关于体外诊断的医疗器械通用技术规范

理事会 理事会指令 2002 年 5 月 7 日 关于体外诊断的医疗器械通用技术规范 通过文件号 C 2002 1344 之公告 文章与 EEA 相关 2002 364 EC 欧洲共同体理事会 考虑到建立欧洲经济共同体的条约 考虑到欧洲国会和理事会 1998 年 10 月 27 日体外诊断医疗器械指令 98 79 EC 特别是其第 5 3 条第二段 鉴于 1 指令 98 79 EC 陈述了体外诊断医疗器械上市时必须满足基本要求 并 把与协调标准保持一致作为与相关基本要求一致的前提 2 除了利用这些基本条例 通用技术规范的提出应考虑到一些成员国当前 措施 这些针对于指定器械的措施选择主要应用于对供血和器官捐赠的 安全性评价 公众当局也接受这些规范 这些通用技术规范可以用于性 能评估和再评估 3 来自各个有关方面的科学专家参加了此次通用技术规范的起草 4 指令 98 79 EC 指出成员国应默认为最高风险类别中特定器械的器械设 计和制造应符合为其制定的通用技术规范 这些规范与基本要求相关 这些规范建立了适当的性能评估和再评估标准 批放行标准 参考方法 和参考物质 5 根据通用准则 要求制造商满足通用技术规范 如果 在一些得到证实 的适当理由下 制造商可以不依从这些规范 但必须采用与此规范水平 至少相当的解决方法 6 为这个决议所提供的方法应符合指令 90 385 EEC 2 的第 6 2 条建 立的委员们的意见 兹通过本指令 第 1 条 本决议附录中所提到的技术规范被采用作为通用技术规范 适用于指令 98 79 EC 附录 2 列表 A 中的体外诊断的医疗器械 第 2 条 本决议向各成员国提出 完成于布鲁塞尔 2002 年 5 月 7 日 给委员会 Erkki LIIKANEN 委员会委员 附录 CTSCTS 体外诊断医疗器械通用技术规范 体外诊断医疗器械通用技术规范 1 范围 这些通用技术规范适用于附录 2 列表 A 中列出的器械 试剂和试剂产品 包括相关的校准和控制材料 用于决定以下血型 ABO 系统 凝血 C c D E e 和抗 Kell 型 试剂和试剂产品 包括相关的校准和控制材料 用于诊断 确认和计量 人类样品中感染了 HIV HIV1T 和 HIV2 HTLV1 和 HTLV2 和 B C 和 D 型肝炎 的标记物 2 定义 诊断 灵敏性 当存在目标标记物时器械给出的阳性结果的可能性 真阳性 一个样品的目标标记物已知是阳性 并且可以被器械正确分类 假阴性 一个样品的目标标记物已知是阳性 但被器械错误分类 诊断 特异性 由于缺乏目标标记物 器械给出阴性结果的可能性 假阳性 一个样品的目标标记物已知是阴性 被器械错误分类 真阴性 一个样品的目标标记物已知是阴性 并且可以被器械正确分类 分析灵敏度 在 CTS 的原文内可能表达为诊断限度 例如 可以被精确检测到的目标标记 物的最小量 分析特异性 方法仅判定单一目标标记物的能力 核酸放大技术 这份文章中的术语 NAT 是用于通过放大目标序列 信号放大或是杂交对核酸 进行判定和 或定量 快速测试 文章中的术语 快速测试 理解为仅单独或短序列使用的测试 这些测试设 计用于对一般病人测试给出一个快速结果 鲁棒性 分析过程的稳定性是其保持不受少量但有意的改变方法参数影响的尺度 并 为通常使用时的可靠性提供了指导 整体系统失败率 整体系统失败率是指按照制造商描述的整个生产过程进行测试时发生失败的 频率 3 产品的通用技术规范 CTS 在指令 98 79 EC 附录 2 列表 A 中定义 3 13 1 CTSCTS 用于对感染了用于对感染了 HIVHIV HIV1T HIV1T 和和 HIV2 HTLV1HIV2 HTLV1 和和 HTLV2 HTLV2 和和 B CB C 和和 D D 型肝炎型肝炎 的人类样品中的标记物进行诊断 确认和定量的试剂和试剂制品进行性能的人类样品中的标记物进行诊断 确认和定量的试剂和试剂制品进行性能 评估 评估 基本原理 3 1 1 已上市作为筛选或诊断测试的病毒感染的器械 应符合灵敏性和特异性 的要求 见表 1 3 1 2 制造商宣称用于测试体液而不是血清或血浆 例如尿液 唾液等的器械 应该符合与血清或血浆测试相同的 CTS 要求中灵敏性或特异性要求 测试性能 评估 应选择相同的个体作为测样本本 进行相同两次测试且都要被认可 再 分别进行血清或血浆测试 3 1 3 制造商宣称器械用于自测 例如 家庭使用 也应该符合与专业使用的 相应器械相同的 CTS 要求中灵敏性或特异性要求 相关部件的性能评估应由使 用者适当的执行 或重复执行 操作 来验证器械操作的有效性和说明书的实 用性 3 1 4 所有的性能评估都应与一个已确定器械的可接受性能作为指导进行对比 测试 一旦体诊断试剂的 CE 标志已确定 如果上市时的需性能评估 用于对照 的器械也应具有 CE 标志 3 1 5 如果差异性的测试结果识别为评估的一部份 那么这些结果应该被尽可 能的解决 例如 通过进一步的测试系统评估差异样本 利用替代的方法或标记物 通过回顾临床情况和病人的诊断 通过对随访样本的测试 3 1 6 进行性能评估的人群应该与欧洲人群等同 3 1 7 在性能评估中使用的阳性样品的选择应反映相应疾病的不同阶段 不同 抗体样式 不同基因型 不同子类型等等 3 1 8 对于需要进行 CE 标记的血液筛选器械 除了乙肝表面抗原测试 所有真 阳性样品应该能通过器械判定 表 1 对于乙肝表面抗原测试 新的器械应有 一个全面的性能测试 至少等同于已经确立的器械 参见条例 3 1 4 在早期 感染阶段 血清转化 诊断测试的灵敏性表现了技术发展的水平 无论进一步 的测试是否表现一样或者由公告机构或制造商进行附加的血清转化组 结果都 应证实最初的性能评估数据 表 1 3 1 9 性能评估中使用的阴性样本的选择应该可以体现预计检测的目标群体 例如 血液捐献者 医院病人 孕妇等等 3 1 10 对于筛选测试的性能评估 见表 1 调查的血液捐献人群应至少来自 两家血液捐献中心并且包括连续献血经历的捐献者 不可以选择初次献血者 3 1 11 器械应对于血液样品应有至少 99 5 的特异性 或在附表中标明 通过 对目标标记物呈阴性的献血者的重复反应 如假阳性 结果的周期计算出特异 性 3 1 12 应对器械进行评估 确认潜在干扰物质的影响 作为性能评估的一部份 对潜在干扰物质的评估在一定程度上与试剂的组成和测试的结构有关 根据基 本要求的规定 应对每一种新的器械的潜在干扰物质进行识别 并作为风险分 析的一部分 但是也可能包括 例如 表现 相关 感染的样本 经产妇的样本 如超过一次的怀孕经历的妇女 或是类风湿因子阳性病人 对于重组细胞抗原 人类抗体组成的表达系统 例如抗大肠杆菌 或者抗 酵母菌 3 1 13 制造商宣称用于血清和血浆的器械 其性能评估必须证明血清与血浆的 等同性 应该使用至少 50 份样品来证明 3 1 14 对于与血浆一起使用的器械的性能评估应使用所有制造商指明与器械联 用的抗凝固剂来确认器械的性能 应该使用至少 50 份样品来证明 3 1 15 作为要求的风险分析的一部分 导致假阴性的结果的整体系统失败率应 在对低阳性样品的重复测试中进行判定 3 2 对于核酸扩增技术 NAT 附加要求 NAT 测试的性能评价标准见表 2 3 2 1 对于目标序列扩增测试 对于每一个样本的功能性控制 内部控制 因 反映其技术水平 该控制应尽可能在整个过程中所使用 例如 提取 扩增 杂 交 探测 3 2 2 NAT 测试的分析灵敏性或检出限度 应通过 95 阳性边界值表达 在该分 析物浓度时 95 的测试得到阳性结果 随后用国际性参考物质的进行系列稀释 例如 WHO 标准或校准过的参考物质 3 2 3 基因型的探测应先通过适当的基准物或探针的设计验证证明 并且也要 通过对特征性基因型样本的测试进行验证 3 2 4 定量 NAT 测试的结果应可溯源至的国际标准或经校准参考物质 如适用 应使用在特定的应用领域中使用的国际单位表达 3 2 5 NAT 测试可能用于探测在抗体阴性样本中的病毒 如预血清转化样本 在免疫复合物中的病毒相与自由病毒相比表现可能不同 例如在离心步骤中 因此在鲁棒性上的研究中包括抗体阴性 预血清转化 样本是非常重要的 3 2 6 对于调查潜在的夹带性 在鲁棒性性能的研究中 交互高阳性和阴性样 本之间至少进行 5 个轮次 高阳性样品应包含自然产生的高病毒滴定样本 3 2 7 导致的假阴性结果的整体系统失败率应通过测试低阳性样本而确定 低 阳性样本所含有的病毒浓度应相当于 3 倍 95 的阳性边界病毒浓度 3 33 3 用于探测 确认和定量人类样本中的用于探测 确认和定量人类样本中的 HIVHIV HIV HIV 1 1 和和 2 HTLV2 HTLV I I 和和 II II 以及以及 B CB C 和和 D D 型肝炎 仅限于免疫学测试 标记物的试剂和试剂产品的性能评估批型肝炎 仅限于免疫学测试 标记物的试剂和试剂产品的性能评估批 放行测试的放行测试的 CTSCTS 3 3 1 制造商发布的测试标准应确保每批次都能一致地识别相关抗原 抗原表 面和抗体 3 3 2 制造商的批放行测试应包括至少 100 个对相关的被分析物为阴性的样本 3 43 4 用于决定血型抗原 用于决定血型抗原 ABOABO 系统 凝血 系统 凝血 C c D E eC c D E e 和和 KellKell K K 型的试剂 型的试剂 和试剂产品的性能评估的和试剂产品的性能评估的 CTSCTS 用于决定血型抗原 ABO 系统 凝血 C c D E e 和 Kell K 型的试剂和试 剂产品的性能评估的 CTS 见表 9 3 4 1 所有的性能评估都应与一个已确立的器械的可接受的性能进行直接的对 比测试 一旦确立体诊断试剂的 CE 标志 如果在市场上需进行性能评估 用于 对照的器械也应具有 CE 标志 3 4 2 如果差异性的测试结果识别为评估的一部份 那么这些结果应该被尽可 能的解决 例如 通过进一步的测试系统评估差异样本 利用替代的方法 3 4 3 进行性能评估的人群应该与欧洲人群等同 3 4 4 所选择的用于性能评估的阳性样本 应反应差异和弱抗原表达 3 4 5 应对器械进行评估 确认潜在干扰物质的影响 作为性能评估的一部份 对潜在干扰物质的评估在一定程度上与试剂的组成和测试的结构有关 根据基 本要求的规定 应对每一种新的器械的潜在干扰物质进行识别 并作为风险分 析的一部分 3 4 6 制造商宣称用于血清和血浆的器械 其性能评估必须证明血清与血浆的 等同性 应该使用至少 50 份样品来证明 3 53 5 用于决定血型抗原 用于决定血型抗原 ABOABO 系统 凝血 系统 凝血 C c D E eC c D E e 和和 KellKell K K 型的试剂 型的试剂 和试剂产品的批放行测试的和试剂产品的批放行测试的 CTSCTS 3 5 1 制造商发布的测试标准应确保每批次都能一致地识别相关抗原 抗原表 面和抗体 3 5 2 制造商批放行测试的要求见表 10 表表 1 1 筛选法筛选法 测试 测试 抗抗 HIVHIV 1 1 和和 2 2 抗抗 HTLVHTLV I I 和和 IIII 抗 抗 HCVHCV 乙肝表面抗原乙肝表面抗原 HBsAgHBsAg 抗 抗 HBcHBc 抗 HIV 1 2抗 HTLV I II抗 HCV乙肝表面抗原抗 HBc 阳性样本 400 HIV 1 100 HIV 2 包括 40 份非 B 子 类型 所有使用的 HIV 1 子类型 每份 子类型至少提供 3 份样本 300HTLV I 100HTLV II 400 包含 1a 4a 的基 因型 至少 20 份 样本 基因型 非 a 基因型 4 和 基因型 5 至少 10 份样本或基因 型 400 包含需考虑的子 类型 400 包含评估其它 HBV 标记物 诊断灵敏性 血清转化组20 组 额外 10 组 用于 公告机构或制造 商 适用时再定20 组 额外 10 组 用于 公告机构或制造 商 20 组 额外 10 组 用于 公告机构或制造 商 适用时再定 分析灵敏性标准0 5 纳克 毫升 法国 欧盟标准 直至有适用的 WHO 标准 未被选择的志愿 者 包括第 1 次 的志愿者 50005000500050005000 特异性 医院病人 200200200200200 潜在的血样交差 反应 RF 相关 病毒 孕妇等等 100100100100100 HIV 1HCVHBVHTLV I II 定量的定量的定量的 NAT 定性的定量的定性的 对于 HIV 的定量 分析 定性的 对于 HIV 的 定量分 析 定性的 对于 HIV 的 定量分析 接收标准 灵敏性 检出限度 灵敏性分析 的检测 IU ml WH O 标准中定 义或已校准 参考物质 根据 EP 确认 指南 1 几个稀释到 边界浓度的 序列 至少用 24 份 相同样本进 行数据分析 例如概率 分析 计算 95 的边界值 检出限度 对于定性的测试 定量限度 已校准参考制备品 的稀释物 log10 的一半或更少 低 高定量限度的 定义 精密度 精 确度 线性 测量范围 动 力学范围 在不 同的浓度水平显示 再现性 根据 EP 确 认指南 1 依 次几个稀释 到边界浓度 数据分析 例如概率 分析 至少 用 24 份相 同样作为基 础样 计算 95 的边界 值 根据 EP 确认指南 1 几个稀释 到边界浓度的序 列 至少用 24 份相同 样本进行数据分 析 例如概率分 析 计算 95 的 边界值 根据 EP 确认指 南 1 几个 稀释到边界浓度 的序列 至少用 24 份相 同样本进行数据 分析 例如概率 分析 计算 95 的边界值 基因型 子类 型检测 定量 每个子类型 至少 10 个样 所有相关的基因型 子类型的稀释序 每组基因型 至少有 10 尽可能使用已校 准的子类型参考 尽可能使用已校 准的子类型参考 效率 如适用尽 可能多 细胞培养清 液层 可以 替代稀有的 HIV 1 子类 型 根据 EP 确认 指南 1 只 要有已校准 子类型参考 物质 体外 转录体可以 作为一种选 择 列 尽可能使用更 适宜的参考物质 可使用适当的方法 量化的转录体或质 粒质体 份样品 尽 可能可利用 根据 EP 确 认指南 1 只要有已校 准子类型参 考物质 体 外转录体可 以作为一种 选择 物质 根据 EP 确认指南 1 只要有已校 准子类型参考物 质 体外转录体 可以作为一种选 择 物质 根据 EP 确认指 南 1 只要有 已校准子类型参 考物质 体外转 录体可以作为一 种选择 HIV 1HCVHBVHTLV I II 定量的定量的定量的 NAT 定性的定量的定性的 对于 HIV 的定量 定性的 对于 HIV 的定量 定性的 对于 HIV 的定量 接收标 准 诊断特异性 阴性样品 500 份血样100 份血 样 500 份血样500 份血样500 份独立血 样 潜在的交差 反应标记物 通过适当的 测试设计证 据 例如序 列对比 和 或至少测试 10 份人类逆 转录病毒阳 性样本 例 如 HTLV 对于定性 测试 通过测试设 计和 或测 试至少 10 份人类黄病 毒阳性样本 例如 HGV YFV 通过测试设计和 或测试至少 10 份其它阳性 DNA 病毒样本 通过测试设 计和 或测试 至少 10 份人 类逆转录病 毒阳性样本 例如 HTLV 鲁棒性对于定性 测试 交差感染至少使用高 阳性 已知 是自然产生 的 与阴性 样本进行 5 轮 至少使用高 阳性 已知 自然产生 与阴性样本 进行 5 次 至少使用高阳性 已知是自然产 生 与阴性样本 进行 5 轮 至少使用高 阳性 已知 是自然产生 与阴性样本 进行 5 轮 抑制内部控制更 适宜检查整 内部控制更 适宜检查整 内部控制更适宜 检查整个 NAT 过 内部控制更 适宜检查整 个 NAT 过程个 NAT 过程程个 NAT 过程 导致假阴性 结果的整体 系统失败率 至少 100 个 样本的有穗 病毒具有 3 倍于 95 正 边界浓度 至少 100 个 样本的有穗 病毒具有 3 倍于 95 正 边界浓度 至少 100 个样本 的有穗病毒具有 3 倍于 95 正边 界浓度 至少 100 个 样本的有穗 病毒具有 3 倍于 95 正边 界浓度 99 100 测试 阳性 1 欧洲药典指南 注释 99 100 测试阳性是 导致假阴性结果的整个系统的失败率 的接收标准 表表 3 3 迅速测试 抗迅速测试 抗 HIVHIV 1 1 和和 2 2 抗 抗 HCVHCV HBsAg HBsAg 抗抗 HBc HBc 抗抗 HTLVHTLV I I 和和 IIII 抗 HIV 1 2抗 HCV HBsAg 抗 HBc抗 HTLV I II接收标准 诊断灵敏性阳性样品与筛选分析标 准相同 与筛选分析标 准相同 与筛选分析标 准相同 与筛选分析标 准相同 与筛选分析标 准相同 与筛选分析标 准相同 诊断特异性阴性样品1000 血样 200 临床样本 200 来自孕妇 的样本 100 潜在干扰 样本 1000 血样 200 临床样本 200 来自孕妇 的样本 100 潜在干扰 样本 1000 血样 200 临床样本 200 来自孕妇 的样本 100 潜在干扰 样本 1000 血样 200 临床样本 200 来自孕妇 的样本 100 潜在干扰 样本 1000 血样 200 临床样本 200 来自孕妇 的样本 100 潜在干扰 样本 99 抗 HBc 96 表表 4 4 对于 对于 抗抗 HIVHIV 1 1 和和 2 2 抗 抗 HTLVHTLV I III II 抗 抗 HCVHCV HBAgHBAg 的验证的验证 辅助测试辅助测试 抗 HIV 验证测试抗 HTLV 验证测 试 HCV 辅助测试HbsAg 验证测试接收标准 阳性样本200 HIV 1 和 100 HIV 2 包括来自不同感 染阶段和反映不 同的抗体样式的 样品 200 HIV 1 和 100 HIV 2 300 HCV 包括来自不同感 染阶段和反映不 同的抗体样式的 样品基因型 1 4a 15 份样本 基 因型 4 非 a 5 5 份样本 6 如 适用 300 HbsAg 包括来自不同感染 阶段的样本 20 个 高阳性 样本 大于 50 毫微克 HbsAg 毫升 20 份在边界范围的样 本 正确的辨认阳性 或不确定的 非阴性 血清转化组15 份血清转化组 低效价组 15 份血清转化组 低效价组 15 份血清转化组 低效价组 诊断灵敏性 分析灵敏性 标准HbsAg 标准 AdM NIBSC WHO 诊断特异性阴性样本200 血样 200 临床样本包 括 50 份来自孕 妇的潜在干扰样 本 包括在其它 验证性测试中的 不确定结果样本 200 血样 200 临床样本包 括 50 份来自孕 妇的潜在干扰样 本 包括在其它 验证性测试中的 不确定结果样本 200 血样 200 临床样本包 括 50 份来自孕 妇的潜在干扰样 本 包括在其它 验证性测试中的 不确定结果样本 在相对筛选测试中 20 份假阳性样本 50 份潜在干扰样本 无假阳性结果 1 未中和 1 接收标准 对于 HbsAg 验证测试不中和 表表 5 5 HIVHIV 1 1 抗原抗原 HIV 1 抗原测试接收标准 阳性样本50 份 HIV1Ag 阳性 50 份表面培养细胞包括不同的 HIV1 的子类型和 HIV2 正确的辨认 中和作用后 诊断灵敏性 血清转化组20 血清转化组 低效价组 诊断特异性标准ADM 或第一国际性参考物质小于 50 pg ml 诊断特异性200 份血样 200 份临床样本 50 份潜在干扰样本 中和后大于等于 99 5 表表 6 6 血清测试血清测试 HCV HCV HCV 1 血清测试接收标准 诊断灵敏性阳性样本 200 包括 基因型 1 4a 20 份样本 4 非 a 5 10 份样本 6 如适用 基因型与基因型的一致性大于 等于 95 阴性样本 表表 7 HBV7 HBV 标记标记 抗抗 HBs HBs 抗抗 HBCHBC IgM IgM 抗抗 Hbe HBeAgHbe HBeAg 抗抗 HBsHBs抗抗 HBCHBC IgMIgM抗抗 HbeHbe HBeAgHBeAg 可接受标准 阳性样本100 位疫苗接种 者 100 位自然感染 者 200 包括来自不同感 染阶段的样本 急 性 慢性等等 200 包括来自不同感 染阶段的样本 急 性 慢性等等 200 包括来自不同感 染阶段的样本 急 性 慢性等等 大于等于 98 诊断特异性 血清转化组10 份随访样本或 抗 HBs 转化血清 可用时 分析有效性标准WHO 标准PEI 标准抗 HBs 小于 10mlU ml 分析特异性阴性样本500 份 包括临床样本 50 份潜在干扰样 本 200 份血样 200 临床样本 50 份潜在干扰样 本 200 份血样 200 临床样本 50 份潜在干扰样 本 200 份血样 200 份临床样本 50 份潜在干扰样 本 大于等于 98 表表 8 HDV8 HDV 标记标记 抗抗 HDV HDV 抗抗 HDVHDV IgM IgM DeltaDelta 抗原抗原 抗 HDV抗 HDV IgMDeltaDelta 抗原抗原可接受的标准 诊断灵敏性阳性样本100 份 指明 HBV 标记物 50 份 指明 HBV 标记物 10 份 指明 HBV 标记物 大于等于