粒缺发热的抗感染治疗

毕锡文中山大学肿瘤防治中心内科,粒缺伴发热患者的抗感染治疗2010 IDSA指南解读,案例,M/53,诊断为DLBCL，R-CHOP一程化疗8天后出现发热，Tmax 39，有畏寒无寒战。无咳嗽、腹痛腹泻等其他不适主诉。查体：生命体征平稳，口腔黏膜未见异常，双肺听诊(-)CBC：WBC 0.8109/L,NEUT 0.3109/L,HGB 78g/L,PLT 42109/L。CXR、尿常规、便常规：均未见明显异常。PCT 0.18ng/ml(00.05)，G试验未见异常是否使用抗生素？用什么抗生素？单药or联合？,案例,入院后予以特治星抗感染、升白、IVIG等治疗治疗2天后仍有发热，Tmax 38.839.0生命体征稳定，无咳嗽、腹泻等其他不适主诉。复查胸部CT、尿常规、便常规均未见明显异常。CBC：WBC 0.8109/L,NEUT 0.4109/L,HGB 85g/L,PLT 33109/L。PCT 0.15ng/ml(00.05)，G试验1000pg/ml是否需要调整抗生素？是否加用抗真菌治疗？,粒缺伴发热的抗感染指南,美国感染病学会（IDSA）中性粒细胞缺乏伴发热患者治疗指南（2010）欧洲肿瘤内科学会（ESMO）中性粒细胞缺乏相关发热临床实践指南（2010）NCCN肿瘤相关性感染预防和治疗指南（2015）亚太地区中性粒缺乏伴原因不明发热的肿瘤患者临床管理指南（2005）中国中性粒细胞缺乏伴发热患者抗菌药物临床应用指南（2012）,定义,粒缺：中性粒细胞绝对计数(ANC)1h。,流行病学,化疗导致粒减发热： 10-50%的实体瘤和80%的造血系统恶性肿瘤临床确诊感染：20-30%，大部分患者找不到感染部位，也无阳性培养结果菌血症：10-25%，大多数见于长期或严重的中性粒细胞减少,Klastersky J. Clin Infect Dis 2004; 39(Suppl 1):S327.Bodey GP, et al. Ann Intern Med 1966; 64:32840.Rosenberg PS, et al. Blood 2006; 107:462835.Ramphal R. Clin Infect Dis 2004; 39(Suppl 1):S2531.,粒缺发热患者需解决的问题,如何识别高危患者？首次评估应做哪些检查？如何选择经验性抗菌治疗？何时以及如何更换抗生素？抗菌治疗的疗程？粒缺不伴发热者是否需要预防性抗菌治疗？抗真菌治疗的作用及抗真菌用药种类其他问题,发生严重感染并发症风险评估,MASCC评分,根据风险评估确定：oral or iv门诊或住院,经验性抗菌治疗,临床评估,粒缺发热患者临床风险评估方法（1）,Freifeld AG, et al. Clin Infect Dis 2011; 52(4):e56-93.,住院治疗！,门诊治疗,粒缺发热患者临床风险评估方法（2）,Freifeld AG, et al. Clin Infect Dis 2011; 52(4):e56-93.,高风险患者：90%）能够耐受头孢菌素既往有速发型过敏反应（如荨麻疹，支气管痉挛）者，避免使用-内酰胺类可选用：环丙沙星+克林霉素；or 氨曲南+万古霉素,粒缺发热患者需解决的问题,如何识别高危患者？首次评估应做哪些检查？如何选择经验性抗菌治疗？何时以及如何更换抗生素？抗菌治疗的疗程？粒缺不伴发热者是否需要预防性抗菌治疗？抗真菌治疗的作用及抗真菌用药种类其他问题,何时调整初始经验性抗细菌治疗？,粒缺发热者予以经验性抗菌治疗后，中位退热时间为5d（造血系统肿瘤）或2d（实体瘤）在许多情形下，找不到持续性发热的来源，但当ANC增至0.5x109/L时，患者会自行退热用药2-4d后发热持续但病情稳定者，应当重新评估感染情况（包括影像学、感染指标的动态变化），不要急于更换抗生素注意非感染性发热的可能例外：门诊治疗的低危患者，如发热48h仍无好转，应入院再次评估并开始广谱静脉抗生素,如何调整初始经验性抗细菌治疗？,粒缺发热患者需解决的问题,如何识别高危患者？首次评估应做哪些检查？如何选择经验性抗菌治疗？何时以及如何更换抗生素？抗菌治疗的疗程？粒缺不伴发热者是否需要预防性抗菌治疗？抗真菌治疗的作用及抗真菌用药种类其他问题,经验性抗菌治疗疗程,确诊感染：根据感染部位和病原体来决定抗菌治疗疗程发热病因不明：无发热至少2天，中性粒细胞计数至少有1次0.5109/L抗菌疗程已结束，感染症状和体征消失，但仍有中性粒细胞减少（0.52109/L）的患者，可以口服喹诺酮直至ANC完全恢复,粒缺发热患者需解决的问题,如何识别高危患者？首次评估应做哪些检查？如何选择经验性抗菌治疗？何时以及如何更换抗生素？抗菌治疗的疗程？粒缺不伴发热者是否需要预防性抗菌治疗？抗真菌治疗的作用及抗真菌用药种类其他问题,粒缺不伴发热患者预防性抗细菌治疗,对于预期中性粒细胞减少7天的高风险患者，给予预防性抗细菌治疗药物：氟喹诺酮（环丙沙星，左氧氟沙星)不推荐氟喹诺酮与抗G+菌药物联合预防给药疗程：从粒缺开始至ANC 0.5x109/L,粒缺发热患者需解决的问题,如何识别高危患者？首次评估应做哪些检查？如何选择经验性抗菌治疗？何时以及如何更换抗生素？抗菌治疗的疗程？粒缺不伴发热者是否需要预防性抗菌治疗？抗真菌治疗的作用及抗真菌用药种类其他问题,粒缺发热的抗真菌治疗,预防性(prophylactic)抗真菌治疗：对于某些粒缺发热者，一开始就给予抗真菌治疗。经验性(empirical)抗真菌治疗：对于广谱抗菌治疗4-7天后仍有发热且预计粒缺持续7天的高危者，立即给予抗真菌治疗。先发性(preemptive)抗真菌治疗：对于上述高危者，进行真菌感染评估（临床、血清学G试验Gm试验、影像学），对于有真菌感染证据者再给予抗真菌治疗。,粒缺发热的抗真菌治疗,Still on debate!,预防性抗真菌治疗,预计粒减持续时间1000pg/ml是否需要调整抗生素？是否加用抗真菌治疗？,粒缺发热患者需解决的问题,如何识别高危患者？首次评估应做哪些检查？如何选择经验性抗菌治疗？何时以及如何更换抗生素？抗菌治疗的疗程？粒缺不伴发热者是否需要预防性抗菌治疗？抗真菌治疗的作用及抗真菌用药种类其他问题,抗病毒治疗,异体HSCT或白血病诱导化疗的粒缺伴发热患者，若HSV血清学阳性，应接受阿昔洛韦抗病毒预防治疗（A-，用至白细胞恢复或黏膜炎恢复）其余，仅当临床及实验室有HSV or VZV的活动性感染证据时，才开始抗病毒治疗（C-）推荐化疗患者每年进行流感疫苗接种,粒缺发热患者G-CSF/GM-CSF的使用,预防性使用推荐用于预期发热且粒缺的风险20%的患者已发生粒缺发热者是否使用？2010版IDSA指南：不推荐对已确诊为粒缺发热的患者使用G-CSF/GM-CSF(B-II)2015版NCCN指南：获益证据不足，但粒缺患者合并肺炎、侵袭性真菌感染和进展性感染时应考虑给予G-CSF/GM-CSF(2B)2015版ASCO升白治疗指南：粒缺伴发热者不推荐常规使用G-CSF/GM-CSF，但对于有感染并发症高风险者或有不良预后因子者可以考虑：包括预计粒缺10天，ANC65，原发肿瘤未控，肺炎，低血压，多脏器功能不全，侵袭性真菌感染，或因发热住院,粒缺发热者CSF+抗生素vs.单用抗生素meta分析,Mhaskar R, et al. Cochrane Database Syst Rev. 2014 30;10:CD003039,不改善总体死亡率和感染相关死亡率缩短：住院时间、ANC恢复时间、退热时间、抗生素疗程副作用：不增加DVT发生率，骨关节