肝功能不全赵航秋季

肝功能不全,赵 航 ,上海交通大学附属第一人民医院 消化科,Hepatic insufficiency,教学内容 Contents,病因及分类 Etiology and categorization肝功能不全时机体的功能、代谢变化肝性脑病 Hepatic Encephalopathy, HE肝肾综合征 Hepatorenal Syndrome, HRS,物质代谢：包括糖、脂、蛋白、维生素等分泌和排泄：胆汁(包括胆盐和胆红素)参与凝血和抗凝血的调节免疫：产生Ig和补体；处理抗原、抗体生物转化: 药物、毒物、激素等。,肝脏的生理功能能量工厂,肝脏代偿能力,Case 1,女性，65岁主诉：皮肤巩膜黄染3天现病史：3天前发现皮肤巩膜黄染，伴尿黄，有食欲减退，大便正常既往病史：胃炎病史，服中药治疗半年个人史: 无烟酒嗜好家族史：(-),Case 1,T：36.1；P：78；R：20；BP：120/80查体: 皮肤巩膜黄染，心肺（），肝、脾未及肿大，双下肢不肿 血常规: (-)肝功能: ALT：169 U/L，AST：125U/L Tbil：235umol/L，Dbil：198umol/L， 白蛋白 30g/L凝血常规：PT：21s,Case 1,乙肝定量: 核心抗体HBcAb (+)HBV-DNA: （）甲肝、丙肝、戊肝：（）肿瘤标志物：（）上腹部CT：肝脏小囊肿，少量腹水胸片、心电图：（）,嗜睡，胡言乱语（第二天）神志不清，尿量减少（第三天）腹部膨隆，皮肤瘀斑，无尿（第五天）呼吸心跳停止（第八天）,Case 1,第一节 病因及分类,各种导致肝损伤因素使肝细胞发生严重损害，使其代谢、分泌、合成、解毒与免疫功能发生严重障碍，机体出现黄疸、腹水、凝血功能障碍、肝性脑病、继发性感染、肾功能障碍等一系列临床综合征。,肝功能不全的晚期肝功能衰竭,一、肝功能不全的常见病因,感染病毒、细菌、寄生虫等 药物本身或其代谢产物对肝脏的毒性作用 酒精及其衍生物均能导致肝脏损伤遗传代谢障碍导致的肝功能障碍许多化学毒物可引起肝脏损伤,Etiology of liver disease and liver dysfunction,肝功能不全的分类,类型 急性肝功能障碍 慢性肝功能障碍病程 起病急骤、进展快 病程较长，进展缓慢常见病因 病毒、药物及中毒等 各种类型肝硬化的失代 所致的急性重症肝炎 偿期和部分肝癌的晚期 死亡率 病死率高 合理及时治疗可获得缓解,肝功能不全的主要表现,物质代谢障碍 水、电解质及酸碱平衡紊乱 激素灭活功能障碍 胆汁代谢障碍 凝血功能异常 生物转化功能障碍 免疫功能低下 器官功能障碍,一、物质代谢障碍,糖代谢障碍 低糖血症受损肝细胞G-6-P酶活性分解糖原能力糖原肝细胞大量坏死肝细胞灭活胰岛素 胰岛素 糖耐量减低脂类代谢障碍蛋白质代谢： 低蛋白血症 白蛋白、凝血因子、运输蛋白、多种酶,肝性腹水门脉高压血浆胶体渗透压降低淋巴循环障碍水钠潴留电解质代谢紊乱低钾血症低钠血症,二、水电解质代谢障碍,低K+K摄入醛固酮灭活腹水RA醛固酮分泌K排出 低Na+有效循环血量 ADH，灭活 稀释性低Na血症 细胞水肿,二、水电解质代谢障碍,病例 2,男性，46岁主诉：乏力、皮肤巩膜黄染3天现病史：3天前出现乏力、皮肤巩膜黄染，食欲差，尿黄，曾有大便色变浅。1周前曾在小餐馆进食既往病史：既往体健个人史: 无烟酒等不良嗜好家族史：(-),病例 2,T：37.8；P：98；R：20；BP：135/80查体: 急性病容，神志清晰，精神差，皮肤巩膜黄染，心肺（），肝肋缘下3横指，质地韧，双下肢不肿血常规: （）肝功能: ALT：1630 U/L，AST：895U/L Tbil：438umol/L，Dbil：392umol/L， 白蛋白 32g/L凝血常规：PT：18s,病例 2,电解质：Na 130umol/L，K 3.4umol/L肾功能：Cr（），BUN（）血氨: 105umol/L肿瘤标志物：（）上腹部CT：肝，脾轻度大，少量腹水胸片、心电图：（）,杜密克灌肠降血氨、补充支链氨基酸保肝、利尿、对症治疗转传染病总院4个月后出院,病例 2,小结,概念病因及分类 肝功能不全时机体的功能、代谢变化,各种病因严重损伤肝细胞（包括肝实质细胞和枯否细胞），使其代谢、分泌、合成、解毒与免疫等功能严重障碍，机体可出现黄疸、出血、继发性感染、肾功能障碍、肝性脑病等临床综合症。,肝功能不全（hepatic insufficiency）,肝功能衰竭（hepatic failure）,一般是指肝功能不全的晚期阶段。肝功能衰竭的临床主要表现为肝性脑病与肝肾综合征。,肝脏的生理功能 肝功能不全的主要表现,一物质代谢功能 1糖代谢 2蛋白质代谢 3脂肪代谢4. 水、电解质代谢 5激素代谢二凝血功能三生物转化(解毒)功能 四免疫功能 五分泌和排泄功能,一物质代谢障碍1低血糖症 2低白蛋白血症、血氨升高、血转 氨酶升高 3脂肪肝、血浆胆固醇酯减少 4水、电解质代谢紊乱 5. 例如雌激素增多，可引起蜘蛛痣、 肝掌及男性乳房发育二出血倾向 三中毒（严重时出现肝性脑病）四感染五黄疸,肝 性 脑 病,Hepatic Encephalopathy, HE,教学内容,概念 分期、分类发病机制诱因防治,？,定 义,肝性脑病是继发于肝功能紊乱的一系列严重的、以代谢紊乱为基础的神经精神综合症，其主要临床表现是意识障碍、行为失常和昏迷。 肝性脑病是各种严重肝病的并发症，而患者陷入严重昏迷状态常常是疾病的终末表现。,Definition of Hepatic Encephalopathy,病例 3,男性，68岁主诉：腹胀、食欲欠佳1周，神志不清1天现病史：1周前出现腹胀、纳差，口服促消化、促动力药物后无明显好转，1天前出现嗜睡，神志不清既往病史：个人史: 长期大量饮酒，每日饮白酒500g家族史：(-),病例 3,T：36.5；P：86；R：20；BP：130/75查体: 神志不清，呼之不应，巩膜轻度黄染，心肺（），腹膨隆，肝脾触诊不满意，移动性浊音（），双下肢水肿，可凹陷 血常规: Hb 115g/L肝功能: ALT：89 U/L，AST：134U/L Tbil：45umol/L，Dbil：32umol/L， 白蛋白 26g/L凝血常规：PT：14s,病例 3,电解质：Na 130umol/L肾功能：Cr（），BUN（）甲肝、丙肝、戊肝：（）乙肝定量: 表面抗体HBsAb (+)血氨: 130umol/L肿瘤标志物：（）上腹部CT：肝硬化，脾大，腹水胸片、心电图：（）,杜密克灌肠降血氨、补充支链氨基酸保肝、利尿、对症治疗神志清醒后出院,病例 3,肝脏病变,重型,迁延进展,广泛肝细胞坏死,肝硬变,肝功能衰竭,肝功能不全,肝功能衰竭,肝性器质性肾衰竭,肝性脑病,肝性功能性肾衰竭,肝性脑病,（肝肾综合征）,临床表现由轻到重：,性格行为轻微改变,精神错乱行为异常,昏睡,昏迷,临床表现,明显异常极慢波,深昏迷时，各种反射消失，肌张力降低，瞳孔常散大，可出现阵发性惊厥、踝阵挛和换气过度。,神志完全丧失，不能唤醒,四期（昏迷期）,有异常波形,对称性慢波,各种神经体征持续或加重,以昏睡和精神错乱为主,三期（昏睡期）,特征性异常对称性慢波,有明显神经体征，如腱反射亢进、肌张力增高、踝痉挛及Babinski征阳性等。扑翼样震颤存在。可出现不随意运动及运动失调。,以意识错乱、睡眠障碍、行为失常为主,二期（昏迷前期）,多数正常,可有扑翼(击)样震颤,轻度性格改变和行为失常,一期（前驱期）,脑电图,神经体征,精神状态,分期,诊断亚临床期肝性脑病,数字连接试验,诊断亚临床期肝性脑病,图形连接试验,分 类,肝性脑病分为以下三大类A型：急性肝功衰竭相关的脑病。 B型：门体旁路相关并不伴有固有肝细胞疾 病的脑病。 C型：肝硬变伴有门脉高压或门体分流相关 的脑病。,图： 门静脉与腔静脉之间的交通支,胃底、食管下段交通支,直肠下段、肛管交通支,前腹壁交通支,腹膜后交通支,脐旁V,胃冠状V,胃短V,肠系膜下V,发病机制,肝性脑病是在严重肝脏病变的基础上，由多种毒素引起的对中枢神经系统的综合性中毒作用，以及因机体内环境严重紊乱而导致的中枢神经功能紊乱的综合征。,氨中毒学说假性神经递质学说氨基酸失衡学说,GABA 学说其他神经毒质,氨中毒学说 ammonia intoxication hypothesis,依据：1. 肝硬化患者食入含氮物质后，血氨升高， 出现症状。2. 80%肝性脑病患者发病时血氨增高，与 病情一致，并试验性降氨治疗，有效。3. 动物实验证实：输复方氯化铵可复制出动 物模型，当血氨5mg%时可致家兔死亡。,严重肝脏疾病时，血氨升高的原因和机制 1）氨清除不足 2）产氨增加 氨对中枢神经系统的毒性作用 1）氨干扰脑细胞的能量代谢 2）影响脑内正常神经递质的生成和平衡 3）对神经元细胞膜的直接抑制作用,氨中毒学说,AMP+PPi,CPS,OCT,OCT：鸟氨酸氨基甲酰转移酶 CPS：氨基甲酰磷酸合成酶,肝脏鸟氨酸循环,血中蛋白质进入肠道,胃肠道淤血，食物消化障碍,尿素排出减少，返回肠道尿素,腺苷酸分解增强，氨释放增加,肾生成NH4 ， 而弥散入血NH3,肝-肾综合征,肌肉活动增强,碱中毒,氨的产生增多,消化道出血,门静脉高压,尿素,AA,NH3,NH3,NH3,鸟AA,瓜AA,精AA,尿素,NH3 ,干扰能量代谢,改变神经递质,抑制神经细胞膜,脑,体循环,肝,肠,侧支循环,其它组织产NH3,-肠道pH5.0,影响肠道氨的吸收的主要因素,葡萄糖,丙酮酸,乙酰辅酶A,NAD+,NADH,胆碱,乙酰胆碱,草酰乙酸,柠檬酸,-酮戊二酸,琥珀酸,NADH,NAD+,谷氨酸,谷氨酰胺,ATP,- 氨基丁酸,NAD+,NADH,ATP,NH3,NH3,NH3,NH3,6-磷酸葡萄糖,丙酮酸脱氢酶,-酮戊二酸脱氢酶,NH3,转氨酶,（星形胶质细胞）,氨对脑的毒性作用,氨对脑的毒性作用,星形胶质细胞水肿 增多的血氨可通过血脑屏障进入脑内星形胶质细胞，并与谷氨酸合成谷氨酰胺。谷氨酰胺具有渗透分子作用，细胞内谷氨酰胺增多可继发细胞内水分积聚。氨使脑内神经递质发生改变兴奋性递质减少：乙酰胆碱、谷氨酸抑制性递质增加：- 氨基丁酸、谷氨酰胺干扰脑细胞能量代谢：三羧酸循环障碍（ ATP减少）氨对神经细胞膜的作用:细胞外K浓度增高Na-K -ATP酶活性改变NH4+与K竞争,当肝功能障碍和门静脉血绕肝脏分流时，肠道内产生的某些胺类未经肝脏解毒，便由血液进入中枢及外周神经系统的肾上腺素能神经元内，形成假性神经递质（false neurotransmitter），即羟苯乙醇胺和苯乙醇胺，取代了正常的神经递质，使神经突触部位冲动传递发生障碍，从而引起神经系统的功能障碍并导致肝性脑病。,假性神经递质学说,苯丙AA,酪AA,苯乙胺,酪胺,MAO,苯乙醇胺,羟苯乙醇胺,假性神经递质,正常神经递质,羟苯乙醇胺,苯乙醇胺,多巴胺,去甲肾,酪氨酸,多巴,酪氨酸,酪胺,苯丙氨酸,苯乙胺,觉醒状态：昏迷协调运动：扑翼样震颤,对脑功能的影响,干扰网状结构及中脑的功能意识、运动障碍,支链氨基酸(BCAA)：芳香族氨基酸(AAA)0.61.2：1,肝性脑病,血浆氨基酸失衡学说 amino acid imbalance hypothesis,支链氨基酸（BCAA）：芳香族氨基酸(AAA)33.5：1,肝性脑病患者血浆氨基酸失衡的原因和机制 血浆氨基酸失衡与肝性脑病发病的关系,血浆氨基酸失衡学说,芳香族AA,芳香族AA,芳香族AA,代谢,胰岛素胰高血糖素,支链AA,芳香族AA,苯乙醇胺,羟苯乙醇胺,5羟色胺,支链AA,其它来源芳香族AA,r-氨基丁酸的增多 肝功能衰竭时，肝脏对来自肠道细菌产生的GABA摄取和灭活降低，使血液中 GABA浓度升高；而且肝功能衰竭时，血脑屏障对 GABA的通透性增加，因此血液中 GABA可以进入脑内，与突触后膜上的GABA受体结合，从而引起细胞外Cl 内流，使神经元呈超极化阻滞状态，最终造成中枢神经系统功能抑制而引发肝性脑病。 GABA受体的增多 氨对GABA能神经活动的加强作用,GABA学说,谷AA,氨基丁酸,代谢,氨基丁酸,氨基丁酸,氨基丁酸,抑制脑功能,其他神经毒质,锰： 星形胶质细胞病变硫醇： 抑制尿素合成，抑制神经细胞膜 Na+-k+-ATP酶，干扰线粒体的电子传递短链脂肪酸：抑制脑能量代谢，干扰神经后电位，即影响神经兴奋后的恢复过程酚： 抑制多种酶的活性,常见的诱发因素,上消化道出血和不适当的蛋白饮食利尿剂 止痛、镇静、麻醉药的使用不当 肾功能衰竭 感染 便秘其它,病例 4,男性，62岁主诉：腹胀、纳差2月，神志不清1天现病史：2月前出现腹胀、纳差，逐渐加重，伴有尿量减少，今晨不能唤醒既往病史：冠心病史5年，平时服用阿司匹林个人史: 饮黄酒20年，每日500g家族史：母亲及弟弟乙肝,病例 4,T：36.5；P：80；R：20；BP：130/70查体: 神志不清，呼之不应，巩膜轻度黄染，心肺（），腹膨隆，肝脾触诊不满意，移动性浊音（），双下肢水肿，可凹陷 血常规: Hb 105g/L肝功能: ALT：65 U/L，AST：50U/L Tbil：