馥感啉口服液上市后临床再评价设计要点

馥感啉口服液上市后临床再评价设计要点,天津中医药大学第一附属医院张喜莲2013年6月29日,群体（儿童）,中成药（馥感啉）,病证（感冒）,汇报提纲,适宜群体（儿童）的特点适宜病证（小儿感冒）的特点及治疗馥感啉口服液特点馥感啉口服液临床再评价设计要点,一、小儿的特点,生理特点 脏腑娇嫩、形气未充、稚阴稚阳的生理特点， 尤其体现在“肺常不足、脾常不足、肾常虚”。病理特点 发病容易，传变迅速；脏器清灵，易趋康复。体质特点 气虚质、阴虚实、痰湿质、阳虚质、湿热质、血瘀质等。,小儿特点,二、小儿感冒的特点及治疗,发病率占儿科疾病的首位发病容易 与小儿脏腑娇嫩、形气未充的生理特点，尤其是“肺常不足、脾常不足”的特点有关。传变迅速 证候之间的传变；疾病之间的传变；有不同的证候表现 风寒感冒、风热感冒、暑邪感冒、时行感冒； 气虚感冒（肺、脾、肾不同）；阴虚感冒等。易有兼夹证 夹痰、夹滞、夹惊,小儿感冒特点,缺乏治疗感冒的有效抗病毒西药；目前抗病毒西药存在的毒副作用；中医药治疗感冒的优势；滥用抗生素及不合理使用中成药的问题。,二、小儿感冒的特点及治疗,小儿感冒治疗,常见的呼吸道病毒,常用抗病毒药物的不良反应,治疗小儿感冒，中医药有优势,宋代钱乙认为，小儿“脏腑柔弱，易虚易实，易寒易热”，“调理但取其平，补泻无过其剂”，“当攻补兼用，不可偏补偏攻”。明代张介宾所著的景岳全书指出：“小儿血气未充，亦如苗萼之柔嫩，一或伤残，无不凋谢，故平时最宜培植”。清代吴鞠通认为，“古称小儿纯阳非盛阳之谓，小儿稚阳未充、稚阴未长也”。,辨证施治的个体化治疗特色整体调节的作用优势多靶点的药理作用优势广谱的抗病毒作用；抑制细菌感染；调节免疫功能等。,治疗小儿感冒，中医药有优势,滥用抗生素和不合理使用苦寒类中成药的弊端,清热解毒，一派寒凉,研究表明：传统所指的苦寒药伤胃，有可能与大量使用苦寒药后引起胃肠激素的失衡，从而影响消化系统结构与功能的完整有关。,胃肠功能障碍时：MTL降低，GAS升高MTL（胃动素），GAS（胃泌素）：同属于兴奋型胃肠激素，两者均可直接使胃平滑肌收缩PEG2（前列腺素E2）：为非循环激素，可增加胃粘液含量及粘膜血流量与空白组比较*P0.05 ，*P 20000mg/Kg）。表明该药安全性大，属无毒级别。,馥感啉最新基础研究结果,体外抑制、预防呼吸道及肠道病毒药效实验： 结果表明，“馥感啉口服液”具有不同程度的体外抑制和预防腺病毒3型、呼吸道合胞病毒RSV、副流感病毒I型、手足口病EV71病毒、甲型流感病毒H1N1-Bj株和H1N1-Gx株、H3N2及乙型流感病毒的作用。体内抑制甲型流感病毒药效实验：采用流感病毒A1（H1N1）鼠肺适应株FM1，对小鼠呼吸道进行感染后，形成病毒性肺炎的实验模型；以国际公认的抗流感病毒药物病毒唑（利巴韦林注射液），作为小鼠体内阳性药物对照。结果表明，“馥感啉口服液” 剂量在200mg/kg以上，对小鼠感染流感病毒A1(H1N1)FM-I鼠肺适应株，具有治疗效果。,CDC病毒预防控制所，2013年5月，待发表,以陕西省中医院研究院附属医院为牵头单位，共4家中心。以清热解毒口服液为对照。采用双盲双模拟的临床试验方法。感冒和经常感冒患儿404例结果表明：本品治疗小儿感冒和经常感冒的总有效率分别为94.8%、91.1%，均明显优于对照组，P0.05。解热速度缓和，止咳化痰效果明显。广谱的抗病毒和抑菌作用，且能显著提高细胞免疫功能。3例患儿服药后出现面红，皮疹（未作处理，1小时后缓解），未发现其他的毒副作用。,前期临床研究（1992/2-1993/9）,前期临床研究馥感啉中保研究项目设计（2012/3-2013/10）,目的：评价馥感啉口服液治疗小儿感冒气虚风热证缩短病程作用和症状改善作用，以及临床应用的安全性。总体设计：随机双盲、阳性药平行对照、多中心、双侧差异性检验。多中心：以天津中医药大学第一附属医院为牵头单位，重庆、南宁、南昌等7家为参加单位。随机：以中心为分层因素的区组随机方法。对照：以小儿解表口服液为阳性对照药。双盲双模拟对小儿感冒（气虚风热证）480例进行临床观察。疗程：1周。1周以内痊愈者随时停药。,有效性评价指标（1）感冒持续时间；（2）疗后3、7天疾病疗效；（3）继发下呼吸道感染比例；（4）中医证候疗效；（5）单项症状疗效。 以感冒持续时间为主要观察指标。,评价指标,安全性评价指标生命体征血常规、尿常规、便常规、心电图和肝功能肾功能不良事件,馥感啉中保研究项目设计要点,1.感冒持续时间2.疾病疗效评价标准3. 继发下呼吸道感染比例4.中医证候疗效标准5.中医单项症状疗效评价标准,临床试验评估,馥感啉中保研究项目设计要点,药物组成 鬼针草、野菊花、西洋参、黄芪、板蓝根、香菇、浙贝母、麻黄、前胡、甘草、蜂蜜。功能主治 清热解毒，止咳平喘，益气疏表，用于小儿感冒所引起的发热、咳嗽、气喘、咽喉肿痛。适用人群 气虚体质的小儿感冒时； 反复呼吸道感染气虚证患儿感染期。适宜病证 小儿感冒（气虚风热证）作用特点 双重途径抗病毒的作用机制与中医“扶正祛邪”的关系？,馥感啉口服液的目前定位,评价广泛条件下，临床应用馥感啉口服液的安全性及风险因素，包括不良事件/反应发生率、影响因素、不良反应类型、不良反应特征等。探索馥感啉口服液在临床实际治疗小儿急性上呼吸道感染的效果免疫功能等）的改善情况、缩短病程作用（感冒持续时间）、预防继发下呼吸道感染等。建立馥感啉口服液临床实际应用登记研究、质控、数据管理和统计分析平台，积累临床使用数据，为馥感啉口服液科学、合理、安全应用提供可靠数据支持。异质性（如：年龄段差异、病情差异、合并治疗等）。评价广泛条件下，应用馥感啉口服液的有效性，包括主要症状和体征（风热症状、气虚症状、根据上述研究结果，为馥感啉口服液临床用药指南和说明书的撰写、修订提供数据支持。,研究目的,四、馥感啉口服液上市后再评价设计要点,采用流行病学观察性研究方法，融合安全性监测(ADRM)、有效性评价（临床治疗学特点挖掘)，整体评价馥感啉口服液在临床实际(真实世界)情况下治疗小儿急性上呼吸道感染的安全性和有效性。,研究设计,四、馥感啉口服液上市后再评价设计要点,馥感啉口服液上市后再评价研究设计示意图,四、馥感啉口服液上市后再评价设计要点,研究对象 在医疗机构儿科门诊就诊的急性上呼吸道感染患儿。样本含量 参照IV期临床试验相关规定，总样本量不低于2000例。样本选择 本次研究采用观察性研究设计，采用多阶段抽样的方法选择样本。第一阶段：根据馥感啉口服液市场销售分布，选择全国4-5个地区作为监测区域；第二阶段：在每个地区内，分别选择代表性的三级医院和二级医院，中、西医院各半，共计约20家医院参与本次研究；第三阶段：在每家样本医院，使用馥感啉口服液治疗小儿急性上呼吸道感染患儿作为本次安全性和有效性真实世界研究的样本人群。,四、馥感啉口服液上市后再评价设计要点,观察时限和随访理论上，真实世界研究的观察时限应该是患儿实际连续使用馥感啉口服液的时间。鉴于小儿急性上呼吸道感染属于自限性疾病，其自然病程一般为7天左右，并且考虑到馥感啉口服液在临床实际中主要应用于气虚风热感冒，本虚标实的病程将会延长。结合本次研究的属性和实际需要，本次馥感啉口服液安全性和有效性真实世界研究观察时限规定最长观察时限为14天。鉴于小儿急性上呼吸道感染的疾病特点，本次观察性研究设计最多3个随访点，即就诊处方时、用药后第7天和用药后第14天。用药后用药未满14天者，则以用药最后一天为最后一次随访点。,四、馥感啉口服液上市后再评价设计要点,临床治疗效果指标设定 根据小儿上呼吸道感染疾病特点，本次临床疗效分析效果指标设定为：退热起效时间；退热时间；疾病痊愈时间（风热症状，气虚症状等）；药物不良反应发生率；继发下呼吸道感染发生率。,四、馥感啉口服液上市后再评价设计要点,不同特征患儿的效果异质性分析 如：不同性别、体质、发病特征、病情(中医证型、疾病分型)、合并治疗等临床效果的差异 ；小儿急性上呼吸道感染疾病时间（病程）和用药时间分析；预防继发性下呼吸道感染的分析；影响临床效果的多因素分析；合并疾病影响疗效分析；合并用药疗效影响分析；ADR统计分析重点；不良事件发生率； 药物不良反应发生率；影响药物不良反应的单因素和多因素分析；药物不良反应特征分析。,临床挖掘分析重点,四、馥感啉口服液上市后再评价设计要点,不同特征患儿的治疗效果特点 如：性别差异、体质差异、发病特征差异、病情差异(中医证型、疾病分型)、合并治疗等；影响馥感啉口服液治疗小儿急性上呼吸道感染疗效的因素，及不同影响因素对临床疗效影响大小；馥感啉口服液单独使用、馥感啉口服液联合使用、目前常规治疗之间临床效果的差别；合并用药和合并疾病对馥感啉口服液临床治疗效果的影响；馥感啉口服液治疗小儿急性上呼吸道感染的不良反应发生率；馥感啉口服液药物不良反应特征；影响馥感啉口服液不良反应发生的因素；不同因素对馥感啉口服液不良反应