抗血管生成治疗晚期NSCLC的策略演进

抗血管生成治疗晚期NSCLC的策略演进,江苏省肿瘤医院史美祺 教授2012-7-6,主要内容,肿瘤血管生成历史及抗血管生成药物概述贝伐珠单抗在晚期NSCLC的研究进展其他抗血管生成药物在晚期NSCLC的研究2012 ASCO抗血管生成新进展,血管生成及其在肿瘤研究中的里程碑,1Ferrara. Nat Rev Cancer 2002; 2Folkman. NEJM 1971; 3Senger, et al. Science 19834Ferrara and Henzel. Biochem Biophys Res Commun 1989,1990s,*VPF：vascular permeability factor,血管通透性因子,VEGF 肿瘤血管生成的关键,血管生成是肿瘤生长转移中最基本的因素VEGF存在于整个肿瘤生命周期中1,2 当另一种信号途径出现时，VEGF继续过度表达3,4,1.Folkman. In: Cancer: Principles and Practice of Oncology 2005; 2. Relf, et al. Cancer Res 19973. Hanrahan, et al. J Pathol 2003; 4. Fontanini, et al. Clin Cancer Res 1997,多种抗血管生成药物：阻止血管生成的信号转导,VEGF,VEGF 受体-2,正离子通道,通透性,抑制 VEGF的抗体(e.g. 贝伐珠单抗),抑制VEGFR的抗体(e.g. IMC-1C11 ),可溶性VEGF受体(VEGF-TRAP),抑制VEGFR的小分子 TKIs(e.g. 索拉菲尼,舒尼替尼), P, P,P,P, P, P,P,P, P, P,P,P,迁移，通透性，DNA形成，生存,淋巴血管形成,血管形成,减少有活性的VEGF的游离浓度破坏VEGF受体的信号系统,抗血管生成药物,针对VEGF/VEGFR系统 靶向VEGF配体 抗VEGF的抗体（e.g.贝伐珠单抗） 可溶性VEGF受体（VEGF-trap） 靶向VEGF受体 VEGFR-TKIs（e.g.索拉非替尼，舒尼替尼） 抗VEGFR的抗体（e.g. IMC-1C11 ）直接作用于血管内皮细胞，分子靶向作用机制不明 血管破坏剂（ASA 404）,贝伐珠单抗是2012 NCCN 指南(V2)唯一推荐的抗血管生成药物,主要内容,肿瘤血管生成历史及抗血管生成药物概述贝伐珠单抗在晚期NSCLC的研究进展其他抗血管生成药物在晚期NSCLC的研究2012 ASCO抗血管生成新进展,贝伐珠单抗及其作用机制,重组人源化单克隆抗VEGF抗体含93%人源化成份和7%鼠源成份精确抑制VEGF，抑制血管生成,Presta LG, et al. Cancer Res 1997;57:45939,早期效应,持续效应,早期临床研究汇总,1.Gordon MS，et al.JCO.2001 1;19(3):843-50.2.Johnson et al. JCO 20043. Sandler, et al. NEJM 2006,I期临床研究中由于1例肝癌脑转移患者治疗后出现严重脑出血，后续III期研究将脑转移排除在外。II期临床研究入组了所有组织学类型的NSCLC（包括鳞癌），由于出现了大出血的病例（6例均为靠近大血管的中央型肺癌，其中4例为鳞癌），因此在后续的III期临床研究中将鳞癌、肿瘤靠近大血管等作为排除标准。E4599研究因一例有咯血史的患者出现5级肺出血，后续研究将既往咯血史（=1/2汤匙）作为排除标准。,贝伐1st治疗非鳞癌的III期临床研究：-排除了鳞癌、脑转移、咯血史,PD,PD,PD*,Bevacizumab,Placebo + CG x 6 (n=347),Bevacizumab (15mg/kg) every 3 weeks + CG x 6 (n=351),Bevacizumab (7.5mg/kg) every 3 weeks + CG x 6 (n=345),Previously untreated, stage IIIB, IV or recurrent non-squamous NSCLC ;non brain metastases; history of grade 2 hemoptysis(n=1,043),Bevacizumab,CP x 6 (n=444),PD*,PD,E4599 trial design1(primary endpoint: OS)Trial commenced 2001,AVAiL trial design2(primary endpoint: PFS)Trial commenced 2005,*No crossover permitted,Previously untreatedstage IIIB/IV non-squamous NSCLCNon-brain metastaseshemoptysis (1/2 tsp or more per event)(n=878),Bevacizumab (15mg/kg) every 3 weeks + CP x 6 (n=434),1Sandler, et al. NEJM 20062Reck, et al. JCO 2009,Bevacizumab,选择性人群,贝伐珠单抗 + 化疗,ARIES ( bevacizumab Registry: Investigation of Effectiveness and Safety),未经治疗的晚期非鳞型 NSCLC(n=2,172),贝伐珠单抗(7.5mg/kg or 15mg/kg) 每3周 + 标准一线化疗(up to 6 cycles),SAiL (Safety of bevacizumab in Lung,PD,贝伐珠单抗维持,未经治疗的晚期非鳞型NSCLC (n2,000),PD,贝伐珠单抗维持,贝伐1st治疗非鳞癌的IV期临床研究： SAiL and ARIES: 贝伐珠单抗在临床使用中观察安全性及疗效的试验（病例数4,000）,1Lucio Crin, et al. Lancet oncol 2010Wozniak, et al. ASCO 2010,选择性人群,贝伐联合化疗1st治疗选择性人群 ORR明显提高,1. Sandler, et al. NEJM 2006; 2. Reck, et al. JCO 2009,Overall response rate (%),E45991,Bevacizumab 15mg/kg+ CP (n=381),CP (n=392),p0.001,403020100,15%,35%,Bevacizumab 7.5mg/kg+ CG (n=323),Bevacizumab 15mg/kg+ CG (n=332),Placebo + CG (n=324),AVAiL2,p=0.0023,p5% (是 vs 否),CP + Bv 15mg/kg Q3w,最多6个周期,1:1 随机双盲,多中心III期研究,CP: paclitaxel 175mg/m2, carboplatin AUC6, every 3 weeksBv: bevacizumab,R1:1,PD后接盲,仅贝伐组可以继续接受贝伐与已批准的二线/三线药物联合应用，直到研究者认为患者不再可以从贝伐治疗获益为止。但是如患者出现第三次疾病进展，则应中止贝伐单抗治疗。,Roche data on file,贝伐在选择性人群的研究进展小结,III/IV期临床研究结果显示：贝伐一线联合化疗能给晚期NSCLC选择性人群（排除了鳞癌、脑转移、咯血史 ）的患者带来ORR的提高和显著生存获益，并且安全性良好，已经成为多个临床治疗指南推荐的标准方案之一。贝伐联合培美曲塞方案一线维持治疗具有一定的临床应用潜力。最后，我们对中国的注册临床试验结果拭目以待。,随着临床应用的扩大，特殊人群的治疗成为困惑,一些特殊人群是否适合贝伐珠单抗的治疗？1 . 空洞、中央型肺癌和肺出血史2 . 老年患者3 . 脑转移患者,基线影像学特征不影响疗效,基线肿瘤影像学状态与疗效无显著性联系肿瘤最大径是否大于4cm或小于3cm、是否中央型肿瘤、是否有基线空洞、空洞最大径是否大于1cm的各队列的生存获益相似,空洞最大径,肿瘤最大径,中央型肿瘤,基线空洞,3cm,3-4cm,4cm,是,否,1cm,1cm,6.7,7.2,5.9,5.5,6.3,6.5,6.4,6.5,6.0,是,否,14.2,15.2,12.2,11.5,12.7,15.4,13.3,13.1,14.2,中位 OS (月),空洞最大径,肿瘤最大径,中央型肿瘤,基线空洞,3cm,3-4cm,4cm,是,否,1cm,1cm,是,否,J Clin Oncol 28:7s, 2010 (suppl; abstr 7618),中位PFS(月),IV期ARIES 研究：分析结果,特殊人群？,中央型肿瘤和治疗前肿瘤空洞不是严重肺出血的危险因子,J Clin Oncol 28:7s, 2010 (suppl; abstr 7618),基线影像学特征不影响安全性,特殊人群？,Reck M et al. Ann Oncol 2011,胸部CT示中央型肿块有无明显的血管浸润,A.中央型肿块浸润隆凸和左右主支气管但未侵犯中央大血管B.中央型肿块明显浸润纵膈，但未侵犯中央大血管C.中央型肿块靠近但未侵犯肺动脉,特殊人群？,A.中央型肿块明显包绕和浸润中央大血管B.中央型肿块明显浸润肺动脉并且侵入肺动脉管腔内C.肿瘤组织呈弥漫性浸润锁骨下动脉D.肿瘤组织呈弥漫性浸润左下肺动脉,至今尚未有明确的血管浸润的影像学标准,ARIES：有痰血史患者的出血发生率,Wozniak, et al. ASCO 2010,1050,无痰血史(n=1,811),3.4%,5.7%,3级出血（）,有痰血史(n=140),1050,0.7%,2.9%,无痰血史(n=1,811),有痰血史(n=140),3级痰血或肺出血（）,是否有痰血史和3级或以上肺出血的发生无明显相关,特殊人群？,1Johnson, et al. JCO 2004 2Sandler AB, et al. NEJM 20063Reck M, et al. JCO 2009 4Dancin E, et al. ASCO 2008,AVF0757g,AVF0757g为9.1% 1包括所有的组织学类型E4599为1.9% 2排除: 鳞癌和基线咯血史2.5mL ( 茶匙)红色血液AVAiL为1.5% 3进一步排除:肿瘤侵犯大血管的患者SAiL为0.2% 4患者特征和AVAiL一致,理性的患者选择,E4599,未经治疗的复发性或进展期 (IIIB或IV期) NSCLC患者,AVAiL,SAiL,合适的患者选择显著降低严重肺出血发生率,特殊人群？,SAiL研究老年患者亚组分析：疗效相似,Laskin J, et al. J Thorac Oncol. 2012 Jan;7(1):203-211,TTP,特殊人群？,OS,老年患者亚组分析,：根据年龄分成大于65岁组和小于等于65岁组，比较 安全性和疗效,SAiL研究老年患者亚组分析：安全性相似,Laskin J, et al. J Thorac Oncol. 2012 Jan;7(1):203-211,特殊人群？,贝伐珠单抗在肺癌CNS转移前瞻性临床研究,晚期 NSCLC患者中约30有脑转移，随着治疗的不断改善，患者生存期的延长，可能带来脑转移发生率进一步增高单个转移灶的治疗通常为放疗或外科切除，多发性脑转移的标准治疗通常为全脑照射加类固醇有脑转移的患者其颅内出血发生率较无脑转移者高* ，多发于转移灶处,主要终点指标：一线或二线病人中有症状的2级以上脑出血发生率,*Srivastava G, et al. J TO, 2009,4(3): 333Socinski et al. JCO 2009，27:5255-5261。,PASSPORT 研究,特殊人群？,PASSPORT：患者基线情况和脑出血发生率,80.0%的患者接受了WBRT,多数患者同时应用了类固醇、抗癫痫或抗凝对症治疗,73.1%的患者为多发性脑转移灶,结果：未出现15级脑出血事件。,Socinski et al. JCO 2009，27:5255-5261。,特殊人群？,Besse B, et al. Clin Cancer Res, 2010, 16(1): 269-78,CNS转移是入组时排除标准组织专家核查病例资料，发现基线隐匿性的或治疗过程中发生的CNS转移,分析CNS转移病人的脑出血情况,2项贝伐珠单抗治疗的单组安全性研究(SAiL, ATHENA), 4,382例,2项入组经治CNS转移患者的前瞻性临床研究(PASSPORT, ATLAS), 845例,A,B,C,贝伐珠单抗在肺癌脑转移回顾性meta分析,特殊人群？,Meta分析结果显示：贝伐珠单抗组脑出血的风险未见明显增加,Besse B, et al. Clin Cancer Res, 2010, 16(1): 269-78,贝伐珠单抗在CNS转移回顾性meta分析,其他的进一步证据：贝伐珠单抗治疗CNS原发肿瘤的对照研究中，贝伐珠单抗组与对照组相比脑出血发生率亦无明显增加。,几项较大样本的前瞻性和回顾性研究结果均显示：贝伐珠单抗组脑出血的发生率均低于1%,特殊人群？,有CNS转移的患者适合接受贝伐治疗,有CNS转移的患者接受贝伐治疗后发生脑出血非常罕见（基于在多种肿瘤中超过13000名患者应用下的数据）,Besse, et al. Clin Cancer Res 2010,多种肿瘤中超过13000患者,543名CNS转移患者中只有7人发生CNS出血（1.3）,2009 年欧盟取消脑转移作为贝伐珠单抗治疗的禁忌症美国药品说明书从无此禁忌症中国上市之初由于应用经验尚少，应从经治、单个或少数病灶、位置安全的脑转移灶患者开始治疗，待经验丰富后再扩展至更多病人,特殊人群？,合适的病人选择,如何实现贝伐在 NSCLC 的最佳应用？,Sandler, et al. NEJM 2006,最大化生存获益,最小化副反应风险,适当的副反应管理,组织学：非鳞癌，腺癌脑转移：非禁忌症，经治后出血风险无显著增高治疗前肿瘤空洞：不影响疗效中央型：肿瘤不浸润大血管者可安全接受治疗排除近期大量咯血史患者,高血压、蛋白尿等密切监控，妥善处理,肿瘤侵犯大血管有大咯血史明显心功能不全,CNS转移受控的高血压中央型肿块抗凝治疗ECOG PS 2老年患者,经过合理选择，约80的非鳞患者都适宜接受贝伐治疗,大部分患者可以安全地接受贝伐治疗,Avastin SmPC; Besse, et al. Clin Cancer Res 2010,主要内容,肿瘤血管生成历史及抗血管生成药物概述贝伐珠单抗在晚期NSCLC的研究进展其他抗血管生成药物在晚期NSCLC的研究2012 ASCO抗血管生成新进展,可溶性VEGF受体：Aflibercept(VEGF-trap),Aflibercept全人类氨基酸序列一种重组诱导型VEGFR将VEGR1的第2 Ig域与VEGFR2的第3 Ig域融合后在与人IgG1的一恒定Fc融合而成的完全人融合蛋白可与人VEGF-A的所有亚型结合，从而阻断VEGF/VEGFR诱导的血管生成临床前研究显示，Aflibercept能使原位异体移植肿瘤及其血管退化,Aflibercept 6mg/kg IV,D1多西他赛75mg/kg IV,D1 q3w（n=456),Placebo 6mg/kg IV,D1多西他赛75mg/kg IV,D1 q3w(n=457),IIIB/IV 非鳞型 NSCLC无脑转移一线化疗方案失败18岁ECOG PS评分 02,R,913名患者随机分组（9/14/2007- 2/10/2010）,EFC10261-VITAL：Aflibercept III期临床,PD,PD,S. Novello et al 2011 WCLC,主要研究终点：OS,OS：Aflibercept：10.05月Placebo： 10.41月HR：1.01（0.8681.174）P=0.8985主要研究终点OS未达到,血管靶向VEGFR-TKIs,除了VEGFR外，同时还抑制PDGFR、Raf、Kit等通路的活性。受体阻断策略的优势： 同时阻断多种促血管生成信号通路 小分子口服药物受体阻断策略的劣势： 多靶点作用时每个靶点的抑制强度降低 多靶点作用带来的副反应增高,血管靶向TKIs：大多失败，未取得突破性进展,尽管部分研究显示 PFS 有所延长，但大部分VEGFRTKIs 单药或联合化疗的疗效并不尽如人意。,肿瘤血管破坏剂（Tumor-Vascular Disrupting Agents VDAs）,作用机理 选择性作用于已形成的肿瘤血管内皮细胞，引起肿瘤中心的广泛坏死。,Mckeage and Kelland. Am J Cancer. 2006; 5: 155-162.Kelland. Curr Cancer Ther Rev. 2005; 1: 1-9.,新型的抗肿瘤药，选择性作用于已经形成的肿瘤血管，具体的分子靶向机制不明。,ASA 404,R,ASA 404 III期临床研究设计,泰素 200mg/m2 卡铂 AUC 6ASA404 1800mg/m2D1,q3w,6个周期 ( n650),泰素 200mg/m2 卡铂 AUC 6安慰剂D1,q3w,6个周期 (n650),年龄18岁以上IIIB/IV期NSCLC组织学类型不限未接受过1线化疗器官功能良好经治及稳定脑转移的患者也可入组PS 0或1分,1：1 随机分组N=1200,ASA404维持至疾病进展,主要终点：OS次要终点：PFS,RR,安全性,后续治疗方式和人数：两组无明显差异,分层因素:性别鳞癌vs非鳞癌,Primo N. et al 2011 WCLC,ASA 404 研究结果：PFS,OS无获益,PFS OS,Primo N. et al 2011 WCLC,ASA 404 研究结论,血管破坏是否能作为一种抗肿