棘白菌素类药物的药代动力学

1 6 棘白菌素类药物的药代动力学 药效动力学与优化治疗棘白菌素类药物的药代动力学 药效动力学与优化治疗 中华结核和呼吸杂志作者 邸秀珍 王睿 真菌是一种条件性致病菌 是免疫抑制患者致死的主要原因 治疗真菌感染的药 物有吡咯类 多烯类 棘白菌素类 氟胞嘧啶类及丙烯类等 新型抗真菌药物棘白菌素类 echinocandins 包括卡泊芬净 caspofungin 米卡芬净 micafungin 和阿尼芬净 anidulafungin 具有独特的干扰真菌细胞壁的作 用 成为传统真菌治疗的替代药物 临床应用前景较好 如何优化治疗是棘白菌素 类应用中非常重要的问题 现将棘白菌素类抗真菌药物的药代动力学 药效动力学 PK PD 的研究进展及优化治疗介绍如下 一 作用机制 抗菌谱和耐药机制 棘白菌素类属于环脂肽类化合物 通过非竞争性抑制真菌细胞壁 1 3 D 葡聚糖合成酶 干扰葡聚糖聚合物合成 破坏细胞壁的完整性和稳定性 加速细胞 溶解和死亡 棘白菌素类是广谱抗真菌药 主要对念珠菌属 肺孢子菌 组织胞浆 菌 曲霉属的抗菌活性强 但对镰刀霉属及新生隐球菌抗菌活性弱 对唑类及两性 霉素 B 耐药的念珠菌有效 对念珠菌属具有杀菌作用 对曲霉属具有抑菌作用 目前棘白菌素耐药的报道较少 主要有 Fksl 基因突变 Fkslp 和 Rholp 是 1 3 D 葡聚糖合成酶的 2 个亚基 Fksl 基因突变后 真菌对棘白菌素类的敏 感性降低 可导致交叉耐药 其次 在较高药物浓度下 真菌会出现异常生长 菌 体细胞增大 丝状结构缺乏并出现异常隔膜 细胞壁 1 3 D 葡聚糖含量降低 2 7 7 8 倍 而几丁质含量增高 4 6 6 倍 出现耐药 还可能与真菌细胞壁的外排泵 系统耐药 cdr2p 基因与卡泊芬净的最低抑菌浓度值增高及 cdrlp 基因有关 二 主要适应证及不良反应 棘白菌素类作为念珠菌菌血症 念珠菌性食管炎 侵袭性念珠菌病 非中性粒 细胞减少患者经验治疗的一线用药 其临床疗效不亚于氟康唑和两性霉素 B 是其 他抗真菌药物治疗无效 如骨关节 播散性念珠菌病 或不能耐受的侵袭性曲霉病 治疗的二线用药 对耐药光滑念珠菌和克柔念珠菌也有抑菌活性 成为耐氟康唑非白色念珠菌感 染的重要治疗药物 联合其他抗真菌药物治疗曲霉感染有很好的前景 造血干细胞 移植 HSCT 伴中性粒细胞减少患者预防念珠菌感染首选米卡芬净 最新欧洲临床微 2 6 生物和感染性疾病学会 ESCMID 指南中提示 卡泊芬净还可治疗非中性粒细胞减少 患者念珠菌引起的肾盂肾炎 视网膜炎 眼内炎 脑膜炎及内膜炎等 卡泊芬净和 米卡芬净可用于成人 青少年和儿童患者 阿尼芬净尚未批准用于 18 岁以下患者 人体细胞无细胞壁结构 因此棘白菌素类具有高效低毒的特点 其耐受性好 不良反应报道少 主要有肝功能异常 皮疹 腹部不适伴恶心 面部浮肿 头痛 静脉炎 低血钾 高胆红素血症 瘙痒及低血压等 有些不良反应是由药物输液速 度或由组胺介导引起的 输液速度低于 1 1 mg min 延长输液时间 60 min 或抗 组胺药物治疗后 不良反应消失 无需停药 三 药代动力学 棘白菌素类分子量大 口服生物利用度低 只能静脉给药 其组织分布广泛 如肝 肾 胃肠道 肺及脾等 不易渗人中枢神经系统和眼睛 与血浆蛋白结合率 高 影响药物的分布和抗菌作用 消除半衰期 t1 2 均 9h 适合每日 1 次给药 卡泊芬净的血浆清除主要受药物分布的影响 不受药物代谢和排泄的影响 卡泊芬净日剂量在 5 100 mg 时呈线性药代动力学特征 随着给药次数的增加 累积剂量逐渐增高而呈非线性特征 米卡芬净日剂量在 12 5 200 mg 时呈线性药代 动力学特征 未发现重复给药后的蓄积效应 给药 4 5 d 可达到稳态血药浓度 阿 尼芬净日剂量在 15 130 mg 时呈线性药代动力学特征 分布较快 首剂后可达到稳 态血药浓度 卡泊芬净的血药浓度受体重 血浆白蛋白影响 在体重 23 6 g L 时血药浓度较高 体重 66 3 kg 时米卡芬净的清除将增大 50 棘白菌素类不是细胞色素 P450 CYP450 和 P 糖蛋白的底物 抑制剂或诱导 剂 药物相互作用少 卡泊芬净主要在肝脏和血浆中代谢 经水解和 或 N 乙酰 化等缓代谢为无活性代谢物 利福平 奈韦拉平 依法韦仑 卡马西平 苯妥英钠 和地塞米松可降低卡泊芬净的血药浓度 环孢霉素可使其药时曲线下面积 AUC 增 加 35 卡泊芬净可使他克莫司的 AUC 减少 20 米卡芬净在肝脏分别经芳香基硫酸酯酶和儿茶酚 O 甲基转移酶代谢后 再经 CYP3A 水解其侧链 但这并不是其主要代谢途径 米卡芬净可增加西罗克司 伊曲 康唑和硝苯地平血药浓度 与环孢霉素 氟康唑和利福平等无相互作用 阿尼芬净 的代谢主要经化学降解为开环无活性代谢物 药物相互作用最少 棘白菌素类在肝 肾功能不全及血液透析的情况下无需调整剂量 只有卡泊芬净 对中度肝功能不全的患者需要调整用量为 35 mg d 对重度肝功能不全患者尚未见 3 6 报道 棘白菌素类药物的药代动力学参数见表 1 表表 1 棘白菌素类药代动力学参数棘白菌素类药代动力学参数 参数参数卡泊芬净卡泊芬净米卡芬净米卡芬净阿尼芬净阿尼芬净 给药方式静脉滴注静脉滴注静脉滴注 推荐剂量 mg d 首日 7050 150首日 200 维持 50维持 100 剂量线性关系线性 100mg 线性线性 口服生物利用度 0 2 32 7 Cmax mg L 9 910 17 2 表观分布容积 L Kg 0 140 22 0 240 5 蛋白结合率 979999 消除半衰期 h 9 1114 1530 50 总清除率 ml min 10 1212 8 412 5 19 2 代谢方式肝代谢 降解肝代谢降解 清除途径 尿液41 1 4 原型 15 10 20 或 Cmax MIC 为 10 左 右时抗菌作用最强 Louie 等发现相同剂量的卡泊芬净单次或多次给药后 肾脏组织 白色念珠菌数量降低程度相似 并通过比较 AUC MIC Cmax MIC T MIC 和抗菌作 用的关系 r2 分别是 0 974 0 943 和 0 890 后发现 AUC MIC 是卡泊芬净治疗 念珠菌感染的最佳 PK PD 参数 因此 在总剂量相同的情况下 适当延长给药间隔和多次给药方案的疗效相当 而米卡芬净及阿尼芬净可能延长给药间隔是更为优化的治疗方案 卡泊芬净抗念珠 菌活性和临床疗效随着剂量的增加而增强 且浓度范围很大 同样 在曲霉感染的 4 6 治疗中 随着卡泊芬净给药剂量的增加 肺菌量明显下降 在 1 mg kg 1 次 24 h 2 mg kg 1 次 48 h 剂量时肺菌量下降最大 而此时 Cmax MIC 达到最大值 T MEC 的时间最短 AUC MEC 比率相同 说明 Cmax MIC 是卡泊芬净治疗曲霉感 染有效的 PK PD 参数 采用大剂量 延长给药间隔的治疗方案较好 另一方面 应用大剂量卡泊芬净时出现真菌异常增长的现象较米卡芬净和阿尼 芬净多 应限制可使用的最高剂量 但也有学者认为体外存在的这种现象不仅重现 性不好 且体内并不存在 需要进一步研究 卡泊芬净对白色念珠菌的 PAFE 长达 12 h 以上 但对其他念珠菌少见 PAFE 随着给药剂量的增加 PAFE 持续时间延长 具有剂量依赖性 卡泊芬净的 t1 2 受药物在组织内蓄积和浓度的影响 当用血清药动学参数进行 群体 PK 分析时 终末 t1 2 为 20 2 h 用组织和血清药动学参数进行分析时 终末 tl 2 为 59 2 h 当卡泊芬净血药物浓度均低于 MIC 时 组织中药物浓度仍然维持在 有效抗真菌药物浓度 这对治疗效果起关键作用 组织就像一个储存池将活性药物 缓慢释放到血液中 有助于延长卡泊芬净终末 t1 2 在总累积剂量相同的情况下 可减少给药次数 降低医疗成本 2 米卡芬净 对念珠菌属的 MIC90 为 0 03 2 mg L 对曲霉属的 MEC90 为 0 007 l mg L 对念珠菌和曲霉分别在 AUC0 24 MIC 10 20 或 Cmax MIC 为 10 左右 时抗菌作用最强 米卡芬净剂量 12 h 提示在治疗侵袭性真菌感染时 大剂量 延长给药间隔的治疗方案更好 阿 尼芬净治疗曲霉感染的 PK PD 指标目前还不清楚 相关 PAFE 研究也很少 五 循证医学研究 Kale Pradhan 等比较了棘白菌素类和其他非棘白菌素类抗真菌药物的临床疗效 发现两者在治疗侵袭性近平滑念珠菌病和菌血症时疗效相当 但棘白菌素类不良反 应少见 最新分析结果显示 米卡芬净在治疗和预防侵袭性念珠菌病时比氟康唑和 两性霉素 B 脂质体的疗效更好且安全性高 尤其是对 HSCT 伴中性粒细胞减少患者 预防真菌感染有效 研究中因米卡芬净不良反应退出试验的患者相对较少 卡泊芬净与氟康唑 两性霉素 B 脂质体及米卡芬净对治疗和预防侵袭性真菌病 的疗效相当 不良反应少见 阿尼芬净 每日 0 75 mg kg 或 1 5 mg kg 治疗婴儿 侵袭性真菌感染的有效性和安全性较好 六 结论和展望 棘白菌素类具有良好的安全性和耐受性 在治疗和预防念珠菌及曲霉感染方面 具有优势