AED的安全性

复旦大学附属华山医院神经内科王开颜,AEDs的安全性,2,前 言,癫痫是一种迁延日久慢性疾病，需要长期不间断AEDs治疗AEDs是通过干预某些病理性机制而表现抗痫作用。与此同时，正常生理功能亦受到不同程度的影响。因此，所有AEDs均具有安全性的问题。,3,主要议题,AEDs的不良反应与安全性提高AEDs安全性的措施,癫痫的药物治疗,平衡,无发作,不良反应,疗效,安全,Glauser TA, 1999,生活质量改善,5,治疗作用与不良反应,治疗作用：用药时希望达到防治效果的作用不良反应：与治疗目的无关的药物作用，并为病人带来不适或痛苦的反应，多为药物固有效应的延伸。,6,不良反应,副反应（side reaction):药理效应作用面广，选择性低所致，与治疗作用可相互转化。毒性反应（toxic reaction):剂量过大或蓄积过多或高敏性时发生的危害性反应。 - 急性：循环，呼吸，CNS - 慢性：肝，肾，骨髓，内分泌等 - 三致：致癌，致畸，致突变,7,不良反应,变态反应（allergic reaction) 非肽类药物+机体蛋白结合为抗原后遗效应：停药后残存的药理效应。如肾上腺皮质激素停药后肾上腺皮质功能低下停药反应（withdrawal reaction):突然停药后疾病加剧特异质反应（idiosyncrasy):遗传异常所致，对某些药物特别敏感,8,不良反应的分类,A类 可预测的，和剂量相关B类 不可预测的，特异性的C类 远期反应D类 迟发反应,9,A类,可预测的不良反应,10,AEDs作用机制,+,传统抗癫痫药物的安全性,药物 作用机制 应用范围 不良反应苯巴比妥 GABA EP(AB) 嗜睡，头晕，皮疹，中毒性肝炎 ，(PB 1918) 粒细胞减少，叶酸缺乏 ，小儿多动 苯妥英钠 钠离子通道 EP(AB) 眩晕，眼震，复视，共济失调，多毛(PHT 1938) 齿龈增生，皮疹，粒细胞下降，致畸乙琥胺 钙离子通道 AB 消化道症状，眩晕，畏光，PLT下降(ESM 40s)三甲双酮 AB 畏光，头痛，皮疹，肝肾损害，(TMD 40s) 致畸，骨髓抑制苯二氮卓类 GABA AB 嗜睡，头晕，乏力，淡漠，易激动(BDZ 50s) 共济失调卡马西平 钠离子通道 EP(AB) 嗜睡，头晕，胃肠道反应，皮疹(CBZ 1950) 共济失调，白细胞下降，再障丙戊酸类 钠离子通道 EP 胃肠道，嗜睡，脱发，体重增加(VPA 1963) GABA EP 肝损害，PLT下降,近20年开发的新AEDs,新一代AEDs：和剂量相关的不良反应,Glauser TA, 2000FBM=felbamate, GBP=gabapentin, LTG=lamotrigine, TGB=tiagabine,B类特异性不良反应,特异性不良反应,少见和剂量相关不可预测通常在用药的前36个月出现可以重复发生可能危及生命,对部分性发作有效的AEDs的特异不良反应,广谱抗癫痫药物的特异性不良反应,C类远期不良反应,远期的不良反应,Neurologic / psychiatricHematologic / immunologicGastrointestinal / hepaticMetabolic / endocrinologicMusculoskeletal / connective tissueSkin and hairHeart, lungs and kidneys,神经/精神血液/免疫系统消化系统/肝脏代谢/激素肌肉骨骼/结缔组织皮肤和毛发心、肺、肾,20,代谢/激素,Hyponatremia (低钠血症)Edema (水肿)Weight gain (体重增加)Hyperinsulinemia (高胰岛素血症)Menstrual irregularities (月经紊乱)Polycystic ovaries (多囊卵巢)Weight loss (体重减轻),CBZ, OCBZ, VPAVPAVPA, GBP, VGBVPAVPAVPA TPM,21,皮肤和毛发,HypertrichosisHair lossAcneChloasmaAnhidrosis,多毛症 PHT脱发 VPA, TMD痤疮 PB, PRM, TMD, Br黄褐斑 PHT无汗 TPM,窄谱抗痫药应用于儿童的远期不良反应,广谱抗痫药应用于儿童的远期不良反应,+,广谱抗癫痫药物对儿童生长的影响,VPA 体重过分增加 可能对身高的增长有不良影响LTG 对生长没有明显影响TPM 没有影响，仅轻微地减轻体重,D类迟发的不良反应,所有的AEDs都存在致畸的可能性有些药物已经被肯定其它的目前还不清楚,广谱抗癫痫药物：致畸性,治疗癫痫的药物要求,癫痫病是一种慢性病,且多有复发,为此需要长期服药,即使症状消失,还需用35年。(NICE指南 推荐患者治疗持续2年以上无癫痫发作时,可考虑停药,并且需23个月逐渐停药)。药物治疗目标: 完全控制复发; 不良反应最少且较轻,(包括对认知能力影 晌小,耐受性好,无严重代谢性相互作用); 获得最佳生活质量。为此,理想的AEDs必须是有效,长期应用更安全,价格适当。,癫痫治疗的最终目标 生活质量正常化,1.终止发作去除癫痫发作的病理生理影响去除“癫痫”标签的心理影响2.避免治疗伴随的不良影响药物副作用是影响生活质量的重要因素 3.控制共患疾病, 改善生活质量,AEDs不良反应的分类,抗癫痫药物常见的副作用 (发表在文献中),皮疹: CBZ, PHT，LTG认知功能: PB, PRM, CBZ, VPA, TPM, ZNS白细胞减少: CBZ, PHT, FBM肝功能异常: VPA, FBM低钠血症: CBZ, OXC肾结石: TPM, ZNS体重: 增加-VPA, GBP 降低-FBM, TPM, ZNS骨质丢失: PB, PHT, CBZ, VPA,抗癫痫药的比较,自1912年首次应用苯巴比妥治疗癫痫以来, AEDs有了很大的发展:第一代AEDs:苯妥英、扑米酮、乙琥胺、卡马西平(Tegretol)、丙戊酸(钠)(德巴金,Depakene)及 双丙戊酸氢钠(Divalproex,Depakote);存在问题:长期使用不安全;增加内源性激素水平;骨质改变;药物经济学差(效/价比差),卡马西平不良反应,1、骨髓毒性: 卡马西平可抑制骨髓, 其中10 %的病人引起一过性白细胞减少, 已有粒细胞缺乏症的报告; 5 %的病人引起轻度贫血; 2 %的病人出现血小板减少症, 1/50,000的病人出现再生障碍性贫血, 可致死。 卡马西平说明书已加有再生障碍性贫血和粒细胞缺乏的警告,其发生危险性是未用药者的58倍,普通人群发生率较低,约为6/百万/年。2、抑制NE 能和拟GABA 能, 引起思睡和共济失调, 比锂盐常见, 思睡能抑制记忆、思维和运动功能, 当抑制不全时, 皮质抑制, 皮质下脱抑制, 引起激惹、激越、失眠和情绪不稳;共济失调则能抑制操作功能; 3、,增加5-HT2 能, 引起头痛、恶心、呕吐和窦性心动过缓; 4、因抗胆碱能, 引起青光眼、视力模糊、口干和便秘;5、抑制CAMP而诱发甲低、低钠血症、体重增加及脱发; 国际精神病学杂志2005;32:242246,卡马西平不良反应,6、因拮抗Ca2 + 性能, 即维拉帕咪样效应, 故可抑制窦房结和房室结功能, 引起窦性心动过缓和房室传导阻滞;7、变态反应: 皮肤: 服卡马西平1012 天可出现皮疹, 红色、隆起和瘙痒, 还可见光敏性皮炎、皮肤色素沉着,剥脱性皮炎、结节性红斑、系统性红斑狼疮和毒性表皮细胞坏死,少数发生严重的Stevens-Johnson综合征可致死, 需立即停药处理。常见的良性皮疹可能预示将发生罕见的严重皮疹肝脏:20 %的出现肝功能异常, 罕见发热、发疹和腹部触痛等症状, 多于服药头1个月内出现, 可致死, 故当转氨酶升高时应停药。8、致畸性:卡马西平致畸率5.7 % , FDA定为妊娠用药D 类;相反, 结构类似的奥卡西平却为C 类, 可能是后者使用较少之故。 国际精神病学杂志2005;32:242246,来自SFDA不良反应监测中心的报告,2003年8月第四期药品不良反应信息报刊登了1999年至2003年第一季度数据库中：关于卡马西平 严重皮肤损害52例,其中重症多形性红斑39例,大疱性表皮松解型药疹8例,剥脱性皮炎5例,并有1例死亡;血液系统反应9例,其中白细胞减少7例,全细胞减少1例,血小板减少1例;肝功能异常3例。,卡马西平相互作用,CBZ减弱口服和皮下避孕药的效应,且引发突破性出血;CBZ能降低丙戊酸钠血药浓度, 而丙戊酸钠则能升高卡马西平血药浓度;氟西汀、西咪替丁、大环内酯抗生素、异烟肼、维拉帕咪和酮康唑能升高卡马西平血药浓度, 而奥氮平、阿普唑仑、丁氨苯丙酮和口服避孕药则能降低卡马西平血药浓度;CBZ并用锂盐可增加神经毒性, 故宜小心; CBZ可大幅增加利培酮血药浓度;CBZ与苯妥因互相升高其浓度或效应;卡马西平和氯硝安定相互降低其血药浓度;CBZ与其他抗惊厥药并用可改变甲状腺动能;,丙戊酸,双丙戊酸氢钠的不良反应,在本品说明书的警告栏内,突出强调可能诱发三个严重不良反应:致死性肝衰竭,尤其是小儿或与其他抗惊厥药联合应用时更易发生; 致畸性:如可致神经管缺乏症;致死性胰腺炎。,丙戊酸钠的不良反应,1、影响认知:通过抑制腺苷酸环化酶而抑制环- 磷酸腺苷合成,当抑制皮质功能时,引起镇静, 继之抑制注意、记忆、思维和运动协调性; 当抑制锥体外系时引起震颤,当抑制小脑时, 引起共济失调;2、增加体重:激动脂肪细胞3 受体-环-磷酸 腺苷系统能分解脂肪。丙戊酸钠通过抑制腺 苷酸环化酶而抑从而抑制脂肪分解, 增加体 重,长期治疗时50%病人体重增加。,丙戊酸钠的不良反应,3、胰腺炎:儿童和成人均可发生, 已有致命性胰腺炎报 道。多数在服药半年内发生 , 也有服药数年后出 现,从出现症状到死亡发展很快。 如果病人在服丙戊酸钠期间出现厌食、恶心、呕 吐和腹痛 ,应考虑胰腺炎的可能性, 可查淀粉酶。 如淀粉酶升高, 应停药,并按胰腺炎处理。 FDA已要求将其致胰腺炎的警告列于丙戊酸钠产 品说明书黑框之中。4、骨髓抑制:丙戊酸钠可直接抑制造血系统, 引起白细 胞、红细胞和血小板数量低下, 即恶血质。以血小 板低下为常见,老人居多, 60 岁以上出现率为54% , 而60 岁以下出现率仅13% ,相差4 倍之多。故需监 测血象。,丙戊酸钠的不良反应,5、致畸:妊娠期服用丙戊酸钠可致先天性畸形,发 生率为11% , 包括神经管缺损、胎儿丙戊酸钠综合 征、心血管异常和骨骼异常。鉴于此, FDA局将其 归为D 类妊娠药物，6、多囊综合征:20 岁以下的癫痫女性服丙戊酸钠的发 生率高达89%,故主张20 岁以下的女性不宜将其作 为一线药物。,Hepatic failure resulting in fatalities has occurred in patients; children 2 years of age are at considerable risk. Other risk factors include organic brain disease, mental retardation with severe seizure disorders, congenital metabolic disorders, and patients on multiple anticonvulsants. Hepatotoxicity has been reported within 6 months of therapy. Monitor patients closely for appearance of malaise, weakness, facial edema, anorexia, jaundice, and vomiting; discontinue immediately with signs/symptom of significant or suspected impairment. Liver function tests should be performed at baseline and at regular intervals after initiation of therapy, especially within the first 6 months.,肝功能衰竭会导致患者出现死亡性事故；2岁儿童被认为是一种危险因素。其它危险因素包括器质性脑病、精神发育迟滞伴重度痉挛性疾病、先天性代谢障碍以及服用多种抗精神病药物的患者。 有报道肝毒性在治疗6个月内就可以发生。对有乏力、虚弱、颜面水肿、厌食、黄疸、呕吐的患者需严密监测；对有明显或潜在性损伤症状/体征的患者立即停用。在基线期应进行肝功能检查，治疗期内，尤其是治疗的最初6个月内也应定期监测。,FDA对于丙戊酸肝脏损害的黑框警告,丙戊酸降低癫痫患者的止血能力,VPA的药物相互作用,VPA,合适的血药浓度,大环内酯类,90%肝脏代谢,抑制,抑制血小板凝集第二期,血小板数量减少,UGT,注意VPA合并用药的不良反应,肝脏损伤,丙戊酸钠的不良反应,1掉发2震颤3出血,第二代抗癫痫药的比较,拉莫三嗪(Lamotrigine,Lamictal,LTG):最大问题是因不良反应而使其停药率高达10.2%(n=3,501),其中,因皮疹的停药率亦高达3.8%(皮疹发生率约10%),有些(现巳报告73例)发展为严重的Stevens-Johnson综合征和中毒性表皮坏死需住院治疗,如与丙戊酸并用发生率更高,因丙戊酸可延缓拉莫三嗪的代谢;另一问题是剂量滴定很慢,一般需时812周才能达到最佳维持剂量,如与丙戊酸并用则更长。,第二代抗癫痫药的比较,托吡酯(Topiramate,Topamax,妥泰,TPM):迄今资料显示,未见托吡酯有严重的全身性、特异性不良反应和器质性毒性。 (No idiosyncratic reactions or organ toxicities have heen reported to date); (No serious systemic idiosyncratic adverse effects have been recognized so far); 一般可见运动失调,注意力下降,意识不清,嗜睡,疲劳;还有肾结石,发病率约1.5%(为一般人群的24倍),体重减轻(治疗头3个月降低16kg);除可使雌二醇和地高辛血清水平分别降低30%和12%;苯妥英血清水平升高外,与其他药无严重相互作用;药酶诱导剂使其血清水平低。,为什么托吡酯的安全性高?,化学名:2,3,4,5-双氧-亚异丙基-D-呋喃果糖氨基磺酸酯,托吡酯,副反应 解决方法认知减慢 慢加量意识混乱 慢加量感觉障碍 短暂的作用命名不能（找词困难） 慢加量体重下降 个体化的治疗 肾结石 足量液体摄入青光眼/近视 眼疼, 发红 视力模糊 ( 6 周),新AED蛋白结合率低,中华医学会.临床诊疗指南-癫痫病分册.2007年,其他抗癫痫药物对游离型药物影响大,传统抗癫痫药物的肝酶诱导作用强,Millennium 2006,6,30,AEDs选择尤其重要,PHT、PB、CBZ增强P450系统VPA抑制P450系统,在与LTG或PB合用时尤其要注意传统AEDs具有较高蛋白率，低蛋白水平的病人，如老年人，毒性明显增加,新型AEDs特征,加巴喷丁、LEV、TPM肾代谢。OXC经肝代谢、其产物可促进OCP代谢，TPM也可加快OCP的代谢。OXC与红霉素、西米替丁、华法令无相互作用。LTG经肝脏代谢，与其药物无相互作用，但与其它肝酶诱导性AEDs合用时，其血清水平明显下降，与VPA合用时，半衰期明显延长。,新型AEDs特征,LTG有5%10%不严重的皮疹,SJS为1/10001/10000；对CBZ超敏者，oxc禁用。TPM与肾结石、少汗、闭角型青光眼。老年人同服利尿剂者，OXC易引起低钠血症。LEV对于存在学习障碍、精神异常或症状性全面性发作易引起激惹或人格改变，与剂量无关。加巴喷丁可使体重增加，TPM可减轻体重。,与卡马西平相比，奥卡西平更安全，更方便,Trileptal (prescribing information). East Hanovar, NJ: Novartis Pharmaceuticals Corp; May 2001Tegretol (prescribing information). Physicians Desk Reference. 55th ed. Montvale, NJ: Medical economics Co Inc; 2001:2220-2231,1临床应用时无需血药浓度监测2与卡马西平相比，曲莱与其它药物间相互作用轻微；3曲莱在代谢过程中，不会产生环氧化物，皮疹的发生率明显低于卡马西平,曲莱：卡马西平相比，安全性和耐受性更好(续),Dam M, et al, A double-blind study comparing oxcarbazepine and carbamazepine in patients with newly diagnosed, previously untreated epilepsy. Epilepsy Res. 1989; 3(1):70-76,表中显示的是奥卡西平组和卡马西平组因不良反应而退出试验的患者不良反应分布情况 卡马西平组因过敏事件而退出研究的患者数为16人（16%），而奥卡西平组仅9人（9.5%）,与卡马西平相比，奥卡西平起效更快,与卡马西平相比，奥卡西平可更快达到药物治疗的稳态血药浓度 奥卡西平的起始剂量即为临床有效量,Trileptal (prescribing information). East Hanovar, NJ: Novartis Pharmaceuticals Corp; May 2001Tegretol (prescribing information). Physicians Desk Reference. 55th ed. Montvale, NJ: Medical economics Co Inc; 2001:2220-2231梁惠芬等，中国药品手册年刊MIMS Annual。2006/2007, 第十版,从卡马西平换用曲莱后，患者生活质量显著提高,相对于基线的平均改善百分比（QOLIE-31）,因卡马西平疗效不佳