血小板聚集率一定下降。 骨髓涂片检查 白血病细胞特征 急性混合性白血病通常有两种表现形式：在同一个白血病细胞上协同表达髓系和淋巴系细胞的特征；白血病细胞来自两个异常的克隆，分别表达髓系或淋巴系细胞的特征。也有人把白血病细胞分别或协同表达 T、 B细胞特征的情况，也归入急性混合性白血病。从 Wright染色的形态上分析，髓系特征的白血病细胞类似 I型原始细胞，为无颗粒的嗜碱性胞浆，极细的染色质，并常有 24个清晰的核仁；而淋巴系特征细胞类似 ALL-L1型细胞，细胞偏小，直径 1012m，胞浆少且呈浅蓝无颗粒，染色质粗糙，无明显核仁显示，而胞浆比例较高。协同表达髓系和淋巴系特征的白血病细胞，其形态鉴于 ALL-L2细胞与 II型髓系原始细胞之间，为胞体直径 1214m，胞浆嗜碱性带少量嗜天青颗粒，核染色质较细致，核仁 12个清晰可辨，核形类圆或轻度不规则。协同表达或分别表达 T、 B细胞特征的白血病细胞，其形态类似 ALL-L2，白血病细胞 80%左右偏大，直径在 1215m，胞浆浅蓝，可有少量嗜天青颗粒，核圆规则，染色质略粗，有 12个清晰的核仁。 图 1000， MAL患者骨髓涂片经 Wright染色后可见一系列大小不等的原始 细胞。其中有的较小而类似 ALL-L1细胞，染色质较粗，核仁不清晰； 有的较大，染色质较细，核仁清晰，胞浆可有少量颗粒，类似 I、 II型原始 髓系细胞。 白血病细胞的细胞化学特征 通常具有髓系特征的白血病细胞 POX一定呈阳性，并伴随有 SBB和 AS-DCE的阳性；具淋巴系特征的白血病细胞 POX阴性，SBB阴性， PAS反应阳性细胞不超过20%；具 T细胞特征的白血病细胞可呈ACP和 -NBE阳性。 图 1000， MAL患者的骨髓涂片经 POX染色后可见少量原始细胞呈阳性反应。 图 1000，一例 MAL患者的骨髓涂片 -NBE染色可见一个呈红棕色的 阳性 T细胞，而其余为 B细胞性的白血病细胞。 细胞免疫标记检查 细胞免疫标记检查是急性混合性白血病细胞确诊的关键，在免疫标记技术应用以前，急性混合性白血病与极微分化急性髓细胞白血病可能同列入未分化（未分类）白血病中，占了急性白血病的 20%。目前从细胞膜、细胞浆到细胞核的抗原抗体或标记，荧光探针对细胞核的标记，都已广泛建筑在免疫组化和流式细胞术的基础上，成为诊断的必备条件。 细胞膜和细胞浆的免疫标记 髓系特征细胞大多呈泛髓标记阳性，如 CD13、CD33和 CD15。 CD14和 CD117的阳性率不足10%。淋巴系特征的白血病细胞可分 T、 B细胞而有不同： T细胞除胞浆 CD3阳性表达外，主要是泛 T标记中的 CD2和 CD5阳性，以及早期 CD7表达的阳性； B 细胞主要是泛 B的 CD19和 CD20标记阳性，较早期的 B细胞可呈非特异性的 CD10阳性表达，所有免疫标记表达中， CD7阳性是预后最差的；对不同特征的急性混合性白血病，上述标记也可在同一白血病细胞上呈阳性表达。 细胞核标记 目前常用荧光探针对白血病的原始细胞或异常病理细胞作基因重排与核上标记的检测。对诊断急性混合性白血病比较有利的检查包括：同一细胞具髓、淋两系特征的往往 TdT阳性； T细胞特征的白血病原始细胞应有 TCR-r基因重排； B细胞特征的白血病原始细胞应有免疫球蛋白重链基因重排；难以确定的 T、 B细胞白血病常常在TCR-基因重排的同时伴有 、 表达，或 TCR-、TCR-基因重排有 IgH基因重排伴随。 图 1000， ABC-AP法 CD19标记在 MAL患者的骨髓涂片中有部分 细胞呈红色的阳性表达。 图 1000， ABC-AP法 MPO标记在 MAL患者的骨髓涂片中有部分 细胞呈红色的阳性表达。 图 500，直接荧光免疫标记后的 MAL细胞在荧光显微镜下呈现 CD19-FITC的黄色显影和 CD13-PE的红色显影。在涂片的 7点处可见 一白血病细胞红黄色同时显影，证实此为 CD13和 CD19的协同表达。 染色体基因检查 急性混合性白血病的异常染色体研究仅仅停留在对报道的各种染色体异常的归类。统计和高频率出现的排队上，尚未进入实质性的发病机制研究。根据 Altman的统计，最常见的异常染色体改变为 t（ 4； 11）， t（ 11； 17）， t（ 1