北京协和医院干燥综合征

干燥综合征的诊疗,2013 赵岩北京协和医院风湿免疫科,慢性进展性自身免疫病，主要累及外分泌腺 淋巴细胞侵润并取代上皮细胞致外分泌腺分泌功能低下(外分泌腺病) 相对特异的自身抗体：抗SSA/SSB,1892Mikulicz 腮腺泪腺肿大淋巴细胞侵润 Mikulicz 综合征1933Henrick Sjogren 19例口眼干患者1953Morgan 首次认为上述两种病理一致1980Talal 自身免疫外分泌腺病1995Moutsopouios 自身免疫性上皮炎,Dr. Henrik Sjogren（1899-1986）,Dr. Norman Talal1934-,干燥症sicca syndrome干燥性角结膜炎keratoconjunctivitis sicca口干症xerostomia,Genetic (susceptibility),EnvironmentVirusesSmokingDesicationStress,Sex hormone Female,发 病,T-B淋巴细胞共同作用的结果,CD20+,CD4+,BAFF与干燥综合征,BAFF的异常可诱发免疫失衡BAFF促进异位生发中心形成BAFF可诱发肿瘤性转化：14 100的干 燥综合征患者会出现B细胞的克隆增殖,干燥综合征的分类（诊断）标准 干燥综合征的主要临床表现 干燥综合征的治疗进展,2002年修订的干燥综合征国际分类（诊断）标准（Revised International Classification Criteria for Sjgrens Syndrome, 2002）,I、口腔症状：3项中有1项或1项以上1、每日感口干持续3个月以上；2、成年后腮腺反复或持续肿大；3、吞咽干性食物时需用水帮助。II、眼部症状：3项中有1项或1项以上1、每日感到不能忍受的眼干持续3个月以上；2、有反复的砂子进眼或砂磨感觉；3、每日需用人工泪液3次或3次以上。III、眼部体征：下述检查任1项或1项以上阳性1、Schirmer 试验（）（5mm/5分）；2、角膜染色（）（4 van Bijsterveld计分法）。IV、组织学检查：下唇腺病理示 FLS 1。V、 唾液腺受损：下述检查任1项或1项以上阳性；1、唾液流率（）（1.5ml/15分）；2、腮腺造影（）；3、唾液腺同位素检查（）VI、自身抗体：抗SSA或抗SSB（）,干燥综合征分类标准的项目,1、原发性干燥综合征：无任何潜在疾病的情况下，有下述2 条则可诊断： a. 符合表1条目中4条或4条以上，但必须含有条目IV（组 织学检查）和条目VI（自身抗体）； b. 条目III、IV、V、VI 4条任3条阳性。2、继发性干燥综合征：患者有潜在的疾病（如任一结缔组织 病，符合表1条目I和II中任1条，同时符合条目III、IV、 V中任2条。3、必须除外：颈头面部放疗史，丙肝病毒感染，AIDS，淋 巴瘤，结节病，GVH病，抗乙酰胆碱药的应用（如阿托 品、莨菪碱、溴丙胺太林、颠茄等）。,ESSG2002干燥综合征分类标准的缺陷,过于复杂，不利于临床实践含有主观症状，客观性较差。如“口干3个月以上”部分客观指标重复性不好，如Schirmer 试验,SICCA的十年,符合下列中两项:1. SICCA 眼染色 3 分2. 灶性淋巴细胞侵润性唾液腺炎，且灶性指数 1 3. 自身抗体+：抗SSA/SSB、RF或ANA,SICCA协作组的初步分类标准（提交ACR）,2012ACR干燥综合征分类标准：,眼科：角结膜染色（刚果红）,丽丝胺绿对外露结膜染色,轻度 (1级),重度(3级),Gd,Gd,Gd,SICCA 眼部染色示意图,丽丝胺绿染色 荧光染色 (结膜) (角膜)GradeDotsGrade Dots 0 0-9 0 0 110-32 1 1-5 233-100 2 6-30 3 100 3 30,眼科染色的标准化操作：,唇腺病理的诊断：,正常非特异性慢性唾液腺炎慢性硬化性唾液腺炎肉芽肿性炎症 (如：结节病，TB等)灶性淋巴细胞侵润性唾液腺炎 (FLS) (如： SS) 灶性指数 (0 to 10 foci/4 mm2, if confluent 12) 生发中心形成 导管增生肥大,灶性淋巴细胞侵润性唾液腺炎(FLS)的组织学特征：,腺体中淋巴细胞密集聚集 ( 50 cells)少量浆细胞侵润 腺泡被侵润的淋巴细胞取代，相邻腺泡大体正常少有纤维化，少有导管扩张，少有腺体萎缩灶性指数（FS）是评价FLS严重程度的指数， FS 1 和SS密切相关,淋巴细胞灶,不同大小的4个淋巴细胞灶,伴有生发中心形成,x40,组织学特征,FLS的分级：,0级：无淋巴细胞侵润1级：轻微2级：中度，但小于1个灶 正常：23（女）；9（男）3级： 1个灶4级： 2个灶 灶：50或以上淋巴细胞/4mm2,灶性指数（FS）是评价灶性淋巴细胞侵润性唾液腺炎（FLS）严重程度的指标,6 LSGs, 85 foci, 35 mm2, LFS = 10 foci / 4 mm2,Estimate biopsy section area from gland diameter:Gland Diameter Gland section area 1.0 mm 1 mm2 1.5 mm 2 mm2 2.0 mm 3 mm2 2.5 mm 5 mm2 3.0 mm 7 mm2,灶性指数（FS）的计算,非特异性慢性唾液腺炎,x16,硬化性唾液腺炎: 腺体萎缩, 间质纤维化, 导管扩张,干燥综合征的分类（诊断）标准 干燥综合征的主要临床表现 干燥综合征的治疗进展,流行病学,男/女: 1:11.2年龄: 47.810.9岁 (675岁） 发病率：0.3,乏力突出发热低热为主，偶在活动性时呈高热抑郁较其他CTD为多,全身性症状,部分内分泌腺病变(主要为柱状上皮)甲状腺卵巢脑垂体高球蛋白血症及相关临床表现所有SLE的临床表现,眼科表现,眼干（“欲哭无泪”）,磨砂感/异物感,眼睑“肿胀”（Mikulicz）,Schirmer泪膜破碎时间角膜染色,泪腺肿大,Shirmers test,消化系统,口腔：唾液腺 胃肠道：萎缩性胃炎（70） 小肠吸收功能低下（20） 胰腺： 自身免疫性胰腺炎（9-15%） 肝脏： PBC + 慢性活动性肝炎,口腔表现,口干（进干食需水送服）,反复腮腺肿大,猖獗齿,唾液流率腮腺造影唇腺活检,肺脏表现,气道病变,间质血管病变,肺间质病变合并多发性肺大泡,肾脏表现,肾小管间质病变临床30，亚临床50,肾小球肾炎（少见，约1.3%）,重视神经系统病变,女性，36岁反复腮腺肿胀7年，皮肤瘀点5月，精神异常2周。2周前突发反应迟钝，定向力障碍，伴癫痫样发作，意识模糊自身抗体：ANA (+), 抗SSA(+), 抗ds-DNA-ab(-)头颅MRI：双侧额叶及侧脑室旁多发点片状异常信号,病例一,讨论,4% SS症状隐匿，多在NMO后发现 视神经、脑室旁、下丘脑、脑干和颈髓、视神经 AQP4,视神经脊髓炎（NMO）,NMO的疾病谱：,1）NMO本身；2）NMO限定形式：a.原发性单次发作或复发性纵向延伸性脊髓炎（脊髓MRI病灶长度3个椎体），b.复发性或双侧同时发生的视神经炎；3）亚洲视神经-脊髓型多发性硬化；4）伴自身免疫病的视神经炎或纵向延伸性脊髓炎；5）伴有NMO特征性脑部病灶（下丘脑、胼胝体、脑室周、脑干）的视神经炎或脊髓炎。,中华内科杂志，2013,重视肿瘤的发生,淋巴系统肿瘤,BenignReactive proliferation,MalignantNHL+MALT+MM,风险是正常人群的2044倍,573例随诊期间所并发的33例恶性肿瘤（5年）,恶性肿瘤？,腺体或淋巴结持续肿大或变硬高球蛋白血症 低球蛋白血症多克隆球蛋白 寡或单克隆球蛋白 自身抗体转阴性,Progression to MALT, LSG biopsies, H & E, x4,BASELINE,FOLLOW-UP,Progression to MALT, LSG biopsies, anti-CD20, x10,BASELINE,FOLLOW-UP,干燥综合征的分类（诊断）标准 干燥综合征的主要临床表现 干燥综合征的治疗进展,死亡率仅是正常人群的1.17倍,眼干、口干的治疗 淋巴细胞侵润的治疗 狼疮样表现的治疗疲劳纤维肌痛的治疗,干燥综合征至少有4个方面的问题： 每一方面都需要不同的治疗,眼干、口干的治疗,人工泪液自体血清泪点封闭潮湿眼镜,眼干治疗,人工唾液饮水口腔卫生,口干治疗,匹罗卡品片及Evoxac治疗SS的作用机制,细胞因子和/或金属蛋白酶 神经末梢释放乙酰胆碱减少,匹罗卡品片或Evoxac是M3受体激动剂,刺激腺体上皮细胞M3受体,唾液分泌减少,唾液分泌增多,袪痰剂环戊硫酮片（正瑞）,淋巴细胞侵润的治疗,间质性肺炎 间质性肾炎 淋巴瘤,慢性（NSIP