作用于内脏系统的药物

胰岛素及口服降血糖药Insulin & Antidiabetic Agents,发病情况,diabetes全球性疾病1.5亿人美国5-7，欧洲2-4，日本3-4，印度2.2-4.12，澳大利亚0.8-2.12，巴基斯坦1.5，菲律宾9.7，瑙鲁50中国1，1000万人世界糖尿病日：11月4日,糖 尿 病,症状：血糖，尿糖，多食，消瘦，多尿等并发症：微血管病变：心，脑，肾，视网膜等,糖尿病分类,糖尿病胰岛素依赖型 (Insulin-Dependent Diabetes Mellitus,IDDM,1型)非胰岛素依赖型糖尿病 (Non-Insulin-Dependent Diabetes Mellitus,NIDDM,2型)妊娠糖尿病其他特殊型,10%,90%,胰岛B细胞破坏 胰岛素绝对缺乏,胰岛素抵抗：外周组织对胰岛素的反应降低,抗糖尿病药分类,（一）胰岛素（二）口服降血糖药 1. 磺脲类 2. 双胍类 3. -葡萄糖苷酶抑制剂 4. 胰岛素增效剂 5. 其他 （三）改善糖尿病慢性并发症的药物,胰 岛 素 insulin,化学 56kD，A链21个、B链30个氨基酸。分泌 血糖等因素刺激分泌，最终取决于 细胞内Ca2+。药用INS 1.牛胰岛素，猪胰岛素 2.半合成胰岛素：猪胰岛素 B-30 之丙苏 3.生物合成胰岛素：大肠杆菌为母本DNA重组,结构与来源,A,A,A,A,猪,牛,人胰岛素,来源：1.提取：猪、牛胰岛素 抗原性2.半合成：猪 B-30 丙苏3.生物合成：DNA重组 人胰岛素,体内过程注射给药，分布于组织发挥作用，在肝、肾灭活。制剂 短效：正规胰岛素 中效：低精蛋白锌胰岛素 珠蛋白锌胰岛素 长效：精蛋白锌胰岛素,药理作用降低血糖 增加葡萄糖转运, 促进糖分解，促进糖原合成和贮存，抑制糖原分解和异生脂肪代谢 增加脂肪酸转运，促进脂肪合成，抑制脂肪分解，减少游离脂肪酸和酮体生成。蛋白质代谢 增加氨基酸转运，促进蛋白质合成，抑制蛋白质分解。,135kD,95kD,胰岛素受体及其效应示意图I：胰岛素； IRS1：胰岛素受体底物1,胰岛素受体胞外(135kD) 2 2 跨膜(90kD) 聚合体,1. 诱导第二信使酶激活2. 激活受体酪氨酸激酶 受体亚基 酪氨酸 酶 INS INS受体底物 残基 活性 生物 胞内靶蛋白 磷酸化 改变 效应3. 促使葡萄糖转运蛋白向胞膜移位,作用机制,临床应用IDDMNIDDM 饮食控制和口服降糖药失效者糖尿病人发生急性并发症糖尿病人并发重度感染、结核病、高热等，妊娠、手术、创伤期。其他：纠正细胞内缺钾 Glu + Ins + KCl,不良反应过敏反应低血糖 胰岛素耐受性急性耐受 慢性耐受 产生抗胰岛素抗体； 胰岛素受体； 靶细胞膜上葡萄糖转运系统失常。 换胰岛素制剂, 对用免疫抑制剂。,磺酰脲类口服降糖药Insulin secretagogues,第一代 甲苯磺丁脲、氯磺丙脲第二代 格列本脲 glibenclamide（优降糖） 格列吡嗪 glipizide 格列齐特 gliclazide（达美康） 普通剂型、缓释剂、控释剂,药理作用促进胰岛素释放 与磺酰脲受体结合 阻KATP开放膜去极化 Ca2+ 通道开放细胞释放INS其他作用 靶细胞对INS的敏感性 靶细胞膜上胰岛素受体数目和亲和力,体内过程 口服吸收完全，蛋白结合率高，肝氧化代谢，甲苯磺丁脲短效，其他长效。临床应用NIDDM 单用或合用双胍类、-葡萄糖苷酶抑制剂、胰岛素。第二代药作用强，格列本脲 、格列吡嗪 可用于中重度患者。氯磺丙脲可促进ADH分泌，用于尿崩症。,不良反应胃肠道反应粒细胞减少、肝损害等，少。低血糖大剂量氯磺丙脲引起中枢症状,双胍类Biguanides 二甲双胍metformin,药理作用降血糖 食物糖吸收、 糖原异生 组织摄取利用葡萄糖降血脂、抑制血小板黏附和聚集临床应用 NIDDM，肥胖伴 IR 者首选。不良反应 胃肠道反应、乳酸血症。二甲双胍较安全。,-葡萄糖苷酶抑制剂Alpha-glucosidase inhibitors 阿卡波糖、伏格列波糖,口服吸收极少，与碳水化合物竞争-葡萄糖苷酶，使葡萄糖生成速度减慢，吸收减少 降低餐后血糖。用于NIDDM ，单用或合用其他降血糖药。不良反应主要为胃肠道症状，溃疡病、肠道炎、腹泻病人不宜。,胰岛素增敏药,噻唑烷酮类(Thiazolidinediones ) 罗格列酮、吡格列酮等药理作用：竞争性激活过氧化物增殖体受体（PPAR） 1.改善胰岛素抵抗、降低高血糖 2.改善脂肪代谢紊乱 3. 改善胰岛细胞的功能临床应用 伴胰岛素抵抗的NIDDM，单用或合用他药。,瑞格列奈（repaglinide）,餐时血糖调节药 模仿Ins生理性分泌作用机制：阻KATP开放膜去极化 Ca2+ 通道开放细胞释放Ins药代: 经肝代谢，主要经胆汁排泄应用: 用于用NIDDM ，适用于糖尿病肾病。不良反应: 较少，对磺酰脲类过敏者适用。,总结 药物降糖作用与应用比较,2型 肾功不全宜,较强?,?,?,餐时血糖调节剂,2型