生物制剂母小真

生物制剂在风湿病中的应用,广安门医院母小真,一大类药物, 发展迅猛，不断研发上市时间短，1998依那西普价格昂贵，收益高,全面认识生物制剂1,副作用很多，可以很严重，甚至致命的疗效、副作用并未明确，试验结果不断更新、变化 TNF拮抗剂是目前种类最多、上市最早、疗效肯定的一类,全面认识生物制剂2,靶向治疗(targeted therapy),- 针对自身免疫病发病的一定环节- 主要药物是生物试剂(蛋白质) 单克隆抗体* 可溶性生物因子受体* 生物因子本身,抑制单个细胞因子活性抑制细胞间信号传递抑制B细胞功能抑制T细胞功能,生物制剂的作用机制,已上市或将上市的生物制剂,拮抗细胞因子活性TNF-拮抗剂IL-1拮抗剂IL-6拮抗剂其他针对B细胞抗CD20单抗Blys单抗其他 针对T细胞CTLA-4融合蛋白其他 其他，如酶抑制剂等,生物制剂的命名：种类、来源,-cept 重组人细胞因子受体融合蛋白：etanercept, abacept西普-mab 单克隆抗体： -limo- 鼠源-(li)xi- 人鼠嵌合: infliximab-lizu- 高度人源化:Tocilizumab-limu-全人源化:Adalimumab,抑制细胞因子的活性治疗RA,TNF-拮抗剂1,拮抗TNF- 的受体融合蛋白型受体：培那西普(pegsunercept)型受体：依那西普(etanercept)抗TNF- 的单克隆抗体人鼠嵌合型：英夫利昔单抗（infliximab）全人源化：阿达木单抗（adalimumab），戈利木单抗 GolimumabFab片断聚乙二醇化： Certolizumab pegol,TNF-拮抗剂2,1.依那西普(etanercept)重组人型可溶性TNF-受体抗体融合蛋白,商品名,恩利Enbrel,益赛普,上市时间,1998,2006,生产公司,美国Immunex(现Amgen/Wyeth) 辉瑞销售,中信国健,规格与用法,25mg/瓶；25mg BiW或50mg QW H,12.5mg/瓶和25mg/瓶；25mg BiW H,益赛普竞争性地结合肿瘤坏死因子（TNF），阻断免疫细胞的信号传递，从而抑制肿瘤坏死因子活性，调节炎症反应过程。,益赛普作用机理,Etanercept适应症,1998类风湿关节炎 （2005 中国）1999幼年型类风关2002银屑病关节炎 2003强直性脊柱炎 2004 银屑病,益赛普治疗适应症,中重度RA，18岁以上中重度银屑病 符合1987年ACR类风湿关节炎分类标准 类风湿关节炎活动期（DAS 28评分5.1） 两种DMARDs规范治疗无效 a.其中之一是MTX b.至少治疗6个月,为一可溶性TNF受体，可中和TNF的体内活性单独使用与MTX疗效相当，副作用小于MTX费用为$12,000/年目前疗效最为肯定的生物制剂,etanercept (Enbrel),TNF-拮抗剂3,2.培那西普(pegsunercept)： Pegsunercept是一种与聚乙二醇（PEG）结合的重组p55单体可溶性TNF型受体，第二代TNF-抑制剂。相比第一代药物，疗效显著而毒性很低。由mgen公司开发 ，二期临床已完成。 800 g/kg BiW H。 类风湿关节炎,TNF-拮抗剂4抗TNF- 单抗,商品名,阿达木单抗adalimumab,修美乐Humria,上市时间,2002,生产公司,强生，杨森销售,规格与用法,100mg/瓶；0、2、6周静点，以后8周,通用名,英夫利昔单抗infliximab,类克Remicade,1999,人-鼠嵌合单抗,分子特点,全人源化单抗,雅培,40mg/0.8ml/pen,20mg/0.4ml；40mg隔周 H,Certolizumab pegol,Cimzia,2008,聚乙二醇人源化抗TNF-单抗,UCB,200mg;400mg0、2、4周，200mg隔周 H,戈利木Golimumab,Simponi,Centocor,50mg/0.5ml,50mg每月1次 H,2009,全人源化单抗,TNFa受体和单抗的作用机制,Adalimumab,TNF-拮抗剂5,3. 类克(remicade)：100mg/瓶，粉剂 适应症：Crohns disease , RA, AS，PSA 用法：RA 3mg/Kg, 0、2、6周静点，以后每8周1次，合用甲氨喋呤； AS推荐使用方法是0、2、6周各使用5mg/kg,以后每6周1次； 而克罗恩病、PSA为0、2、6周各使用5mg/kg,以后每8周1次 etanercept无效可换用,3/4为人源性， 1/4为鼠源性，抗原结合区可结合可溶性及细胞膜上的TNF，阻断炎症反应单独使用或与MTX联用,infliximab (Remicade),TNF-拮抗剂6,4. 修美乐(Humria)：humria pen, 40mg/0.8ml；注射液还有20mg/0.4ml。 适应症：RA、AS、 PSA、银屑病、JIA、克罗恩病 用法：40mg隔周 H，单用或与DMARDs联用 优势：首个全人源化抗体，减少中和抗体产生； 使用方便，病人可自己注射 etanercept无效可换用,TNF-拮抗剂7,5. Certolizumab pegol (Cimzia)： 200mg/支 适应症：Crohns disease，RA 用法：400mg（200mg两次注射）0、2、4周，有效果则隔周 200mg H，维持量每4周400mg 严重不良反应：恶性肿瘤、严重感染、心衰 其他：上呼吸道感染、泌尿系感染、腹痛腹泻、消化不良、注射反应 聚乙二醇化单抗，可以减低毒性,TNF-拮抗剂8,6. Golimumab ： 50mg/0.5ml支 适应症：RA，PSA，AS 用法： 50mg每月1次 H，单用或与MTX联用 H 不良反应：呼吸道感染，肝功损伤，注射部位红肿，严重感染（肺结核、败血症)，血细胞减低 诱发肿瘤、乙肝病毒激活，诱发或加重充血性心衰、银屑病,TNF-拮抗剂9安全性,可能引发狼疮样综合征，不能用于SLE治疗WG不推荐使用严重不良事件 严重感染，致命 结核病和恶性肿瘤 不同部位注射,益赛普安全性,* P0.05,来源：胡大伟，鲍春德，陈顺乐等. 中华风湿病学杂志,2005,11:664-668,益赛普药代动力学,Tmax：静注0.8小时，皮下注射37-65小时或48-96小时Cmax：类风关患者静脉输30分钟，剂量为16mg/M2，血清峰浓度分别为5ug/ml和13ug/ml，72小时后分别为1.6ug/ml和4ug/ml皮下注射25mg，峰浓为1.46（0.74-2.18）ug/mlF值：皮下58%Vd：12（6-18）L代谢：网状内皮系统总清除率：160ml/小时T 1/2：102小时（72-132）小时，也有报导90-300小时,恩利安全性,注射部位反应：出血、淤血、红斑、瘙痒、疼痛、肿胀感染：上呼吸道感染、支气管炎、膀胱炎、皮肤感染皮肤瘙痒发热,类克安全性,严重感染：肺结核、真菌或细菌感染；心脏衰竭常见副作用:呼吸道感染(如支气管炎，窦道感染、感冒、喉咙发炎)、咳嗽、恶心、胃痛、背部疼痛、腹泻、头痛、头晕、疲倦、痕痒和尿道感染。其它副作用:过敏反应包括荨麻疹(皮肤红肿、痕痒)、呼吸困难、胸部疼痛、血压偏高或偏低。以及狼疮相似的征状。,修美乐安全性,最严重的不良反应为重度感染、神经功能影响以及淋巴系统的某些恶性肿瘤。最常见的不良反应为注射部位反应，大多数注射部位反应轻微，无需停药。,IL-1阻滞剂,-通用名Anakinra，商品名Kineret- 重组人IL-1受体拮抗剂(IL-1Ra):与可溶性和细胞表面的IL-1受体结合- 100mg/支，Biovitrum生产，2008年上市。- 100mg/d，皮下注射，单独或与MTX联合应用治疗活动性RA ；肾功能不全或终末期肾病，用法改为隔日一次- 不良反应是注射位点的红斑、水肿，增加机会感染的危险,IL-6阻滞剂,通用名Tocilizumab，日本商品名RoActemra、 罗氏Actemra完全人源化的抗IL-6受体的单克隆抗体，与可溶性和膜结合型的IL-6R 结合80mg/4ml、200mg/10ml ，2005年日本最早上市适应症：RA，Castleman病，多发性骨髓瘤，JIA等48 mg/kg，每4周静注1次，连续3个月副作用：血小板和中性粒细胞减少,B细胞发育成浆细胞，生成抗体B细胞作为抗原递呈细胞,激活T细胞B细胞产生促炎症细胞因子T细胞在RA滑膜中的募集和活化需要B细胞的参与,B细胞在免疫病中的作用,靶向B细胞治疗,B细胞拮抗剂,抗CD20单抗 ：利妥昔单抗Rituximab，商品名美罗华MabThern，罗氏抗BlyS抗体 :Blys(B淋巴细胞促进因子) 贝利单抗Belimumab抗CD22抗体:依帕珠单抗Epratuzumab B细胞耐受原 ：阿贝莫司abetimus(LJP-394),Rituxam,美罗华的应用,复发性和难治性的CD20+B细胞非霍奇金淋巴瘤 抗TNF-治疗无效的 RA器官移植系统性红斑狼疮用药方法：（1）既往用过TNF抑制剂者，予利妥昔单抗1000 mg, 第1天和第15天各1次，静脉输注；（2）用前予100mg甲基龙，并用抗组胺药；（3）联用甲氨蝶呤10-25mg/w；（4）不推荐与环磷酰胺联用；（5）尚无与其它病情改善药物包括TNF抑制剂在内的联合用药报告。 100mg/10ml/瓶， 500mg/50ml/瓶，粉剂不良反应：感染，血小板减少、发热、皮疹、轻度低血压和无症状的室性早搏，个案报道心脏功能减退,失败,其他B细胞拮抗剂,抗BlyS抗体 :Blys(B淋巴细胞促进因子) 贝利单抗Belimumab:有望成为50年来第一个治疗SLE的新药。FDA同意快速申请，原定2010.12表决，现决定延期至2011.3抗CD22抗体:依帕珠单抗Epratuzumab,拮抗CD22活性(CD22存在成熟和异常B细胞)，现尚在临床试验中 B细胞耐受原 ：阿贝莫司abetimus(LJP-394)，曾行临床试验，后因研发公司财务问题而放弃。,T细胞拮抗剂,CTLA-4融合蛋白，阿巴西普Abatacept 抗ICAM-1单克隆抗体抗CD154(CD40L)单抗,Seite #,42,Abatacept,阿巴西普(ABA) ，商品名Orencia 百时美施贵宝公司开发，05年上市 细胞毒性T淋巴细胞抗原4与免疫球蛋白IgG1的融合蛋白(CTLA4 IG) 用于治疗难治性RA(TNF阻断剂应答不足) ，单独或与DMARDs类药物联用 冻干粉制剂.每瓶含本品254mg每周1次静脉输注，最大剂量是10mg/kg。 不被推荐与其他生物制剂联用,抗ICAM-1单抗,细胞间粘附分子-1和其配体结合后，可介导T细胞进入关节腔 鼠IgG2a型抗ICAM-1的单克隆抗体获得疗效 超敏反应发生率较高 临床试验数据缺如,抗CD40L单抗,04年临床试验，两种药物一种因为出现血小板减少性紫癜而停用，一种因为疗效不明显而停止研发,其他,依法利珠单抗(efalizumab)，重组人源化抗CD11a单抗：08年上市，09年因进行性多灶性白质脑病而下市,RA停用生物制剂,ESR10，CRP正常无关节肿无关节痛无关节压痛持续36个月以上,需要连续用药部分患者产生“获得性无效”、中和抗体TNF抑制剂MTX成为治疗RA的金标准在AS、PsA、CD等肯定有效副作用：感染、肿瘤,治疗RA生物制剂的现状,正在用DMARDs治疗的患者建议,观察3-6个月，如疗效肯定则继续使用如疗效不好，则加用TNF抑制剂疗效的判断: 包括症状、体征和影像学改变存在炎症和骨破坏的分离现象,导致生物制剂治疗的更换,原发性治疗无效继发性治疗无效因不良事件治疗失败其它：患者的依从性、医师的意愿等,治疗不理想（无效）时更换治疗不理想的标准未统一：目前由医师判断观察的疗程未统一： 3个月（ETA）？头三次注射（IFX）？副作用时更换严重程度？,更换的种类：,TNFa间：mab较cept似乎效果较好 第二次更换：不同种类之间,Abatacept治疗TNF拮抗剂无效的患者,不同无效原因的更换：,原发无效者和因副作用更换 较继发无效者好,高度活动（中低度活动不用），且 联合MTX 可以以前未用过DMARDs ，最好应用DMARDs疗效不佳,TNFa抑制剂，病程6月）：,无论有无预后不好因素MTX单药治疗或联合治疗后仍有中度以上活动者,TNFa抑制剂：,早期研究,- CM-T412：抗CD4单克隆抗体 疗效不肯定- DR4/DR1分子的蛋白多肽 作用在T细胞受体和干扰抗原的递呈 疗效不肯定- 酶抑制剂： CP690550：小分子非受体酪氨酸激酶家族(JAK)-3抑制剂，辉瑞公司开发 Tamatinib fosdium( fotamatinib dis