合理使用抗菌药物三

合理使用抗菌药物（三）,王贤林2012-2-24,Hospital Market in Chicago Area,Thriving in 80s, then declined, recently on the rise,致病微生物分类,细菌 Bacterium需氧菌 Aerobe革兰阳性菌革兰阴性菌厌氧菌 Anaerobe病毒 Virus真菌 Fungus其他 others立克次体 Sickettsieae螺旋体 Spirochetes支原体、衣原体 Mycoplasma, Chlamydia,医院内感染的主要病原体,革兰氏阳性球菌耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA, methicillin-resistant staphylococcus aureus）革兰氏阴性杆菌肠杆菌科非发酵阴性杆菌真菌,MRSA感染及其抗菌药物治疗,MRSA,即耐甲氧西林金葡菌，其耐药机制为青霉素结合蛋白（PBP）改变所致，即由于金葡菌内膜上诱导产生了一种特殊的PBP。正常情况下，金葡菌含有5个PBPs，其分子量及功能分别为：,MRSA,MRSA中多了一个78KD的PBP2a，这种MRSA特有的PBP2a不但与-内酰胺类抗生素亲和力均极低，而且具有其它高亲和力的PBPs的功能。当其它高亲和力PBPs与-内酰胺类抗生素结合后，PBP2a可取代其功能而不被抗生素杀灭。MRSA实际上早已不是单纯对甲氧西林耐药的。由于PBP2a可被-内酰胺类抗生素，如青霉素类、头孢菌素类和头霉素所诱导，可形成对以上各类-内酰胺类抗生素高度耐药的菌株。,MRSA基本特点,金黄色葡萄球菌（SA）通常寄居在皮肤或鼻腔（25%-30%）医源性MRSA感染多发生于医院或医疗机构中，特别常见于老年人和危重患者MRSA感染主要涉及肺炎、皮肤/皮肤软组织感染、血流感染及骨感染等MRSA传播几乎总是通过直接或间接与MRSA感染患者接触所致,Diekema DJ, et al. Clin Infect Dis. 2001;32:S114-32.,对MRSA有效的抗菌药物,糖肽类万古（去甲万古）霉素替考拉宁Oritavancin 奥他凡星Dalbavancin 达巴凡星Telavancin利奈唑胺替加环素（Tigecycline）达托霉素（Daptomycin）,糖肽类,万古霉素1、作用机制：抑制细菌细胞壁粘肽合成2、特点：对耐药金葡菌高度有效有较强的抗厌氧菌的作用血清半衰期较长（6小时），以原形自肾脏排出有一定的肾毒性，特别是与氨基糖苷类联合用药时容易出现肾毒性国产同类药物为去甲万古霉素,糖肽类,替考拉宁特点：对多重耐药革兰阳性菌显著的抗菌活性具有抗厌氧菌活性良好的组织渗透性90-95%与血浆蛋白结合，血清半衰期长，在组织中分布缓慢，需要给与负荷剂量良好的耐受性和安全性灵活简单的给药方案（静推、静滴、肌注均可，每天只需给药1次）,糖肽类,对比1、替考拉宁半衰期（80h）较万古霉素（6h）明显延长2、疗效无差别，替考拉宁MIC更低4、毒副反应比较肾毒性替考拉宁小于万古霉素替考拉宁不引起红人综合征替考拉宁引起血小板减少的发生率高于万古霉素,糖肽类的局限性,潜在的毒副作用须胃肠外给药（无口服剂型）新近出现了万古霉素耐药金葡菌 （VRSA）,Pfeltz RF, et al. Curr Drug Targets Infect Disord. 2004;4:273-94. Nathwani D, et al. Int J Antimicrob Agents. 2003;21:521-4.,利奈唑胺（Linezolid）,作用机制为与细菌50S亚基上核糖体RNA的23S位点结合，阻止形成70S始动复合物，从而抑制细菌蛋白质合成,利奈唑胺的特点,独特的抗菌作用机制：阻止70S始动复合物形成与其他类抗菌药物之间没有交叉耐药性对大多数临床重要的革兰阳性菌有效口服生物利用度近100按600mg q12h剂量给药耐受性较好肾功能不全或轻、中度肝功能受损无须调整剂量,利奈唑胺的用药注意,每周须进行一次血常规监测，以观察骨髓抑制情况用药过程中有神经病变（周围神经和视神经）的报道有乳酸酸中毒的报道罕见5-羟色胺综合征有伪膜性结肠炎的报道 尚无应用该药超过28天的疗效和安全性的报告,替加环素（Tigecycline）,一种新型的甘氨酰四环素类抗生素，改变了四环素类药物广泛耐药的现状抗菌机制：与细菌核糖体30S亚基在A位结合，阻止氨酰tRNA进入，阻止肽链的延伸和细菌蛋白质的合成,替加环素,C9位叔丁基甘氨酰氨基侧链修饰使替加环素能够克服细菌对四环素耐药的两种主要机制：长的侧链使其不能激活外排蛋白或外排蛋白不能将其排出胞外能够识别构型改变的核糖体亚基但对质粒编码的外排蛋白（铜绿假单胞和变形菌族）和拟杆菌属产生的四环素钝化酶产生的耐药作用仍然脆弱,替加环素的抗菌谱,需氧或兼性的革兰氏阳性细菌对金葡菌（MRSA和MSSA）、凝固酶阴性的葡萄球菌有很高的抗菌活性，对甲氧西林、万古霉素或其它抗菌药物耐药不影响其活性对肠球菌有极强的抗菌活性，分别是万古霉素和利奈唑胺的8倍和16倍。对万古耐药不影响其活性，体外研究显示1mg/L的替加环素可抑制所有的VRE对肺炎链球菌和草绿色链球菌有很好的活性，包括青霉素、四环素耐药菌株,替加环素的抗菌谱,需氧或兼性的革兰氏阴性细菌对肠杆菌科的大肠埃希菌、肺炎克雷白、产酸克雷白、阴沟和产气肠杆菌、弗劳地柠檬酸杆菌、志贺、沙门氏菌有良好的抗菌作用，对产或不产ESBL的细菌抗菌活性相仿，对变形杆菌、粘质沙雷菌、普罗威登菌效果差对不发酵革兰氏阴性菌效果不一，对鲍曼不动杆菌效果好，对嗜麦芽窄氏单胞菌也有效果，对洋葱伯克菌活性差，对铜绿假单胞耐药对流感嗜血杆菌、卡他莫拉氏菌抗菌活性高，产-内酰胺酶无影响对奈瑟球菌活性强大,替加环素的抗菌谱,厌氧菌：对大多数厌氧菌有效不典型病原体：对肺炎支原体、人型支原体活性较高，对解脲支原体活性较差对快速生长的分支杆菌效果好，对缓慢生长的分支杆菌效果差对衣原体有效,替加环素的特点,结构特性克服了四环素类药物的两种主要的耐药机制的作用，改变了四环素类药物的广泛耐药的现状广泛的组织分布容积和长半衰期使其具有出色的药动学特性对革兰氏阳性细菌特别是MRSA、PRSP和VRE有极好的抗菌活性，万古霉素耐药不影响其活性对革兰氏阴性细菌特别是产ESBL的肠杆菌科和广泛耐药的不动杆菌有良好的抗菌活性对厌氧菌和不典型病原体也具有良好的抗菌活性可以覆盖临床绝大多数病原菌的感染，可作为治疗严重感染的经验用药的选择之一,肠杆菌科细菌感染及其抗菌治疗,肠杆菌科细菌,埃希菌属：大肠埃希菌 Escherichia coli克雷伯菌属：肺炎克雷伯菌 Klebsiella pneumoniae肠杆菌属：阴沟肠杆菌 Enterobacter cloacae 产气肠杆菌 E. aerogenes沙雷菌属：粘质沙雷菌 Serratia marcescens变形杆菌属：奇异变形杆菌 Proteus mirabilis摩根菌属：摩根摩根菌 Morganella morganii枸橼酸杆菌属：弗劳地枸橼酸杆菌 Citrobacter freundii沙门菌属：伤寒沙门菌 Salmonella typhi志贺菌属：福氏志贺菌属 Shigella flexneri,肠杆菌科细菌的特点,产生重要的耐药酶超广谱-内酰胺酶 （ESBLs）主要存在于大肠埃希氏菌和肺炎克雷白杆菌中头孢菌素酶（AmpC）主要为阴沟肠杆菌，其它有不动杆菌属及铜绿假单孢菌等,产ESBLs细菌的药物选用,碳青霉烯类头霉素类-内酰胺类抗生素/酶抑制剂，其中哌拉西林/他唑巴坦和头孢哌酮/舒巴坦活性较好根据药敏选择 -内酰胺以外的抗生素替加环素,产AmpC酶细菌的药物选用,第四代头孢菌素碳青霉烯类 -内酰胺类抗菌药物也是一种可能有效的途径，如四代头孢同时产AmpC和ESBLs的阴沟肠杆菌仅对碳青霉烯类敏感替加环素,糖非发酵阴性杆菌感染及其抗菌治疗（Non-fermenting GNB）,何谓非发酵革兰阴性杆菌,非发酵革兰阴性杆菌（nonfermentatice gram negative bacilli, NFGNB）指不发酵葡萄糖、无动力、生长要求很低、毒力各异的需氧或兼性厌氧的革兰阴性杆菌。,糖非发酵菌分类,假单胞菌属铜绿假单胞菌 Pseudomonas aeruginosa不动杆菌属 鲍曼不动杆菌 Acinetobacter baumannii窄食单胞菌属嗜麦芽窄食单胞菌Stenotrophomonas maltophilia产碱杆菌属粪产碱杆菌 Alcaligenes faecalis伯克霍尔德菌属洋葱伯克霍尔德菌 Burkholderia cepacia黄杆菌属（金黄杆菌属）脑膜败血黄杆菌 Flavobacterium meningosepticum （脑膜败血金黄杆菌 Chryseobacterium meningosepticum ）,糖非发酵菌的重要性,糖非发酵菌的临床分离率上升明显糖非发酵菌耐药性高对许多抗菌药物天然耐药对原有效药物的耐药性上升迅速出现泛耐药菌株 Pan-resistant临床治疗困难、病死率高,铜绿假单胞菌,是NFGNB中毒力最强者PA广泛存在于自然界，各种物品包括诊疗器械都可以分离到PA的许多细胞和细胞外产物具有毒力，主要有菌毛、粘液外多糖、内毒素、外毒素、蛋白酶、溶血素和绿脓素等PA菌毛的分子序列，其作为配体或称粘附素很容易与宿主细胞粘附受体结合培养要求很低，临床患者标本分离到PA，必须除外污染；而非无菌部位标本的分离菌株尚应结合定量或半定量培养以及临床病情进一步评价其临床意义,铜绿假单胞菌感染的药物选择,青霉素类：哌拉西林、美洛西林、阿洛西林头孢菌素类：头孢他啶、头孢哌酮、头孢吡肟酶抑制剂合剂：头孢哌酮/舒巴坦 哌拉西林/他唑巴坦 替卡西林/克拉维酸碳青霉烯类：亚胺培南、美罗培南、帕尼培南氟喹诺酮类：环丙沙星氨基糖苷类：阿米卡星、庆大霉素,铜绿假单胞菌感染治疗原则,剂量足 high dosage疗程足 long treatment course联合 combination-内酰胺药物+氨基糖苷类：协同，后者不良反应大-内酰胺药物+-内酰胺药物：可诱导-内酰胺酶产生-内酰胺药物+环丙沙星：无协同，后者组织浓度高，抑制biofilm,泛耐药铜绿假单胞菌的耐药机制,多种耐药机制共同参与产酶碳青霉烯酶（Carbapenemase）ESBL，AmpC膜蛋白丢失（porin loss）主动外排（active efflux）靶位改变 PBPs,泛耐药铜绿假单胞菌感染,常见感染VAP术后腹腔感染ICU重症病人等治疗多粘菌素B、多粘菌素E（colistin）：肾毒性、神经系统不良反应下述抗菌药大剂量联合？头孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦磷霉素、环丙沙星、阿米卡星、利福平新药研发？,多粘菌素类（Polymyxins）,主要品种：多粘菌素B、多粘菌素E药效学对GNB包括非发酵菌具良好抗菌活性，GPC对其耐药多粘菌素B优于多粘菌素E药动学：主要由肾脏排出，t1/2=6h不良反应：肾毒性22（多粘菌素B较E明显），神经毒性,不动杆菌,是仅次于PA居第二位的NFGNB，也是许多动物和人的正常菌群组成部分不动杆菌是一种少见病原菌，其感染仅见于免疫抑制和严重丧失能力的宿主有时可引起ICU内的暴发流行。血流感染和呼吸道感染的结局与基础疾病和感染严重程度的相关性胜过菌株类型或抗生素治疗的合理性医院内分离到本菌不一定具有临床意义，相反社区获得性不动杆菌肺炎常呈暴发性经过和感染相关的高病死率,不动杆菌,鲍曼不动杆菌（Acinetobacter baumannii）洛菲不动杆菌（Acinetobacter lwoffii，曾称多形模仿菌）溶血不动杆菌（Acinetobacter hemolyticus）醋酸钙不动杆菌（Acinetobater antratus，曾称硝酸盐阴性杆菌）,不动杆菌感染的药物选择,青霉素类： 哌拉西林头孢菌素类：头孢他啶、头孢哌酮 头孢吡肟酶抑制剂合剂：头孢哌酮/舒巴坦 氨苄西林/舒巴坦 哌拉西林/他唑巴坦 碳青霉烯类：亚胺培南、美罗培南、帕尼培南等氟喹诺酮类：环丙沙星氨基糖苷类：阿米卡星、庆大霉素甘氨酰四环素类：替加环素,泛耐药不动杆菌感染,常见感染及治疗与泛耐药铜绿假单胞菌相仿不同之处四环素类如多西环素、米诺环素有一定作用甘氨酰环素类药物替加环素作用强于四环素类,嗜麦芽窄食单胞菌,嗜麦芽假单胞菌，后来根据DNA-rRNA杂交、DNA鸟嘌呤加胞嘧啶含量、细胞脂肪酸组成，比较酶学、生长参数和生态，将其划归黄单胞菌属 ，但是它具有偏端丛毛样鞭毛、缺少黄色芳香多烯色素、对植物有致病性以及在37下生长等特性，显然区别于黄单胞菌，而归入窄食单胞菌属。它对人的致病性尚不清楚。但是无论如何在免疫抑制宿主本菌可以引起严重感染。多数菌株包括临床分离株能产蛋白水解酶和弹力蛋白酶，类似PA，可能代表了它的毒力因子,嗜麦芽窄食单胞菌感染的药物选择,复方磺胺甲噁唑（SMZ） 内酰胺酶抑制剂合剂头孢哌酮/舒巴坦替卡西林/克拉维酸哌拉西