AOP临床治疗探讨

AOP临床治疗探讨-咖啡因中国治疗经验,浙江大学医学院附属儿童医院,施丽萍,早产儿呼吸暂停（AOP）： 呼吸停止20s或不足20秒但伴有心动过缓(心率 100 次/分)及发绀(SpO280%)，持续4s，目前主要通过 心电监护/血氧仪作出诊断周期性呼吸： 呼吸形式的变化，呼吸及呼吸停止交替出现且呼吸 停止次/分，持续时间3s，一般无心率和皮肤 颜色的改变,AOP的类型,中枢性呼吸暂停：呼吸运动和气流均停止 10-25%阻塞性呼吸暂停：存在呼吸运动，但气流停止 10-25%混合性呼吸暂停：在同一次呼吸暂停发作中，出现中枢性和阻塞性呼吸暂停的表现；或者在一段时间内，多导睡眠图先后记录到中枢性呼吸暂停发作和阻塞性呼吸暂停发作 50-75% Apnea of prematurity: from cause to treatment Eur J Pediatr (2011) 170:10971105,AOP的发生率与胎龄密切相关,国外报告胎龄34周以下的早产儿发病率高达85% ，胎龄越小发生比例越高国内近年来报告AOP发病率约为23%，在极低出生体重儿发病率高达90%胎龄越小,，AOP消失需要的时间越长 Henderson-Smart DJ et al, Methylxanthine treatment for apnea in preterm infants. Cochrane Database Syst Rev 2001;3. 赵婧等, 早产儿呼吸暂停诊治进展。 临床儿科杂志，2012；30,（3）:291-294,胎龄越小的AOP发生率越高,.,不同胎龄早产儿呼吸暂停发生率,AOP的终止时间与胎龄呈负相关,Scott A. Lorch ,et al.Epidemiology of Apnea and Bradycardia Resolution in Premature Infants. Pediatrics. 2011;128(2): e366-e373,胎龄34周 呼吸暂停足月时消失（37-40周）胎龄28周 纠正胎龄足月后仍可持续（43周）,n=1403,反复发作的AOP的不良预后,毛健, 早产儿呼吸暂停与间歇性缺氧。中国小儿急救医学，2014；21(10)：617-621 .孙眉月, 极低出生体重儿并发呼吸暂停。小儿急救医学，2002；9(1)：1-2,内容目录,呼吸中枢发育和AOP的相关性AOP的监测和治疗咖啡因在AOP治疗中的更多获益咖啡因中国上市临床问题总结,中枢神经是产生和调节呼吸运动的核心,延髓：自主无意识的呼吸基本节律脑桥：呼吸调节中枢, 调节呼吸的频率和时间机体的多种感受器的传入冲动可以通过反射影响呼吸运动，如条件性反射和化学性反射,丁东杰, 呼吸中枢与呼吸调节。中华结核和呼吸杂志 ,2000；23（9）：527-530,神经系统发育的过程,胎龄 神经发育3-4周 起始10-20周 胚胎生发层基质（GM）神经细胞发源地， 分化为各种功能神经元24周 逐渐出现成熟少突胶质细胞24-32周 胚胎生发层基质提供成胶质细胞，并分化 成少胶质细胞、星形胶质细胞,早产儿存在呼吸中枢调节障碍,早产儿中枢神经系统结构和功能发育不全，中枢化学感受器敏感性低，对CO2 升高的反应性降低，并抑制肺牵张反射低氧下外周化学感受器对呼吸中枢的兴奋作用不足以克服低氧对中枢的直接抑制作用,田欣等, 早产儿呼吸暂停发病机制的研究进展。重庆医学，2010;39(17):2387-2389.,延髓的中枢化学感受器,早产儿呼吸特点,呼吸浅快且节律不规则，主要是膈肌运动腹式呼吸快速动眼睡眠(REM)时，呼吸不规则加重对低氧的反应表现为双期性，短暂通气频率增加后出现较长时间的通气下降对高碳酸血症的反应表现为延长呼气时间，而非增加呼吸频率或潮气量，最终使每分通气量下降存在喉黏膜反射，刺激早产儿喉粘膜会导致呼吸暂停、心动过缓及低血压,赵婧等, 早产儿呼吸暂停诊治进展。临床儿科杂志，2012；30,（3）:291-294,兴奋呼吸中枢是控制AOP的核心,AOP发生的中枢机制主要包括：中枢化学敏感性降低缺氧对通气反应的抑制抑制性神经递质上调(GABA，腺苷)及星形胶质发育不成熟等,毛健, 早产儿呼吸暂停与间歇性缺氧。中国小儿急救医学，2014；21(10)：617-621,刺激呼吸中枢是AOP治疗的基础环节,内容目录,呼吸中枢发育和AOP的相关性AOP的监测和治疗咖啡因在AOP治疗中的更多获益咖啡因中国上市临床问题总结,AOP监测,心肺监护仪：梗阻性AOP表现心动过缓脉搏血氧仪：单纯呼吸暂停不伴有SpO2下降和心动过缓难以监测 Steven MS,Best Practice & Research Clinical Anaesthesiology 24 (2010) 323336过滤胸阻抗技术：监测中枢性呼吸暂停，更早发现AOP Hoshik Lee，et al. A new algorithm for detecting central apnea in neonates. IOP Publishing.2012 33:1-17,传统的监测方式与过滤胸阻抗技术,Hoshik Lee，et al. A new algorithm for detecting central apnea in neonates. IOP Publishing.2012 33:1-17,ABD：伴随着心动过缓和氧饱和度下降的AOP,AOP的临床监测中，心率、氧饱和度等指标可能存在滞后于AOP的实际发生时间国外研究利用胸部阻抗技术(CI) 来监测AOP，过滤胸阻抗(filtered CI)消除心脏血流信号的影响，监测更精确,AOP的治疗,CF Poets，Acta Pdiatrica ISSN 08035253,单纯的CPAP对中枢刺激作用不明显,CPAP对于存在呼吸道阻塞的早产儿具有一定缓解AOP的作用，但对中枢性效果并不是十分有效CPAP可以在药物治疗效果不够理想的时候联合使用,OP Mathew .Apnea of prematurity: pathogenesis and management strategies, Journal of Perinatology .2011,31:302310 G. Moriette ,et al.Apnea of prematurity: whats new? Archives de pdiatrie ,2010,17:186190,药物治疗是基础，单纯的辅助通气不能代替药物,药物治疗AOP治疗的基础,甲基黄嘌呤类药物的作用机制为：透过血脑屏障，与腺苷受体A1、A2、A2a、A2b和A3结合发挥作用 增加中枢对CO2的敏感性，刺激呼吸 AOP 增加膈肌收缩力 降低由低氧引起的呼吸抑制,毛健, 早产儿呼吸暂停与间歇性缺氧。中国小儿急救医学，2014；21(10)：617-621 OP Mathew .Apnea of prematurity: pathogenesis and management strategies, Journal of Perinatology .2011,31:302310,AOP严重度评分及治疗指针,CF Poets，Acta Pdiatrica ISSN 08035253,AOP根据严重程度采取分级治疗推荐,CF Poets. Interventions for apnoea of prematurity: a personal view, Acta Pediatrica 2010 99:172177,症状如未缓解,症状持续存在，在药物的基础上联合CPAP,症状持续存在，在药物的基础上联合机械通气,内容目录,呼吸中枢发育和AOP的相关性AOP的监测和治疗咖啡因在AOP治疗中的更多获益咖啡因中国上市临床问题总结,2006年短期研究结果发表,2007年中期研究结果发表1821个月,2012年长期研究结果发表5年,2010年亚组分析结果,Barbara Schmidt, et al . Caffeine Therapy for Apnea of Prematurity. The new england journal of medicine,2006 :2112-2121. Barbara Schmidt ,et al . Long-Term Effects of Caffeine Therapy for Apnea of Prematurity. The new england journal of medicine,2007:1893-1902 Peter G. Davis, et al . Caffeine for Apnea of Prematurity Trial: Benefits May Vary in Subgroups. The journal of pediatrics,2010,56(3):382-387 Barbara Schmidt, et al . Survival Without Disability to Age 5 Years After Neonatal Caffeine Therapy for Apnea of Prematurity. JAMA,January, 2012;307(3):275-282,里程碑研究 CAP研究发现咖啡因治疗的更多获益,CAP研究对入组的同一批AOP患儿追踪5年，获得一系列咖啡因治疗的获益,入排条件,入选标准：出生体重在5001250g年龄在生后110天应用指针：治疗或预防AOP、辅助撤离呼吸机排除标准：有可能对预期寿命或神经发育产生负面影响的先天性畸形或疾病很可能无法接受长期随访的入选前曾接受过甲基黄嘌呤类药物治疗,Schmidt B. et al. NEJM.2006;354:2112-2121,体重1250g同意出生10天内接受咖啡因治疗N2006,Barbara Schmidt, et al . Caffeine Therapy for Apnea of Prematurity. The new england journal of medicine,2006 :2112-2121. Barbara Schmidt ,et al . Long-Term Effects of Caffeine Therapy for Apnea of Prematurity. The new england journal of medicine,2007:1893-1902,CAP研究试验设计,主要研究终点为出生后18-21个月时，死亡率、脑瘫、认知功能发育迟缓、耳聋以及失明发生率；次要研究终点为BPD、PDA、超声提示脑损伤、NEC、ROP及出生后5年，死亡率、1项或多项运动障碍 、认知功能障碍 、健康状况不佳、耳聋以及失明发生率,枸橼酸咖啡因组N1006,安慰剂N1000,在10天内接受治疗如AOP反复,可以采用非药物治疗的手段进行干预,出生10天后进入开放试验阶段,CAP研究的亚组分析,CAP研究中不同亚组：治疗组、预防组以及上机（拔管）组三个不同亚组分析吸氧、CPAP和MV三个不同辅助通气组分析早期治疗（3天）和延迟治疗（3天）分析,Peter G. Davis, et al . Caffeine for Apnea of Prematurity Trial: Benefits May Vary in Subgroups. The journal of pediatrics,2010,56(3):382-387,Peter G. Davis, et al . Caffeine for Apnea of Prematurity Trial: Benefits May Vary in Subgroups. The journal of pediatrics,2010,56(3):382-387,上机组采用咖啡因治疗全面获益,支持咖啡因,支持安慰剂,22. Peter G. Davis, et al . Caffeine for Apnea of Prematurity Trial: Benefits May Vary in Subgroups. The journal of pediatrics,2010,56(3):382-387,咖啡因CPAP组、上机组所有终点均获益,支持咖啡因,支持安慰剂,预防组BPD和PDA风险降低,0.1,0.2,0.5,1,2,5,10,支持咖啡因,支持安慰剂,Peter G. Davis, et al . Caffeine for Apnea of Prematurity Trial: Benefits May Vary in Subgroups. The journal of pediatrics,2010,56(3):382-387,BPD的降低可能源于撤机时间的提前,-4,-2,0,2,4,支持咖啡因,支持安慰剂,22. Peter G. Davis, et al . Caffeine for Apnea of Prematurity Trial: Benefits May Vary in Subgroups. The journal of pediatrics,2010,56(3):382-387,3天内早期治疗组优势更明显,支持咖啡因,支持安慰剂,脑瘫,22. Peter G. Davis, et al . Caffeine for Apnea of Prematurity Trial: Benefits May Vary in Subgroups. The journal of pediatrics,2010,56(3):382-387,CAP研究总结,平均3天开始接受咖啡因治疗，如AOP反复可采用辅助通气，3天内早期治疗组优势更明显两组用药停止时间平均为纠正胎龄34周，平均使用咖啡因时间为37天咖啡因显著降低BPD、PDA，BPD的降低可能源于撤机时间的提前咖啡因对神经发育具有保护功能，远期获益CPAP组、上机组使用咖啡因同样全面获益咖啡因治疗AOP安全有效,内容目录,呼吸中枢发育和AOP的相关性AOP的监测和治疗咖啡因在AOP治疗中的更多获益咖啡因中国上市临床问题总结,咖啡因临床问题总结,咖啡因使用适应症治疗方案疗效判断使用时间使用注意事项及副作用,早产儿咖啡因使用适应症,早产儿呼吸暂停 频繁发作（每小时发作23次以上者） 每次发作需皮囊加压呼吸才能恢复者，必需 立即开始治疗 孙眉月, 极低出生体重儿并发呼吸暂停。小儿急救医学，2002；9(1)：1-2帮助早产儿撤离呼吸机（撤机前应用）早期应用（生后3天内）降低早产儿并发症,咖啡因协同呼吸机治疗,上机的患儿同样应尽早给与咖啡因的治疗，可帮助患儿提前撤机，以降低BPD的发生率使用咖啡因以后，患儿可能存在自主呼吸，需根据实际情况调整呼吸机参数,Barbara Schmidt, et al . Caffeine Therapy for Apnea of Prematurity. The new england journal of medicine,2006 :2112-2121.,NRDS欧洲指南,咖啡因推荐治疗方案,使用方法：口服或静脉给药（0.5-2h达峰浓度）,负荷剂量静脉注射(30分钟)枸橼酸咖啡因20mg/kg(相当于咖啡因10mg/kg),+,枸橼酸10mg,=,枸橼酸咖啡因20mg,咖啡因10mg,24小时后,维持剂量每天静脉输注(10分钟)或口服枸橼酸咖啡因5mg/kg)(相当于咖啡因2.5mg/kg),高剂量可能具有更好的有效性？,比较三种不同负荷量咖啡因（30mg,/kg 15mg/kg, 3mg/kg），发现二组高剂量组呼吸暂停明显减少（与低剂量组比较） Steer PA, Flenady VJ, Shearman A et al (2003) Peri-extubation caffeine in preterm neonates: a randomized dose response trial. J Paediatr Child Health 39(7):511515比较高剂量 40 mg/kg caffeine (followed by 20mg/kg every 24 h) 与标准剂量10 mg/kg(followed by 5 mg/kg every 24 h)，高剂量组撤机失败率低，机械通气时间缩短 ，撤机后呼吸暂停发生率低 Steer PA, Flenady V, Shearman A et al (2004) High dose caffeine citrate for extubation of preterm infants: a randomized controlled trial. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 89(6):499503,治疗AOP疗效判断,用药2-7天后 AOP发作次数减少或消失 Cochrane Database of SystematicReviews 2001. CD000140Erenburg研究设计以AOP发作次数减少50%以上或消失为有效,Erenburg A. et al. Pharmacotherapy. 2000;20(6):644-652,呼吸暂停,AOP,咖啡因治疗AOP需同时纠正继发因素,Steven Michael Sale, et al. Neonatal apnea. Best Practice 170:1097-1105,咖啡因持续使用时间,推荐使用至少至纠正胎龄34周或用药后5-7天未发生呼吸暂停（CAP研究）早期及近期研究提示：大多数早产儿在纠正胎龄37-40周呼吸暂停和心动过缓消失，对超低儿可能延长到纠正胎龄43周 Darnall RA ，Pediatrics. 1997;100(5):795 801， Henderson-Smart DJ， Paediatr J. 1981;17(4):273276 Ramanathan R et al，JAMA. 2001;285(17):2199 2207 ，Bakewell-Sachs S, Pediatrics. 2009;123(5）,使用注意事项及副作用,咖啡因通过CYP1A2代谢，早产儿体内的细胞色素P450系统尚不成熟，咖啡因的代谢和排泄都很慢，主要以原型经肾脏排泄，半衰期长达100h，严重肾功能受损应减量；随着纠正胎龄的增加，代谢能力增强，咖啡因的半衰期逐渐缩短治疗的有效血浓度与出现毒付作用浓度相差大，无需监测血浓度,使用注意事项及副作用,早产儿中茶碱的代谢途径包括N