慢乙肝全程管理与个体化治疗

慢乙肝全程管理和个体化治疗-学习指南,西安交通大学医学院第一附属医院 张树林,2012 EASL 西班牙 巴塞罗那,指南 guideline,指导医生，服务患者，严肃认真，社会责任,应具有充分权威性、科学性、严谨性、指导性和可操作性建议应有充分循证依据要 类别(Class，反映建议的有益性和风险度） 证据等级(Level，反映证据的强度和确切性)与时俱进 介绍先进的理念 (可操作的指导思路） 、先进评价方法严谨的学术态度，公正和独立，克服浮燥情绪和功利主义,证据等级I 级：至少一个设计良好的随机对照临床试验中获得的证据II 级：设计良好的队列研究或对照试验中获得的证据III级：系列研究、案例分析或设计缺陷的临床试验IV 级：临床经验、描述性研究或专家委员会报告的意见推荐意见： A 强烈推荐；B 弱推荐2012APASL,2012 EASL,慢性HBV感染,慢性乙型肝炎,1. 中华医学会肝病学分会、感染病学分会.慢性乙肝防治指南（2010年版）.中华肝脏病杂志 2011;5:13-24 2. Yang JD, et al. Nat Rev Gastroenterol hepatol. 2010; 448:458. 3.Shimazono Y. B World Health Organ. 2007;955-962,HBV感染最终可能进展为严重的肝脏疾病,肝硬化,肝癌,肝衰,肝移植/死亡,我国1-59岁一般人群HBsAg携带率为7.18%， 5岁以下儿童的HBsAg仅为0.96%。,慢性HBV感染9300万人，慢性乙肝2000万例。,全球1/3人感染HBV慢性感染3.54.0亿每年74.8万例新发肝癌病例（其中75%与慢性HBV/HCV感染有关）2每年2.1万例肝移植手术3,cccDNA持续存在 e抗原、s抗原 难以自然转阴,CHB需全程/长期管理,长期管理的依据,现有抗病毒药物对cccDNA的效果很小，因此清除cccDNA储存最终还需依靠肝细胞自身的更新,达到组织学改善需要进行长期治疗,达到最终治疗目标;防止疾病进展和并发，改善生活质量，延长生存期,需长期治疗,病毒学,疾病进展,治疗目标,HBV进入肝细胞核并整合到人体DNA中，以cccDNA为模板不断进行复制1 (150cp/ml/cell)cccDNA半衰期长(35-70天)2，很难从体内彻底清除，是HBV持续感染的关键因素,HBV感染是终生感染 HBV infection is a life-long infection“终生感染”的概念十分重要，因为它意味着即使在长期检测不到病毒血症和处于肝病非活动期的患者中，仍可发生乙肝病毒复制的再次激活（Reactivation)。-Anna Lok. Long-term Management of Patients with Chronic Hepatitis B Virus Infection,HBV持续感染导致肝纤维化发生,肝纤维化进展是个长期过程且最终可进展为严重肝脏疾病,抗病毒治疗可改善肝纤维化但同样是个长期过程,患者比例 (%),0,20,40,60,80,100,血清HBV DNA不可测,cccDNA可测, 强效NA药物 弱效NA药物,100%,100%,强效NA：恩替卡韦/替比夫定/克拉夫定；弱效NA：LAM/阿德福韦酯,患者比例 (%),0,20,40,60,80,100,血清HBV DNA不可测,cccDNA可测,8. Wong DKH, et al. Presented at the International Liver Congress 2011 (EASL 2011), March30April 3, Berlin, Germany,89%,95%,91%,82%,NAs治疗血清HBVDNA检测不到者，绝大多数仍能检出cccDNA,64%,48%,HBV慢性感染者肝内病毒难清除,3项国际III期临床研究 (N = 124)，NAs治疗1年,(1) The immune tolerant phase,(2) The immune reactive HBeAg-positive phase”,(3) The inactive HBV carrier state,(4) HBeAg-negative CHB,Natural history,(5) HBsAg-negative phase,After HBsAg loss, low-level HBV replication may persist with detectable HBV DNA in the liver 26. Generally, HBV DNA is not detectable in the serum, while anti-HBc antibodies with or without anti-HBs are detectable. HBsAg loss before the onset of cirrhosis is associated with improvement of the outcome with reduced risk of cirrhosis, decompensation and HCC. Immunosuppression may lead to HBV reactivation in these patients 27,28. If cirrhosis has developed before spontaneous or treatment-induced HBsAg loss, patients remain at risk of HCC 2931 and therefore HCC surveillance should continue (C2), although the cost-effectiveness of surveillance has not been determined in this setting. The clinical relevance of occult HBV infection detectable HBV DNA in the liver with low level (50岁的患者）, 仍需要长期监测随访，预防疾病进展3,298例患者达到HBsAg清除,第五年 2.5%,第十年 5.5%,在164例发生HBsAg转换时没有肝硬化证据的患者中无一例发生HCC,如果在发生肝硬化前取得HBsAg清除HCC发生率极低,如果HBsAg清除发生于患者45岁以前、肝硬化发生之前或不存在丙肝病毒/丁肝病毒（HCV/HDV）共同感染时，则其临床结果如肝硬化、肝癌以及死亡的发生率几乎为0，但如果HBsAg清除发生在45岁以后（感染时间长）、肝硬化或合并HCV/HDV感染时，仍有肝病并发症发生的可能。因此HBsAg清除应当越早越好。 -Bonino意大利比萨大学,各类HBV感染人群均需长期管理,2010指南,慢性HBV携带者,慢性乙型肝炎,肝硬化,携带者,非活动性HBsAg携带者,HBeAg（+） CHB,HBeAg（） CHB,代偿期,失代偿期,隐匿性慢性乙型肝炎,每3-6个月生化学、病毒学、AFP和影像学检查符合抗病毒治疗适应症者及时治疗,每6个月生化学、病毒学、AFP和影像学检查再活动者及时治疗,停药标准： HBV DNA低于检测标准 ALT复常 HBeAg血清学转换 上述标准达到后巩固至少1年（经过2次间隔6个月的复查）,停药标准：HBV DNA低于检测标准ALT复常上述标准达到后巩固至少1年半（经过3次间隔6个月的复查）,需要较长期治疗，最好选用耐药发生率低的核苷 (酸) 类似物治疗，其停药标准尚不明确,需要长期治疗，应选用耐药发生率低的核苷 (酸) 类似物治疗，不能随意停药,仍可能发生肝纤维化进展和HCC的危险1免疫抑制可能导致隐匿性HBV感染激活发病率：在98例意大利HBsAg阴性且无肝病者中，对隐匿性HBV感染的相关因素进行了研究，抗HBc阳性者为62.5% (10/16) ，而HBV标记物阴性者中为7.3% (6/82) (P .0001)1. SquadritoG, et al. Cancer. 2006;106:1326-30. 2. RaimondoG et al. J Hepatol. 2008;48:743-746.,确诊HBV慢性感染需终生管理,需要长期随访，必要时抗病毒治疗,2008年3.7-3.8，EASL在意大利举行了隐匿性HBV感染国际研讨会定义：现有的方法检测HBsAg阴性，但肝组织中HBV DNA阳性（血清HBV DNA可检测得到或检测不到）的患者若血清HBV DNA检测得到，那么多为较低水平（2分）,ETV-022/ ETV-027 ETV-901, n=57长期治疗，活检时间中位数: 6 年,Marcellin P, et al. 62nd AASLD; San Francisco, CA; November 4-8, 2011; Abst. 1375.,Graphic with permission from Marcellin P, et al. Paper presented at: 62nd AASLD; November 4-8, 2011; San Francisco, CA. Hepatology. 2011;54:Abstract 1375.,Treatment-naive HBeAg(+) or HBeAg(-) patients treated with tenofovir 300 mg/day (N = 641) 348 had paired baseline and 5-year biopsies evaluated by Ishak fibrosis score 98% had undetectable HBV DNA at year 5 98% had improved or no worsening of fibrosis 74% of cirrhotic patients no longer had cirrhosis at year 5Conclusion: Long-term tenofovirtreatment stabilizes or improves fibrosis in most patients,替诺夫韦长期治疗肝脏组织学数据（5年）,TDF长期治疗极大多数肝纤维化改善或稳定。,Total348,1. Sung JJ, et al. Aliment Pharmacol Ther 2008; 28: 1067-1077.,NAs长期治疗可以降低HCC的发生危险,一项包含5项临床大型随机对照试验，共纳入2289例患者的meta分析显示，NA治疗组较安慰剂对照组HCC发生率降低78%。,HCC发生率降低78%，其比值比RR=0.22, 95% CI: 0.100.50。,接受LAM治疗的亚洲HBeAg阳性患者 (平均疗程23月) ，停止治疗者(n=22) 和继续治疗者 (n=79) 的HBeAg血清转换率。,生化学复燃的累积发生率,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0.0,0,1,2,3,4,5,年,停用者,继续治疗者,22,12,6,2,1,1,79,76,59,43,34,26,停用LAMn=22,继续 LAMn=79,P 0.001,16%,44%,0,20,40,60,80,100,继续LAM,最后一次随访HBV DNA仍可测*,HBV DNA仍可测的患者比例 (%),22%,P 0.001,1. Fung J, et al. Am J Gastroenterol 2009;104:19401946.,100%,停用LAM,15,长期治疗可减少复发危险,长期治疗实现治疗目标,最大限度地长期抑制HBV复制,减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化,防止疾病进展到肝硬化、肝癌等阶段,改善生活质量，延长生存时间,全程管理 长期治疗,治疗前与患者沟通确定方案选择药物,治疗中评估疗效/监测耐药/安全性/遵从性调整治疗,密切随访复发管理,治疗前评估识别高危因素明确治疗指征,评估疗效确定终点谨慎停药,慢乙肝的全程管理/长期治疗,目前不治疗者应随访,全程管理长期治疗,Nonresponse, Suboptimal Response, and Virologic Breakthrough,Lok AS, et al. Hepatology. 2007;45:507-539.,1 log,Change in HBV DNA(log10 IU/mL),0,-1.0,-2.0,-3.0,-4.0,1.0,Nadir,Virologic breakthrough,Antiviral Drug,Months,6,0,12,18,Primary nonresponse,Suboptimal response,挽救治疗,抢先挽救,初始预防,优选、优化、个体化,有效者转换,更换治疗,治疗对象和药物优选评估确定治疗对象选择方案/药物,治疗应答不佳的优化时间点加药/换药,发生耐药的优化早发现，早处理注意交叉耐药加药/换药,原发性治疗失败的优化应当改变治疗方案如加用效力更强的药物。,优选,转换优化治疗有效，高耐药换为低耐药NAs,停药复发再治疗,优化,个体化治疗,一个有经验的医生就像一个技术超群的时装剪裁师，不仅要有丰富的医药科技知识，还要有“量体裁衣”的艺术技巧，能恰如其分地按照每个病人的个体差异，制定出完善而合适的用药方案。,在同样遗传背景下，HBV DNA水平是疾病进展与晚期并发症的 独立预测因素1,2,HBV基因型影响疾病进展：亚洲HBV主要基因型为C型和B型， C型HBV和肝脏高纤维化相关，且是HCC发生的危险因素3,肝硬化有无，血清HBeAg状态影响患者治疗反应及预后4,患者特征如年龄、性别、生活方式、家族史影响疾病进展5,1. Zoulim F et al. J Hepatol 2008; 489: S2S19.2. Gish RG. Hepatitis B Treatment Road Map: One Practitioners Opinion. 2009.3虞小芳等. 中国卫生检验杂志. 2010; 6: 1462-1464.4. Koakowska-Rzadzka A et al. Przegl Epidemiol. 2010;64(1):69-71.5. Yu M-W, et al. JNCI 2000;92:115964.,患者基线特征与疾病进展/治疗效果相关,2012APASL 推荐意见1：虑用药前必须全面评估并接受患者的咨询（A）咨询：传染性/传播、预防、生活方式、监测的重要性、治疗带来的益处/危险和优点/缺点,1 AASLD Chronic Hepatitis B: Update 2009. Hepatology 2009;50:1-362. 中华医学会肝病学分会、感染病学分会.慢性乙肝防治指南（2010年版）.中华肝脏病杂志2011;5:13-24,优选患者,治疗开始前管理（优选）,患者优选,优选,药物优选,WhoWhen,What,确定治疗或暂不治疗，选择治疗方案和药物,一般适应症包括：HBVDNA HBeAg 阳性者，HBV DNA 105 拷贝/m l（相当于20000 IU/mL）；HBeAg阴性者，HBV DNA 104 拷贝/m l（相当于2000 IU/mL）；ALT 2ULN；如用干扰素治疗，ALT应10ULN，血清总胆红素应2ULN；ALT 40岁者，也应考虑抗病毒治疗 (III)。对ALT持续正常但年龄较大者（40岁），应密切随访，最好进行肝活检；如果肝组织学显示Knodell HAI 4，或炎症坏死G2，或纤维化S2，应积极给予抗病毒治疗59（II）。动态观察发现有疾病进展的证据（如脾脏增大）者，建议行肝组织学检查，必要时给予抗病毒治疗（III）。 -2010中国指南指南,HBV DNA ALT ULN 年龄 40 40 疾病进展证据 有 抗病毒 肝活检 肝活检,代偿期肝硬化HBeAg阳性者的治疗指征为HBV DNA 104拷贝/mL，HBeAg阴性者为HBV DNA 103拷贝/mL，ALT正常或升高。治疗目标是延缓或降少肝功能失代偿和HCC的发生失代偿期肝硬化只要能检出HBV DNA，不论ALT或AST是否升高，建议在知情同意的基础上，及时应用核苷（酸）类似物以改善肝功能并延缓或减少肝移植的需求 -2010中国指南,应立即治疗 可考虑治疗 暂时不治疗,2012EASL,安全,经济,疗效,耐药,初始药物选择应考虑的因素,优选药物,药物选择,病毒学生化学血清学组织学,高低早晚交叉,血象肾功CK脱钙,成本效益,生命质量调整年 Quality Adjusted Life Year 生存年数健康效用值(健康效用值取值0-1，完全健康:1；死亡: 0)将不同生活质量的生命年数换算为生活质量相当于完全健康者的生存年数,增量成本效益比 The incremental cost-effectiveness ratio为每延长1个QALY所增加的成本,ICER（斜率）越低，每获得1个QALY所用费用越低，图中B优于A,Selecting the Best Nucleos(t)ide for Initial Therapy,Keeffe EB, et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2008;6:1315-1341. EASL HBV Guidelines. J Hepatol. 2009;50:227-242. Lok AS, et al. Hepatology. 2007;45:507-539.,Factors Driving Selection of Initial Nucleos(t)ide,Efficacy(potency),Safety,resistance (durability),TDF/ETVLdT LAV ADV,ETV/TDFADV LdT LAV,选择合适的初始治疗药物,那种口服抗病毒药物最理想?,LAM ADV ETV TBV TDF,抗病毒活性 + + + + +,安全性 + + + + +,耐药风险 + + + + +,Anna Lok，Locarnini. 2010 慢乙肝耐药高峰论坛 2010年8月29日,谨慎选择核苷（酸）类药物：如条件允许，开始治疗时宜选用抗病毒作用强和耐药发生率低的药物。 -2010版指南,优选药物,推荐建议5：初治患者可采用常规干扰素510 MU，每周3次IB，或PegIFN-2a 180 g或1-1.5g/Kg，每周1次（A）；或恩替卡韦0.5 mg，每日1次（A）；或替诺福韦300 mg，每日1次（A）；或阿德福韦10 mg，每日1次（B）；或替比夫定600 mg，每日1次（B）；或拉米夫定100 mg，每日1次（B）。胸腺素 1.6 mg，每周2次，也可选用（B）。恩替卡韦和替诺福韦在这种情况下也是优先推荐的选择。 -2012APASL,原发性治疗失败,.,.,.,应当改变治疗方案如加用效力更强的药物。,时间点加药/换药,交叉耐药加药/换药,优化,有效者调整方案,何时停监测再治疗,应答不佳,治疗有效转换,耐药后的优化,停药/复发,治疗开始后管理（优化）,郁金香 荷兰 阿姆斯特丹 库肯霍夫公园 2012年4月16日摄,治疗中的监测为优化治疗的基础,监测内容,病毒学 生化学血清学 组织学 影像学,病毒学突破耐药基因突变,肾毒性 骨软化肌病,时间 规律 间断 停药,疗效,耐药,安全性,依从性,推荐建议6：治疗过程中，ALT， HBeAg和/或HBV DNA应至少每三个月监测一次(IA)。如果应用TDF或ADV应该监测肾功能(IA)。 LdT应用过程中应监测肌无力的发生(IIIA)。在干扰素为基础治疗中，必须强制性监测全血细胞计数和其他的药物不良反应(IA)。 -2012APASL,个体化处理：什么药? 什么病人?,1. EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B. J Hepatol. 2009;50:227-422. 中华医学会肝病学分会、感染病学分会.慢性乙肝防治指南（2010年版）.中华肝脏病杂志2011;5:13-24,原发性无应答的优化,定义：3个月HBVDNA下降1log -EASL 6个月HBVDNA下降2log -中国2010,处理：及时调整治疗方案：推荐即刻换用ETV或TDF（B1）或检测可能的耐药基因，换用对该耐药位点突变敏感且抗病毒作用强的药物（B1） -中国2010,原发性无应答的原因？药物遗传学？从病毒的角度而言，一些特定的病毒株对抗病毒药物的敏感性较差，例如HBV DNA聚合酶的rtI233V和rtQ215H突变可导致对阿德福韦酯的原发无应答。？治疗前耐药突变的存在和药物筛选,推荐建议9:对于依从性好的初治患者在开始治疗3个月时出现原发治疗失败或者在第6个月时病毒控制不理想的，如果已用拉米夫定，替比夫定或者阿德福韦治疗，可以改用更强的或加用没有交叉耐药的药物治疗(IIIA)。 2012APASL,4周HBVDNA：增强患者依从性,高度应答103copies/ml,中度应答103 104copies/ml,低度应答 104 copies/ml,开始替比夫定治疗,建议加用ADV或其他有效药物,继续替比夫定治疗，每3个月监测一次,继续替比夫定治疗，每3个月监测一次,直接加用ADV，每3个月监测一次,52周时，如果HBV DNA103copies/ml ，继续替比夫定单药治疗,52周时,如果HBV DNA 103copies/ml,建议加用ADV,12周HBVDNA：评估治疗应答,HBVDNA：更合理的疗效预测点,52周时，如果HBV DNA103copies/ml ，继续替比夫定单药治疗,52周时,如果HBV DNA 103copies/ml,建议加用ADV，并进行耐药检测,我国专家建议Roadmap,优化治疗的起源Roadmap,Keeffe EB, Dieterich DT, Han SH, et al. Clin Gastroenterol Hepatol, 2008, 6(12):1315-1341,应答不佳的优化,complete300 copies/ml完全病毒学应答,partial300104copies/ml部分病毒学应答,inadequate 104 copies/ml病毒学应答不好,路线图存在的局限性,观察调整治疗的时点,强效低耐药的NAs不适用路线图,观察时点HBVDNA103cp/ml，此后耐药发生率仍高,Lai CL, et al. 57th Annual Meeting of AASLD 2006; Abstract 91.,即使在治疗48周HBV DNA水平可测，ETV仍可继续作为患者理想、安全的长期药物，因为最终ETV仍可令绝大部分患者达到病毒学反应。,36/175例（21%）PVR治疗48w,29/36例VR7/36例 PVR治疗96w,6/7例 （86%）HBV DNA持续下降治疗144w,Roeland Zoutendijk, et al. HEPATOLOGY 2011;54:443-451.,国内HBVDNA检测的敏感性低,LAM-like ADV-like高耐药 LAM ADV LdT低耐药 ETV TDF,Add on,Switch to,Switch to,NAs应答不佳的处理,Leung N, et al. J. Hepatol 2009;50(suppl 1), S334,降低耐药发生率,？/ ！,LAM,转换优化,高耐药发生率的NAs治疗有效转换为强效低耐药的NAs,LDT,ADV,ETV,TDF,预防/降低耐药发生增强抗病毒疗效,抗病毒药物发生耐药的决定因素：病毒变异的频率；病毒复制的规模和速度；抗病毒药物靶点固有的突变能力；药物选择性压力（效价）；复制空间的大小；耐药突变的适合度；药物“遗传屏障”，即出现耐药需要的特定突变的数量；病毒基因组的“分子解剖”，例如HIV和HCV为线性顺序基因组，其耐药出现很快，而HBV为环形基因组，有重叠的读码框，由于一个点突变可影响多种功能，因而耐药出现慢。,国际著名病毒学家Stephen.A.Locarnini,通过了解病毒耐药的关键因素，可采取以下措施防止耐药发生：最大限度地提高抗病毒活性；最大限度地提高耐药的遗传屏障；增加药理性屏障。这可使耐药病毒的出现最小化。（TSA-07）,慢性病毒性肝炎治疗中的基因型耐药,两个概念对于理解抗病毒药物耐药的发生非常重要，病毒感染的特点是复制水平高、更新快；感染者体内的病毒群具有高度的异质性。,耐药的优化治疗,2012EASL,耐药的处理,Zoulim 137:1593 Zoulim & Locarnini. 2011. J heptol (in press),病毒学和生化学监测治疗过程中定期行HBV DNA和ALT检测，当HBV DNA出现病毒学突破时，首先须排除非HBV因素（如依从性差、药代动力学改变等），再考虑因耐药导致治疗失败。耐药出现的信号为HBV DNA不降或下降后出现病毒学突破，即HBV DNA反弹。,耐药位点检测常用方法为PCR法、限制性片段长度多态性分析法(RFLP)、线性探针反向杂交法(INNO-LiPA)、 基因序列测定法等。通过耐药位点检测可有效指导挽救治疗。,耐药对后续治疗的影响,1. EASL Clinical Practice Guidelines Panel. J Hepatol 2009;50:227242. 2. van Bmmel F, et al. 43rd EASL, April 2327, 2008, Milan, Italy. J Hepatol 2008;48(Suppl 2):S32. 3. Zoulim F. Antiviral Res 2004;64:115. 4. Heathcote J, et al. 59th AASLD, Oral 158. Hepatology. 2008;48(suppl 1):376A. 5. Patterson, S. et al . GUT 2011; 60:247-54.,早发现,及时调整,选无交叉耐药NAs,加药/换药？,LVD-like ADV-like高耐药 LVD ADV LdT低耐药 ETV TDF,Add on,Switch to,Switch to,耐药后的方案调整,LAMr,LdTr,ETVr,ADVr,EASL,AASLD,CHINA,APASL,加TDF或ADV,加ADV或改用TDF,加ADV,加TDF或ADV,加TDF或ADV,加TDF或ADV,加ADV,？,加TDF,加TDF,加ADV,加TDF或ADV,N236T,改为TDF并加用ETV/LAM/LdT或改用TDF+FTC,A181T/V,TDF+ETV或TDF+FTC,加或换用ETV,加LAM/LdT/ETV或换用ETV,加用LAM/LdT/ETV或换用TDF,Add on,ETV 初治,ADV 经治， 基线有 ADV 耐药突变,2,8,0,10,12,4,6,0,100,20,60,80,40,P= NS,治疗月数,应答累积比率 (80 IU/mL(%),Reijnders JGP,et al.J Hepatol2010; Article in press; doi:10.1016/j.jhep.2010.01.012 and oral presentation atAPASL 2009FP036,恩替卡韦抗病毒疗效不受阿德福韦经治或耐药的因素影响,ADV 经治，无 ADV 耐药,Adjusted for previous LAM treatment, baseline viral load, HBeAg status, and ALT level, antiviral response to ETV was neither influenced by prior ADV therapy without development of ADV resistance (HR 0.84;95% CI 0.431.64; p = 0.61) nor by presence of ADV resistance at the start of ETV monotherapy (HR 0.86; 95% CI 0.272.71;p = 0.80).,ADV耐药转换为ETV,10/36例基线ADV耐药,26/36例基线无ADV耐药,ETV初治,van Bmmel F , et al. Hepatology. 2010;51:73-80,Tenofovir Monotherapy Effective in HBV-Infected Patients With Previous Lamivudine, Less Effective in Those With Adefovir Resistance,LAM耐药转换为TDF,评价NAs治疗失败或耐药患者单用TDF长期治疗（平均疗程23mo）的疗效和安全性回顾性研究 分析病例;20022007年，17个中心(德国16，荷兰1）,结果： No difference in virologic response between patients with lamivudine resistance mutations vs wild-type HBVPatients with adefovir resistance mutations, but not those with incomplete adefovir response, exhibited attenuated virologic response to tenofovir,LAMr单用TDF病毒学应答与与无耐药者相同,ADVr者单用TDF病毒学应答降低,ETVr plusADV treatment for chronic hepatitis B patients after failure of nucleoside/nucleotide analogues.,Lim YS,et al. Antivir Ther. 2012;17(1):53-60.,ETV+ADV治疗NAs治疗失败者,89例NAs治疗失败者，改为ETV+ADV治疗 12m组1：15例仅用一种NAs（LAM）组2：39例用过两种NAs （LAM+ADV/ETV）组3：35例用过三种NAs （LAM+ADV+ETV）,治疗12m 一种NAs 两种NAs 三种NAs HBVDNA下降 -5.81 1.71, -3.20 1.36 -2.93 1.56均值 Log10 cp/mlHBVDNA 100% 79.5% 34.3% 104 （%）,P0.01,P0.01,基线HBV高载量和既往治疗失败NAs个数独立与完全应答率低相关,韩国,推荐建议14：LAM/LdT耐药 联合ADV或换用TDF治疗（IIA）；可换用ETV（1mg/d）（IB） ADV耐药 如患者为LAM、LdT、ETV初治，可加用或换用LAM、LdT、ETV 或者换用TDF (IIIA) ETV耐药 联合TDF或ADV（IIIA）LAM或LdT和ADV耐药患者 换用ETV+TDF治疗（IIA）耐药患者也可改用干扰素作为一个选择 (IIIA) -2012APASL,耐药处理,LAM/LDT与ADV均耐药建议ETV+TDF治疗,2012 APASL,Lampertico教授：对于已经存在HBV耐药的患者来说，我们必须认识到这个可能性，那就是只有很少的患者可以进行干扰素治疗。大部分患者由于一些原因不能应用干扰素，例如病情严重或者年龄问题，通常患者的年龄不适合干扰素治疗，或者是患者本身还有很多其他的疾病，而治疗这些疾病的药物不能与干扰素共用。假如现在有100个耐药患者，也就仅有1/10或1/15的患者可以进行干扰素治疗。换句话说， 80%-90%的HBV耐药患者必须采用其他的治疗方法，也就是加用另一种核苷（酸）类似物。我并不是反对应用干扰素。遗憾的是，干扰素仅能应用于一小部分患者这是事实。重要的一点是现在关于干扰素作为耐药患者挽救治疗这一方面并没有很多的资料，而核苷（酸）类似物作为挽救治疗却已有大量的数据。所以对于大多数患者而言，我们选用核苷（酸）类似物。,停药,复发,停药,规范治疗取得良好疗效达到停药标准后而停药；,疗效不佳/耐药而停药；,因药物不良反应而停药；,因依从性差而停药。,停药和停药后管理（优化/优选）,APASL2012 台北,代偿性肝硬化,失代偿性肝硬化,HBeAg（-）CHB,HBeAg（+）CHB,不同患者人群 不同停药标准,HBV DNA低于检测标准，ALT复常 HBeAg血清学转换 上述标准达到后巩固至少1年（经过2次间隔6个月的复查）总疗程至少已达2年者，可考虑停药，但延长疗程可减少复发。,HBV DNA低于检测标准 ALT复常上述标准达到后巩固至少1年半（经过3次间隔6个月的复查）总疗程至少已达到2年半者，可考虑停药。由于停药后复发率较高，可以延长疗程。,需要较长期治疗，最好选用耐药发生率低的核苷 (酸) 类似物治疗，其停药标准尚不明确。,需要长期治疗，应好选用耐药发生率低的核苷 (酸) 类似物治疗，不能随意停药。,推荐建议9：对于口服抗病毒药物，在HBeAg阳性患者，当证实至少持续12个月出现HBeAg血清学转换伴HBV DNA检测不出，可考虑停药（A）。在HBeAg阴性患者，如果HBsAg仍然阳性尚不清楚需要持续治疗多长时间，但在治疗至少持续2年并间隔至少6个月的3个不同时间点检测不出HBVDNA (IIA)，可以考虑终止治疗。对于依从性好的初治患者在开始治疗3个月时出现原发治疗失败或者在第6个月时病毒控制不理想的，