胰岛素和口服降糖药

胰岛素和口服降血糖药,王素军广东药学院药科学院,2,学习目的与要求,掌握：胰岛素制剂的作用、机理、用途。甲磺丁脲、氯磺丙脲的作用、作用机理、用途。熟悉：胰岛素制剂、甲磺丁脲、氯磺丙脲的不良反应。第二代碘酰脲类药格列本脲及格列美脲等的作用特点。了解：苯乙双胍和二甲双胍的作用机理、作用、用途及不良反应。-葡萄糖苷酶抑制剂和胰岛素增效剂的作用特点。,3,重点胰岛素的药理作用及作用机制，体内过程与临床.应用，不良反应及其防治。口服降血糖药的药理作用特点、临床应用、不良反应。常用药物：甲苯磺丁脲、氯磺丙脲、格列本脲、格列美脲、甲福明、苯乙福林、阿卡波糖、罗格列酮、瑞格列奈的特点。难点胰岛素降低血糖的作用机制。口服降血糖药的作用机制，与胰岛素的作用机制有何不同及与临床应用的关系。,4,糖尿病（Diabetes Mellitus，DM）,定义：是一种以血糖升高为特征的，最常见的内分泌代谢综合征。 病因与免疫功能紊乱、遗传、环境等因素改变有关； 分类型(胰岛素依赖型, IDDM),占10%, 自身免疫性疾病 细胞破坏，胰岛素分泌绝对缺乏。型(非胰岛素依赖型, NIDDM),占90%,胰岛素受体数目减少/敏感性降低、 、胰岛素抵抗(INR)，血中胰岛素不低，胰岛素相对缺乏。其中约20%多的患者仍需胰岛素治疗，大多数用口服降糖药即可。,5,6,降糖药分类,胰岛素口服降血糖药 磺酰脲类 双胍类 葡萄糖苷酶抑制剂 胰岛素增敏剂 其他,7,胰岛素（Insulin）,胰岛是胰腺腺泡之间存在的细胞团，占胰腺总体积 的1% 2%。胰岛素（insulin）是胰岛细胞分泌的一种相对分子质量为56103酸性protein，由2条多肽链组成（A、B），通过2个二硫键以共价相联。药用胰岛素一般多由猪、牛胰腺提得。目前可通过重组DNA技术利用大肠杆菌合成胰岛素，还可将猪胰岛素链第30位的丙氨酸用苏氨酸代替而获得人胰岛素 。,8,胰岛素的生成,前胰岛素原在N端脱去部分氨基酸，形成两个二硫键，产生胰岛素原。胰岛素原在多肽链上，将C链分裂下来，形成含有A、B链的胰岛素。最后胰岛素贮存在胰岛的分泌颗粒中,1,2,3,9,生理分泌过程,胰岛素当血糖升高时，由胰岛中的细胞所分泌开始，通过GLUT2转运通道摄取葡萄糖。葡萄糖的分解磷酸化作用引起ATPADP比率增高这使钾通道关闭，使细胞膜去极化，引起钙通道的开放，细胞内钙增加最后引起使贮存在颗粒中的胰岛素释放,1,2,3,4,10,胰岛素体内过程,易被消化酶破坏 ，Po无效，故必须注射给药，Sc吸收快代谢快，主要在肝、肾灭活，t1/2为910 min，作用可维持数小时为延长胰岛素的作用时间，可制成中效及长效制剂用碱性蛋白质与之结合，提高等电点（7.3）；加入微量锌使制剂稳定中、长效制剂均为混悬剂，不可静脉注射。,11,12,药理作用,代谢作用糖代谢脂肪代谢：增加脂肪酸的转运，促进脂肪合成并抑制其分解，减少游离脂肪酸和酮体的生成 。蛋白质代谢：促进蛋白质合成，抑制蛋白质分解。钾离子转运激活钠、钾- ATP酶，促进K+内流，增高细胞内K+浓度。促生长作用胰岛素的结构与IGF(胰岛素样生长因子 )相似, 可与IGF-1受体结合发挥促生长作用,胰岛素降血糖作用,糖代谢：降血糖,胰岛素使血糖,利用增加,来源减少,促进细胞膜对葡萄糖的转运，增加外周 组织对糖的摄取。诱导葡萄糖激酶、丙酮酸脱氢酶等， 加速葡萄糖的酵解和氧化。,促进糖原的合成和贮存，同时又抑制糖原分解和异生。,血糖降低,14,作用机制-胰岛素受体,15,胰岛素的作用机制,胰岛素与特异性受体结合，引起一系列的信号转导，最终引起葡萄糖载体(GLUT4)激活，将葡萄糖携带入细胞内,16,临床应用,糖尿病：对胰岛素缺乏的各型糖尿病均有效。1型糖尿病；一般轻型病例，每日给胰岛素20U以下，重症者40U以上，中型者介于二者之间2型糖尿病经饮食和口服降血糖药治疗未获良好控制；糖尿病酮症酸中毒、高渗性高血糖昏迷和乳酸性酸中毒伴高血糖时；合并重症感染、消耗性疾病、高热、妊娠、创伤及手术的各型糖尿病；全胰腺切除引起的继发性糖尿病。细胞内缺钾与葡萄糖、氯化钾联合组成GIK （Ins+G+KCl)极化液，纠正细胞内缺钾，防治心肌梗死时的心律失常。,17,不良反应,低血糖最常见多由于胰岛素过量，注射胰岛素未及时进餐或活动过度所致。注意“无警觉性低血糖昏迷”的发生,18,过敏反应，临床表现有荨麻疹、血管神经性水肿，紫癜少数病人可发生过敏性休克。多为使用牛胰岛素所致机制：刺激机体产生IgE等相应抗体。症状：一般轻微而短暂，偶见过敏性休克。治疗：必要时用H1受体阻断药和糖皮质激素治疗,19,胰岛素耐受性糖尿病患者应用超过常用量的胰岛素后未出现明显的低血糖反应，即发生胰岛素耐受。分类：急性和慢性耐受性：诱因；机制；处理方法脂肪萎缩 胰岛素注射部位皮下脂肪萎缩，改用高纯度胰岛素可减少该反应。局部副作用有局部红、肿、热和瘙痒发硬,20,药物相互作用,抑制内源性胰岛素分泌噻嗪类、呋塞米、二氮嗪（diazoxide）等降低胰岛素的作用糖皮质激素、雌激素、口服避孕药、甲状腺激素、肾上腺素、苯妥英钠等增强胰岛素的作用同化激素、雄激素、单胺氧化酶抑制剂；磺胺类、抗凝血药、甲氨蝶呤、水杨酸盐等；避免与受体阻断剂合用增加：低血糖危险性,21,口服降血糖药,磺酰脲类甲苯磺丁脲、氯磺丙脲、格列本脲、格列吡嗪、格列齐特双胍类甲福明、苯乙福明葡萄糖苷酶抑制药阿卡波糖、伏格列波糖、米格列醇胰岛素增敏药罗格列酮、环格列酮、吡格列酮、恩格列酮其他类餐时血糖调节剂瑞格列奈,22,磺脲类（Sulfonylureas）,磺酰脲类 药动学口服吸收较好，除氯磺丙脲外大多数药物吸收较快。血浆蛋白结合率较高。多数药物经肝代谢成无活性代谢产物。氯磺丙脲大部分以原形经肾排出，易在体内蓄积而致低血糖。本类药物除氯磺丙脲t1/2较长外，多数消除较快。,23,格列齐特和格列吡嗪有抑制血小板粘附性和聚集性作用，故具有减轻和改善糖尿病微血管病变作用。,24,药理作用降低血糖特点 正常人血糖有降血糖作用 对胰岛功能尚存的患者有效（30%功能) 对型、胰腺切除的无效机制 刺激细胞分泌胰岛素： 磺酰脲+ R（细胞上） K+外流减少 去极化 胰岛素释放 钙内流 钙通道开放 胰岛素增敏：增强靶细胞上INsR的数目和亲和力，抑制 胰高血糖素分泌 。,25,抗利尿作用氯磺丙脲、格列本脲可促进抗利尿激素分泌并增强其作用。影响凝血功能格列齐特和格列波脲可抑制血小板黏附、刺激纤溶酶原合成、恢复纤溶酶活性，降低微血管对血管活性胺类的敏感性,26,临床应用,糖尿病用于胰岛功能尚存的非胰岛素依赖型糖尿病（2型糖尿病）且单用饮食控制无效者。尿崩症 氯磺丙脲治疗尿崩症。,27,不良反应,低血糖较少见。氯磺丙脲和格列本脲可引起持久性低血糖。皮肤过敏反应（皮疹或红斑等）中枢神经系统反应嗜睡、眩晕、共济失调等血液系统反应白细胞和血小板减少、溶血性贫血等消化道反应反应厌食、恶心、呕吐、腹痛、腹泻等。偶见肝功能损害和郁滞性黄疸等,28,药物相互作用水杨酸类、保泰松、吲哚美辛、磺胺药、青霉素、双香豆素、氯贝丁酯均有较高的血浆蛋白结合力，可以置换与血浆蛋白结合的口服降糖药，而易引起低血糖。其它氧化酶抑制剂、普萘洛尔、同化激素、胍乙啶、乙醇等均能加强磺脲类的降糖作用。,29,双胍类（Biguanides）,常用药物二甲双胍（甲福明）、苯乙双胍药代动力学：甲福明作用短，体内不与蛋白结合，不被代谢，从尿中排出，半衰期为23小时。作用机制它主要作用于肝脏，减少肝糖原异生进而降低高血糖。降低食物吸收、促进组织摄取葡萄糖等。临床用途主要用于轻、中度II型糖尿病患者，尤其是有胰岛素耐受的肥胖病患者。,30,不良反应消化道症状、口中有金属味、皮肤过敏反应。抑制维生素B12吸收，产生巨幼红细胞性贫血。苯乙双胍易引起乳酸性酸中毒，肾损害时禁用,31,口服降血糖药葡萄糖苷酶抑制剂,该类药物包括：阿卡波糖、伏格列波糖、米格列醇等。 药理作用: 抑制小肠中各种-葡萄糖苷酶，阻止1，4-糖苷键水解。延缓葡萄糖进入血液的速度，使饭后血糖不至于升的过高。不良反应: 主要为胃肠道反应。临床应用: 由于降血糖作用较弱，主要用于轻、中度2型糖尿病病人，尤其适用于老年患者。,32,胰岛素增敏剂-噻唑烷二酮（Thiazolidinediones ）,常用药物罗格列酮（rosiglitazone）、匹格列酮（pioglitazone）作用机制作用靶点是激活PPAR （核过氧化物酶体增殖子激活受体 ）该类药通过增加许多靶器官内的胰岛素敏感性来改善血糖控制，并使组织对内源性胰岛素的反应更有效而不增加胰腺细胞的胰岛素分泌。,33,药理作用,降血糖作用: 改善胰岛素抗性；降低血中高胰岛素和三酰甘油水平；增加肌肉及脂肪组织对胰岛素的敏感性。 改善脂肪代谢紊乱激活外周组织游离脂肪酸代谢的调控基因；纠正胰岛素抵抗患者的脂质代谢异常。,34,临床用途适用于2型糖尿病的治疗，可持久控制血糖，同时明显降低高胰岛素血症和血浆游离脂肪酸水平，减少其它心血管危险因素。尤其是适用于胰岛素抵抗者。可单独应用，也可与磺酰脲类或胰岛素联合应用。不良反应低血糖发生率低。常见嗜睡、水肿、头痛、胃肠道刺激症状等。自从曲格列酮因肝毒性而撤出市场后，近又发现罗格列酮与心血管不良反应有关。,35,代表药物：瑞格列奈（Repaglinide，诺和龙），为美格列脲（Me