终稿蒽环心脏毒性防治共

,蒽环类药物心脏毒性防治从共识到指南,袁芃中国医学科学院肿瘤医院 内科,蒽环类药物心脏毒性防治专家共识Expert Opinion on The Prevention and Cure of Anthracyclines Cardiotoxicity（2011 中国版）(Chinese Version 2011),中国抗癌协会临床肿瘤协作专业委员会Chinese Society of Clinical Oncology （CSCO）中华医学会血液分会Chinese Medical Association,共 识（2011年）,指 南（2012年）,目 录,、前言、蒽环类药物与心脏毒性的关系、药物心脏毒性的诊断与治疗、右丙亚胺专家共识与使用方法、关于共识部分问题解析、小结,在提高治愈率的同时，达到毒性最小化,疗效,毒性,(DFS, OS),(QoL, non-Hem &Hematologic toxicity),获益损害,=,提高治疗疗效降低相关毒性,评估治疗指数,肿瘤治疗原则,、前 言,蒽环类药物治疗实体肿瘤和血液恶性肿瘤疗效确切。蒽环类药物存在心脏毒性心脏毒性呈进展性与不可逆性，且第1次使用就可能对心脏造成损伤。早期监测并早期预防蒽环心脏毒性显得尤为重要。,药物心脏毒性并非小概率事件,急性淋巴细胞白血病患者使用蒽环治疗5年后心肌变化（尸检）,左图：心肌纤维化，坏死； 右图：心肌细胞空泡化,典型病例,治疗实体肿瘤和血液肿瘤的蒽环类药物,柔红霉素（DNR）去甲氧柔红霉素（IDA）盐酸阿霉素（ADM)表阿霉素（EPI）阿克拉霉素（ACM）米托蒽醌（MIT）吡喃阿霉素（THP）脂质体阿霉素脂质体柔红霉素脂质体去甲氧柔红霉素,蒽环类药物是血液肿瘤和实体肿瘤的基石类药物！,急性髓细胞白血病急性淋巴细胞白血病霍奇金淋巴瘤非霍奇金淋巴瘤乳腺癌胃癌骨肉瘤软组织肉瘤,、蒽环类药物与心脏毒性的关系,蒽环类药物心脏毒性分类,慢性,蒽环类药物心脏毒性,急性,迟发性,发生在给药后的几小时或几天内，常表现为心内传导紊乱和心律失常，极少数表现心包炎和急性左心室衰竭,发生在化疗的1年内，表现为左心室功能障碍，最终导致心衰,发生在化疗后数年，表现心室功能不全、心衰、心肌病、心律失常等,Drugs 2005; 65: 1005-1024.,蒽环类药物的最大累积剂量,Expert Opin. Pharmacother. 2007; 8:1039-1058.,阿霉素累积剂量与心衰发生的关系,Ann. Intern. Med. 1979; 91:710-717.,Cancer 2003; 97:2869-2879.,蒽环类药物的慢性及迟发性心脏毒性与其累积剂量呈正相关低剂量蒽环类药物也可能引起心脏毒性蒽环类药物对心脏的器质性损害从第1次应用时就有可能出现,Circulation 1997; 96:2641-2648.,J Am Soc Echocardiogr 2007; 20:1351-1358.,蒽环类药物心脏毒性,机理复杂，尚未完全阐明： ATP、GTP生成 干扰Ca+转运 膜结构改变 酶活性改变 ,自由基 线粒体损伤 ,蒽环类药物诱导的心脏毒性，其主要的作用机制是 形成含蒽环类药物三价铁复合物的自由基,蒽环类药物心脏毒性的机理,Pharmacological Reports 2009;61:154171.,Expert Opin. Pharmacother. 2007; 8:1039-1058.,蒽环类药物心脏毒性的诊疗概要,蒽环类药物心脏毒性,诊断,检测,预防或减少,治疗,1、心脏毒性不良反应评价标准（NCI CTC）2、心内膜心肌活检评分（EMB）,1、心电图：常规检测，特异性差2、心肌酶谱：常规检测，特异性差3、超声心动图或MUGA：LVEF、FS能预测心衰，但对早期 的蒽环亚临床心脏损伤的检测并不敏感4、心内膜心肌活检：敏感性、特异性较高，但为有创性检测5、肌钙蛋白：特异性较高，能监测早期蒽环心脏毒性6、脑钠肽：是判定心衰及其严重程度的客观指标,1、右丙亚胺可有效预防蒽环类药物心脏毒性2、限制蒽环类药物累积剂量或改变给药方法或使用脂质体蒽 环类药物可减少蒽环类药物心脏毒性,1、吸氧2、对症处理3、血管紧张素转化酶（ACE）抑制剂、血管紧张素受体拮抗 剂（ARB）和-受体阻滞剂,、药物心脏毒性的诊断与治疗,药物心脏毒性的定义,指其中的一项或多项： 1）左心室射血分数（LVEF）降低的心肌病，或中隔的全部 或严重的损害； 2）充血性心衰（CHF）相关的症状； 3）CHF相关的体征，如第3心音奔马律、心动过速，或两者 都有； 4）LVEF较基线降低至少5%至绝对值55%，伴随HF的症状 或体征；或LVEF降低至少10%至绝对值55%，未伴有症 状或体征。,J Clin Oncol . 2002 ; 20: 1215 1221.,诊 断,可通过临床症状结合心电图、超声心动图等检查进行诊断。现在国外多数临床研究都是根据纽约心脏协会（NYHA）关于心脏状态的分类评估或不良反应评价标准（NCI CTC）进行心脏毒性分级的评定。,J Clin Oncol 1996;14:3112-3 120.,Annals of Oncology2006; 17: 614622.,NYHA 心功能分级,美国纽约心脏病协会（NYHA）将心功能分为四级 ：级：体力活动不受限，日常活动不引起过度的乏力、呼吸困难或心 悸。即心功能代偿期。级：体力活动轻度受限。休息时无症状，日常活动即可引起乏力、心 悸、呼吸困难或心绞痛。亦称度或轻度心衰。级：体力活动明显受限，休息时无症状，轻于日常的活动即可引起上 述症状。亦称度或中度心衰。级：不能从事任何体力活动，休息时亦有充血性心衰或心绞痛症状， 任何体力活动后加重。亦称度或重度心衰。,心内膜心肌活检（EMB）是公认的评估蒽环类 药物心脏毒性最敏感、最特异的方法。蒽环心脏毒性病理学改变：光镜：心肌水肿，细胞消失，间质纤维化， (局限广泛）心肌细胞肌浆网扩张。电镜：心肌纤维束缺失，Z线断裂，纤维 溶解，线粒体肿胀空泡变，肌浆网水肿 断裂, 心肌细胞空泡化。,EMB分级（心肌病病理组织学评分标准）,Pediatr. Blood Cancer. 2005; 44:630-637.,心脏毒性的检测方法,心电图 超声心动图或MUGA：LVEF和FS(缩短轴分数) 心内膜心肌活检：最可靠，但有创 心肌酶谱 心肌肌钙蛋白T/I(较敏感，早期心脏毒性监测) 心钠肽/脑钠肽(判定心衰及严重程度),左室射血分数(LVEF)和缩短轴分数（FS）,最常用的监测方法，可区分危险人群，对预防心衰有重要意义。然而，LVEF常低估心脏损伤，LVEF正常者可有亚临床的心功能损伤。因此，LVEF对早期的亚临床心脏疾病的检测并不敏感。,Am J Clin Pathol 2008;130:688-695,cTn(心肌肌钙蛋白) T/I： 应用蒽环类药物化疗的患者cTn的水平显著增高，且与心脏舒张功能不全相关。 在出现明显的LVEF变化前，cTnT/TnI即可监测到阿霉素等蒽环类药物导致的早期心脏毒性。,Circulation 1997; 96:2641-2648.,生化标记物,BNP ( 脑钠肽 ) 浓度与心衰程度相关，是判定心衰及其严重程度的客观指标，可依此评价心脏功能。 研究显示癌症患者接受蒽环类药物治疗期间BNP的升高与左室功能的损害是相关的。,J Clin Oncol. 2001;19:27462753.,生化标记物,血生化标记物作为抗肿瘤治疗中的定期监测评估，可鉴别心脏毒性的发生危险：TnI：化疗结束时、结束后12、24、36、72h和1个月；BNP：化疗结束时、结束后72h，C。,Annals of Oncology 2010; 21 (Supplement 5): v277v282,化疗药物心脏毒性和放疗相关心脏疾病：ESMO临床实践指南,蒽环心脏毒性预防和治疗策略,心脏毒性的治疗,1、吸氧2、支持对症处理3、血管紧张素转化酶（ACE）抑制剂、 血管紧张素受体拮抗剂（ARB）和 -受体阻滞剂等4、心脏保护剂,蒽环类药物心脏毒性重在预防！,预防蒽环心脏毒性 右丙亚胺可有效预防蒽环心脏毒性减少蒽环心脏毒性 （1）限制蒽环类药物累积剂量 （2）改变给药方法 （3）使用脂质体蒽环类药物,保护心肌的策略,蒽环和蒽烯二酮类似物（如EPI，IDA）,聚乙二醇脂质体药物传输系统（PLD）,天然抗氧化剂（GSH,VC+VE，辅酶Q10）,每周低剂量及延长持续滴注时间,钙离子拮抗剂（如维拉帕米）,血管紧张素转换酶抑制剂（如卡托普利）,右丙亚胺可有效预防蒽环类药物心脏毒性,Cardioprotective interventions for cancer patients receiving anthracyclines. Meta-analysis,8 个心脏保护药物的随机对照研究: N-acetylcysteine ( 1 study; 54 pts ), phenetylamines ( 2 studies; 100 pts ), coenzyme Q10 ( 1 study; 20 pts ),vitamin E C N-acetylcysteine ( 1 study; 14 pts ) L-Carnitine ( 1 study; 40 pts ) Carvedilol ( 1 study; 50 pts ) Amifostine ( 1 study; 28 pts )Dexrazoxane ( 10 studies; 1619 pts ). First seven mentioned cardioprotective agents： None of the individual studies showed a cardioprotective effect.,Cochrane Database Syst Rev. 2011;6:CD003917,除右丙亚胺，其他心脏保护药物对蒽环所致心脏毒性都无明显的保护作用。,四、右丙亚胺专家共识与使用方法,奥诺先体内代谢结构示意图,奥诺先,自由基,线粒体,蒽环类抗癌药,游离态Fe3+,Fe3+,右丙亚胺(奥诺先)心脏保护机制,奥 诺 先,右丙亚胺有效的蒽环心脏毒性保护剂,1995年，唯一被美国FDA批准成为蒽环类药物心脏毒性保护剂。1999年、2002年、2008年多次进入美国肿瘤化疗及放疗保护剂临床操作指南。2007年，美国FDA特批DEX为蒽环药物外渗时的抢救剂。2010年，进入老年肿瘤NCCN指南2010年，进入非霍奇金淋巴瘤NCCN指南,对于化疗导致的心脏毒性，考虑联合使用右丙亚胺！,如果治疗使用蒽环类药物，应密切监测心功能！可加用右丙亚胺作为心脏保护剂！,右丙亚胺（DZR）使用方法及注意事项,使用时间第1次使用蒽环类药物前联合应用DZR，可以有效预防蒽环类药物心脏毒性。使用剂量DZR与蒽环类药物的剂量比为10-20：1（推荐DZR:ADM=20:1,DZR:DNR=20:1,DZR:EPI=10:1,DZR:MIT=50:1）。使用方法用专用溶媒乳酸钠配置后，再用0.9%氯化钠或5%葡萄糖注射液稀释至200ml,快速静脉输注，30分钟内滴完，滴完后即刻给予蒽环类药物。,注意事项为确保全面实现右丙亚胺的心脏保护潜能，在首次使用蒽环类药物治疗时，即应开始右丙亚胺治疗，并且每次使用蒽环类药物时都应该重复使用右丙亚胺治疗。需避光保存，冻干药物不得在25以上贮存，复溶药物应立即使用，如果不能立即使用，在2-8下贮存不得超过6小时。为避免在注射部位出现血栓性静脉炎，右丙亚胺不得在乳酸钠溶液稀释之前输注。,、小 结,蒽环类药物是有效的抗肿瘤药物，但其导致的严重的心脏毒性影响了其在临床上的广泛应用。美国心脏协会（AHA）推荐，蒽环类药物治疗时，要密切监测心功能。监测、预防由化疗所致的心脏毒性，需要肿瘤科和心血管医生的密切合作，迫切需要制定化疗患者心脏毒性的监测规范或防治指南。,治疗期间及治疗后应密切监测心功能，及早预防蒽环心脏毒性第1次使用蒽环类药物前联合应用右丙亚胺。,共 识（2011年）,指 南（2012年）,蒽环类药物广泛地用于治疗血液系统恶性肿瘤和实体肿瘤，包括白血病、淋巴瘤、乳腺癌、胃癌及软组织肉瘤、卵巢癌等蒽环类药物和其他化疗药物及分子靶向药物的联合应用可使多种恶性肿瘤缓解及治愈。临床血液学、肿瘤学及心内科专家共同讨论形成此文稿。,更新一：前言更新,更新二：蒽环类药物心脏毒性特征更新,在使用蒽环类药物尚未达到最大累积剂量时，已可观察到相当比例的心脏损害，以阿霉素为例，其累积剂量为50mg/m2时，已可观察到左心室收缩和舒张功能的障碍。,中国肿瘤临床 2011；38：987-990,更新三：蒽环类药物心脏毒性的诊断,不良事件评定标准（CTCAE 4.0）,更新四：蒽环类药物心脏毒性的监测,有效地监测患者的心脏功能可以指导用药、优化化疗方案及化疗药物剂量，在不影响抗肿瘤疗效的同时，使心脏毒性的发生降到最低。,蒽环类药物心脏毒性监测方法,Annals of Oncology 2009; 20: 816827.,更新五：蒽环类药物心脏毒性预防更新（最新研究进展）,右丙亚胺对国人表阿霉素所致心脏毒性的保护作用同样得到了研究的证实。韩国的一项临床研究也显示，在阿霉素累积剂量达到300mg/m2时，心脏事件的发生概率达到了61.1%，而联用右丙亚胺则可使心脏事件的发生率降到41.2%。,中华肿瘤防治杂志 2010；17:296298,中国