肺间质纤维化研究进展1详解.doc

肺间质纤维化的中西医研究概况田虎1 田思胜21山东中医药大学2016级博士研究生 2山东中医药大学中医文献研究所 通讯作者The general situation of the study of Chinese and western medicine pulmonary fibrosisTian Hu1 Tian Sisheng21The 2016th Dr. ShanDong university of TCM 2 Literature Research Institution of ShanDong university of TCM【摘 要】肺间质纤维化是呼吸科常见病、多发病，更是疑难病，本文将近十年对肺间质纤维化的期刊文章进行文献总结研究，以期为肺间质纤维化的研究提供文献学基础。【关键字】肺间质纤维化 中西医研究概况Abstract Pulmonary fibrosis is a common disease and frequently encountered disease of respiratory, more knotty, in this paper, nearly a decade of pulmonary fibrosis journal articles on research literature summary, in order to provide document basis for study of pulmonary interstitial fibrosis.Keywords Pulmonary fibrosis The general research situation of Chinese and western medicine肺间质纤维化是一种原因不明的、进行性的、局限于肺部以纤维化伴蜂窝状改变为特征的疾病1，主要表现为咳嗽咳痰、进行性呼吸困难、紫绀、杵壮指等，一般预后较差。近20余年来其发病率增加，中位生存期为3-5年2，5年生存率20%-40%。在西医领域，目前治疗肺间质纤维化仍缺乏有效药物，关于抗肺纤维化新药的多期临床研究仍在进行中。肺间质纤维化在中国古代文献中并没有明确记载，根据的肺间质纤维化的症状通常可将其归属与祖国医学“咳嗽”、“肺痹、肺痿”、“肺胀”、“短气”等范畴，然而业内尚未统一病名，其中具有代表性的主要有“肺痹”、“肺痿”之说。1.发病机制1.1中医病因病机1.1.1古代医家的认识黄帝内经中最早出现“肺痹”病名，素问玉机真脏论曰：“风寒客于人弗治，病入舍于肺，名曰肺痹，发咳上气。”素问痹论曰:“五脏皆有所合，病久而不去者，内舍于其合也。皮痹不已，复感于邪，内舍于肺，所谓痹者，各以其时重感于风寒湿之气也。”认为本病多因反复感受外邪、环境毒邪及素体亏虚所致。病位初起在肺，肺开窍于鼻，外邪侵袭首先犯肺，使肺气被束，宣发肃降失司，肺气上逆，可见咳嗽喘促；肺络痹阻日久，气血不畅，将会导致痰瘀互结于肺。金匾要略中首先出现“肺痿”病名，金匾要略肺痿肺痈咳嗽上气病脉证并治中指出：“热在上焦者，因咳而为肺痿”、“寸口脉数，其人口中反有浊唾涎沫者何？师曰：为肺痿之病。”提出本病因邪热伤阴或误治而重亡津液导致肺阴亏损，肺主气布津行血的功能失调，津液失于敷布，血流滞涩于络，痰瘀壅滞不充，络虚不荣，导致肺叶痿弱不用。清代叶天士3的阐述较为详尽，其将肺痹的病因归纳为外感内伤两种，可因“六淫之气，一有所著，即能治病最畏风火，邪着则失其清肃降令，遂痹塞不通爽矣”；也可因“得之忧愁思虑，辛热酒毒，所以脏腑受病，上焦不行，下脘不通，周身气机皆阻”，而成“肺痹”。在症状方而则论及胸痞、咳嗽、咯痰、寒热等轻症。又述及卧则喘急、鼻窍干焦、呻吟呼吸不爽、上下交阻而厥等重症。其成因多种，但不外外感与内伤。外感六淫，内舍于肺；热毒、痰浊、血瘀，阻滞肺络，结聚成形；劳伤肺气虚弱，气血不充，络虚不荣，均可导致本病。肺络痹阻是本病的基本病机特点，在急性期以痰瘀热毒等阻滞肺络为常见，多属实证。在慢性期以气阴不足，血瘀痰阻为常见，多属虚实夹杂。因此，本病病位在肺，病因以正虚为本，邪犯为标，病性属本虚标实，病理因素主要为痰浊、瘀血，基本病机为“虚、痰、瘀”，并且痰瘀痹阻肺络贯穿始终。1.1.2近现代医家的认识赵兰才、武维屏4认为本病病位在肺而且与五脏都有联系，本虚的一面为肺脾肾虚、气虚、阴虚或气阴两虚，邪实的一方为火热、痰浊、瘀血，正虚与邪实相互影响，互为因果，形成因虚致实，因实致虚，虚者更虚，实者更实的病理特点。李国勤5认为肺间质纤维化大多数为先天禀赋不足，再加上后天失于濡养，最终导致肺气不足，脾失健运，肾失温煦，导致痰疲内生，阻滞于肺。丁明桥等6认为肺间质纤维化发病的起始原因是正虚邪袭，肺失宣肃；肺间质纤维化疾病发展的关键是正气的亏虚，导致痰瘀阻肺；而肺间质纤维化迁延难愈的主要原因是极易累及他脏。吴银根7认为肺纤维化的基本病因是肺络的痹阻不通，而研究肺络痹阻不通的原因，大多为肺肾的亏虚而导致络中气血不足，或因为邪毒侵入络中而导致肺络中的血行迟缓、络脉失去濡养。焦扬等8认为肺中的气络、血络相互依存以保证气血运行的畅通，并且络气相互促进，气推血行，血携气行。肺间质纤维化的基本病机就在于肺之络脉受损，痹阻不通，导致气络与血络不能交互促进影响气血的运行.最终导致清气不升、浊气不降。荆阳等9认为毒邪在肺间质纤维化发病的整个过程发挥了重要作用，而且与本病迁延不愈，变证丛生密切相关。崔红生等10认为感受毒邪，损伤肺络是肺间质纤维化形成的病理基础，提出了“毒损肺络”的理论.并且提出痰、瘀、毒组络是肺间质纤维化发生发展的基本病机特点。黄珉珉11提出本病分期不同，病机亦有所侧重：早期以痰、瘀、热、毒等阻滞肺络最为多见；慢性迁延期病机多属肺络不通、肺气受损、因实致虚、虚实夹杂，以气虚血瘀痰阻之证最常见；晚期多以虚为主，因虚致实，虚实夹杂。曹世宏教授认为，肺燥阴伤和肺气虚冷是本病病机的主要方面12。龚婕宁等13提出，本病的起始原因系邪盛正衰，正气消耗；气虚阴伤，肺络瘀阻，是肺间质纤维化形成的基本病理；损及他脏，反复感邪，是其病理演变的重要因素。崔红生14认为该病当属本虚标实，以肺肾气虚或肺肾阴虚为本，以痰浊、瘀血、热毒等邪实内阻为标。许坚等15审其病因病机和临床表现，提出肺肾气阴两虚、痰瘀内阻是本病病理机制的根本所在。总之，本病难以用单一病机来阐释，故近现代医家对本病的病因病机认识也是仁者见仁，智者见智。简而曰之，病机不出陈无择之“三因学说”。1.2现代医学发病机制肺间质纤维化是以肺泡、肺间质、肺小血管、终末气道的不同程度的炎症损伤，以及损伤后的修复、纤维化为特征的疾病16，在肺损伤、修复及纤维化形成过程中，一系列细胞因子和生长因子表达异常，这些细胞因子和生长因子相互作用，形成复杂的信号传导网络，在肺纤维化的发病过程中起着关键作用17。1.2.1转化生长因子-转化生长因子-(TGF-)是一种生物学功能复杂的细胞因子，参与调控细胞的增殖、分化、凋亡、粘附和运动，也是影响组织生长、修复、增殖的重要因子18，它可以促进成纤维细胞增殖，并且分泌细胞外基质，抑制其凋亡和降解，刺激胶原蛋白合成17。其中TGF-1在肺间质纤维化的发病过程中作用最强，是肺纤维化信号传导网络中的枢纽，参与肺纤维化的启动和发展19。1.2.2肿瘤坏死因子-肿瘤坏死因子-（TNF-）是一种多功能的细胞因子，主要由活化的巨噬细胞、肥大细胞和T淋巴细胞等产生，它可以促进胶原的合成，刘红栓等20通过动物实验证明TNF-可以增加大鼠肺内胶原和细胞外基质的分泌，使肺的顺应性下降，从而引起肺气肿和肺纤维化。1.2.1.3白细胞介素白细胞介素（IL）是一种重要的前炎症细胞因子，它可以调控肺组织的炎症损伤及损伤后的修复。还可以通过促进其他炎性因子的表达来增强肺组织炎症损伤的反应程度，促进纤维化的产生。1.2.4 MMPs与TIMPs基质金属蛋白酶（MMPs）是一类结构类似并且生物学作用相近、金属离子依赖的蛋白酶的总称，它可以促进细胞外基质的降解。金属蛋白酶组织抑制剂（TIMPs）与基质金属蛋白酶（MMPs）之间的失衡可以导致MMPs溶解细胞外基质的活性降低，导致胶原沉积，进一步导致肺组织的损伤、重塑和纤维化的形成。1.2.5 EMT现象上皮细胞-间质转化（EMT）是具有极性的上皮细胞转换成为具有活动能力的间质细胞并获得侵袭和迁移能力的过程。EMT是一种有序的调节过程，包括上皮细胞失去粘附能力、-SMA的表达及肌动蛋白的重组、基底膜破坏、细胞迁移和侵袭能力增强四个关键步骤。研究表明有多个细胞内信号通路介导了TGF-诱导肺泡上皮细胞的EMT信号传导通路，主要的是Smad分子依赖信号传导途径21。活化的TGF-使Smad2、3磷酸化，磷酸化的Smad2、3与Smad4结合，形成Smad复合物，该复合物随即转移至细胞核内，与各种转录因子作用，调节相关基因的转录2.治疗2.1中医治疗历代医家就“肺痿”所论治法，补虚之外，还有清热、化痰、活血、降气，所用方药多肺肾双补，丰富了仲景麦门冬汤和甘草干姜汤的治法和认识。由于本病的发病机制可能与免疫、氧自由基损伤、胶原调节失衡有关，病理特点为肺泡炎演变为间质纤维化过程。我们在临床辨证中，注重疾病的演变规律，参照西医的病理分期，融汇中医辨证思想，灵活运用。2.1.1中药治疗2.1.1.2清化开宜法曹世宏教授认为间质性肺病属“肺痿”范畴，认为本病多为肺燥津伤、津气亏损，治疗以滋阴清热、健脾温肺为主，方中多用太子参、黄芪、百合、生地、玉竹、麦冬、五味子等22。同时临床研究建议用六安七味煎方进行治疗，其配方为：半夏、陈皮、茯苓、杏仁、白芥子23。从整个配方可以看出，具有很好的化痰、清热、疏利开通的功效，治疗间质性肺病的临床效果非常好。2.1.1.2泻肺逐瘀法在中医理论中，有人认为间质性肺病属于“咳嗽”范畴。大多数情况是外邪侵袭，肺部失宣导致咳嗽。主要辨证是频繁咳嗽、口渴苔黄、痰少而蒲等，属于痰液恋肺24。刘亚娴教授采用金水六君煎予以加减治疗，其配方为：当归、熟地、陈皮、茯苓、半夏、炙甘草、生姜25。2.1.1.3清润化解法在中医理论中，有人认为间质性肺病属于“风温夹湿”范畴，其发病较为快速，并且热症严重，属于风温；其治疗缓慢，并且舌腻，属于夹湿26。在治疗的时候，主要以清热润肺为主27。2.1.1.4宣泻热痰法在中医理论中，有人认为间质性肺病属于“喘证”范畴，在治疗过程中，需要以辨虚实、治盛、治痰为主。治疗痰热壅肺型时，以宣肺理气、泻热化痰为主28。王安康教授主张给予补肾通肺逐瘀汤与泻肺涤痰逐瘀汤治疗29。2.1.1.5宣肺活络法在中医理论中，有人认为间质性肺病与外邪入侵有关，深人肺络之后，导致肺部失宣，为此，可以给予宣肺活络汤进行治疗，配方为牛蒡子、桔梗、杏仁、紫苑、百部、陈皮、前胡、白前、川芎、丹参，其中牛蒡子、桔梗、杏仁具有利咽止咳、宣肺祛痰的功效；紫苑、百部具有理气止咳的功效；陈皮、前胡、白前具有利气化痰的功效；川芎、丹参具有活血通络的功效30-31。现在研究表明，丹参、当归、川芎等活血化瘀药材具有抗血小板聚集、增加血流量、促进血浆蛋白溶解、改善微循环的作用，成为了间质性肺病中药治疗的基本用药。并且在西医治疗效果不理想的情况下，中医治疗理论与实践经验非常丰富，充分发挥中医安全可靠、不良反应小、使用便捷等优势，对提高间质性肺病的治疗效果有着积极意义。2.1.2针灸治疗针灸治疗肺间质纤维化的文献报道少，李戎32等根据中医“邪（或毒）阻（或入）肺络”、“血实宜决之”、“宛陈则除之”（指刺血）“驱邪为第一要义”以及“邪之所凑其气必虚”、“久病必致其虚”、“虚则补之”等理论，选用糖皮质激素加“少商”、“商阳”刺血配合“肺俞、膏肓俞等”艾灸方法治疗肺间质纤维化患者22例，与单纯使用激素组比较，该疗法能在一定程度上改善呼吸困难症状和X线表现，肺功能改善则更为显著。2.2西医治疗2.2.1利用糖皮质激素与免疫抑制剂进行治疗糖皮质激素是治疗肺纤维化的首选传统药物，临床较常用的是泼尼松，而且主张早期应用。近几年来，通过对肺间质纤维化的基础和临床研究，学者们较一致地认为，在特发性肺纤维化发病过程中，与其他非特发性肺纤维化间质性肺炎相比，其炎症相对较轻，纤维化则占主导地位。近来，经大量离体和在体动物模型的基础研究，研究者们对纤维化（异常或过度修复等）有了一些新的认识，对IPF的治疗己不推荐应用大剂量皮质激素进行治疗。2.2.2抗纤维化治疗2.2.2.1利用抗氧化剂进行抗纤维化治疗肺组织中氧化抗氧化的失衡被看作是肺纤维化的病因之一，谷胱甘肽（GSH）及其氧化还原酶是肺组织中主要的抗氧自由基系统，而IPF患者肺组织中缺乏GSH，乙酞半肤氨酸（NAC）是GSH的前体，NAC/GSH能够减少成纤维细胞增生，同时抑制前炎性和前纤维化的信号转导和细胞因子的生成。2.1.2.2利用大环内醋类抗生素进行抗纤维化治疗以红霉素为代表的大环内醋类抗生素具有免疫调节和抗感染作用，有实验证实，红霉素可以通过抑制中性粒细胞对趋化因子的反应，以及减少肺组织中白细胞介素（IL）-1、肿瘤坏死因子（TNF）-mRNA的表达等途径起到抗炎和抗纤维化的作用。2.2.2.3利用吡非尼酮（PD）进行抗纤维化治疗近几年来，化学合成物PD的研究较多，己证实吡非尼酮是一种新型口服抗纤维化药物，己明确的作用机制包括抑制细胞因子的合成和炎性细胞的渗出抑制TNF-等促纤维化因子的合成。2.2.2.4利用抗蛋白酶制剂进行抗纤维化治疗肺纤维化的形成和肺组织的损伤与修复密切相关。IPF患者肺间质中有多种蛋白酶参与了纤维化的形成，其中MMPs不仅涉及到损伤时肺组织的破坏和修复，也可影响肺内靶细胞分代与生长因子的释放，如IGFS、TGF-。金属蛋白酶组织抑制因子（TIMPS）在纤维化阶段含量增加，抑制细胞外基质的降解，促进肺纤维化的形成。抗蛋白酶抑制剂能够阻断这些酶的活性，从而达到抗纤维化的作用。2.2.3抗细胞因子治疗2.2.3.1利用抗TNF-抗体的治疗TNF-不仅能够促进炎症细胞的聚集、浸润及溶酶体的释放，而且能促进成纤维细胞增殖及胶原的合成与分泌。用抗TNF-抗体治疗IPF患者并设安慰剂作对照组，最后结果显示抗TNF-抗体能够延缓肺纤维化的发展。2.2.3.2利用干扰素-（INF-）的治疗INF-主要由CD8+T细胞和部分CD4+T细胞分泌，为Th1类细胞因子。Th1因子可促进正常组织结构的修复，Th1因子反应则有助于成纤维细胞增生，细胞外基质沉积和纤维化细胞因子的失衡是IPF发病的重要机制，增加Th1细胞因子，拮抗细胞因子，从而逆转这种失衡状态，对IPF的进展可能起到阻止作用。2.2.3.3利用TGF-的治疗肺组织中的TGF-主要来源于肺泡内皮细胞，是肺纤维化形成的因子网络中最关键的细胞因子，也是反映肺纤维化严重程度的重要指标。TGF-能够调控细胞外基质蛋白基因的表达，刺激细胞外基质成分的合成与沉积，减少基质降解酶，从而促进肺间质纤维化的形成。2.2.4肺移植治疗特发性肺纤维化是肺移植的适应证之一，肺移植是IPF终末期患者的唯一治疗方法，并可在一定程度上改善终末期患者的生存质量。当药物治疗无效，肺功能严重影响生活质量时，可考虑肺移植。但目前肺移植面临诸多问题：供体的来源及保存、兔疫排斥反应的防治、生存率低、费用昂贵等，肺移植在国内开展尚少33。3.总结肺间质纤维化是一种慢性的不可逆性的致死性肺疾病，近年来随着环境污染的加重，它的发病率也呈现明显的增长趋势，故对其发病机制的研究也愈加紧迫。中医注重整体，主张从人体大环境出发，以藏象学说、气血阴阳学说为角度来研究肺间质纤维化的发病机制，其重视肺间质纤维化发病的全过程；西医主张运用现代科学技术量化发病过程中的相关指标，其重视发病环节和致病因子。中西医对肺间质纤维化发病机制的研究各有优势，将两者结合起来研究将是未来的趋势，也顺应了世界医学发展的趋势。同样，中西医对其发病机制的研究也从另一方面为临床治疗提供了全新的治疗思路，相信在不久的将来，肺间质纤维化的发病机制和治疗策略定会非常明了。【参考文献】1 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