支气管哮喘治疗的热点

支气管哮喘治疗的热点,山西医科大学第一医院李国顺教授,支气管哮喘,由多种细胞（如嗜酸粒细胞、肥大细胞、T淋巴细胞、中性粒细胞、气道上皮细胞等）和细胞组分参与的慢性炎症性疾病，易感者对多种激发因子具有气道高反应性，可引起广泛气道缩窄和可逆性气流受限，表现反复发作的喘息、气急、胸闷或咳嗽，常在夜间和/或清晨发作，多数病人可经治疗或自行缓解。 哮喘这一常见的慢性疾病，影响全球1亿5千万人的健康和生活。,哮喘的发病机制,多种炎症细胞和结构细胞、细胞因子和炎症介质参与相互作用的慢性气道炎症，累及大、小气道和肺组织；伴气道平滑肌异常收缩和气道高反应性。 哮喘是气道变应性炎症和平滑肌功能失调的综合效应所致；伴有逐渐加重的气道重塑。,急性与慢性炎症机制不同，疾病的症状也不同，两者同时存在的结果是气道重塑。,增加炎症细胞数量上皮损伤,支气管收缩黏膜水肿气道分泌增多,气道狭窄,气道高反应性,降低气道可逆性,细胞增殖增加细胞外基质,急 性 炎 症,慢 性 炎 症,气 道 重 塑,哮喘治疗的热点,治疗哮喘的目标-完全控制哮喘治疗的新概念-联合治疗,我们所有人都需要提高对哮喘治疗 的期望值,哮喘的完全控制,患 者,医 生,研 究 者,卫生保健系统,GINA/NIH：哮喘治疗管理的目标（Goals）“哮喘治疗管理的目标应该是达到对哮喘疾病的控制”,最少的（理想，无）哮喘症状，包括夜间症状最少的（不常有的）哮喘发作（加重）无急诊就医最少（或无）需用短小2激动剂无活动受限，包括运动PEF变异率20%（接近）正常PEF最少的（或无）药物副作用,GOAL (Gaining Optimal Asthma ControL)获得哮喘的最佳控制哮喘领域的一个里程碑的试验,E.D. Bateman. AJRCCM 2004;170:836,GOAL结果显示,Well-Control 80% Total-Control Total-Control 40% 加大剂量，延长时间可进一步提高,早期干预和联合治疗哮喘的治疗目标,控制症状预防发作保持正常的肺功能防止不可逆的气流受限维持正常的活动水平（包括运动）避免药物副作用减少死亡率,哮喘的用药原则,支气管扩张剂，不逆转气道炎症，气道高反应行 -用于缓解症状抗炎药物是目前最有效的哮喘控制药物 -糖皮质激素是最强的抗炎药 -白三烯受体拮抗剂（2002版GINA方案）,抗炎药物使用原则,早期用药长期用药 -阻断气道炎症的发展 -控制症状 -改善肺功能 -降低气道的反应性联合用药,早期干预,早期干预：发病早期（6个月），病情分级属间歇至轻度。,哮喘的自然病史,暴露,致敏,治 愈,临床症状,慢 性 炎 症,气 道 重 建,一项为期5年的研究，早期和延迟使用ICS对哮喘控制的影响，结果发现：早期使用BUD可减少哮喘急性发作的危险性；改善肺功能，改善运动耐受性及减少附加缓解药和控制药的用量，与延迟使用相比，差异十分显著（P0.001）。,START研究的启示,轻度哮喘患者往往容易被漏诊轻度哮喘患者也可能发生导致死亡的严重发作低剂量吸入普米克明显减少哮喘发作所导致的死亡对于新诊断哮喘患者，普米克一天一次是有效的治疗手段使用普米克进行早期干预无安全性反面的担忧,普米克干预越早，给儿童带来的益处越大,Annual change in %Predicted FEV1,2,2-3,3-5,5,开始使用普米克治疗时哮喘的持续时间（年） Agertoft and Pedersen（1994）,普米克干预越早，给成人带来的益处越大,Maximum increasein FEV1 （%）,6months,6-12months,1-2years,2-5years,5-10years,10years,开始使用普米克治疗时哮喘症状的持续时间 Selroos et al（1995）,ICS是目前推荐的维持治疗的一线用药，对哮喘进行早期干预，及早使用ICS有利于改善预后，对于从未经过激素治疗的患者，建议从小剂量起始，按需递增，布地奈德和二丙酸倍氯米松的推荐治疗范围是100-1000微克/天，丙酸氟替卡松50-500微克/天。,Richard Beasley 2005APS高峰会,联合治疗,联合不同作用机理和持续时间药物进行治疗可以 增加支气管扩张的程度，而副作用相等或减少已确定的联合用药： -短效2受体激动剂+短效的抗胆碱剂 新的联合用药： -长效2受体激动剂+吸入激素,SmoothMuscledysfunction,Airwayremodelling,Airwayinflammation,Asthma pathophysiology,长效2受体激动剂与激素的协同作用机制,平滑肌功能障碍,气道炎症,长效2受体激动剂,激素,症状/哮喘恶化,完全控制哮喘,吸入低剂量激素+SABA,加吸入长效2受体激动剂,GINA2002,传统认为加倍剂量吸入激素,加缓释茶碱,加抗白三烯药物,ICS和LABA对哮喘病理生理的作用,基 因,糖皮质激素,环境因素,气道平滑肌肥大细胞血浆渗出,症状控制,遗传性过敏症,LABA,炎症,b2激动剂增高细胞内cAMP水平，可激活蛋白激酶A（PKA）及有丝分裂素活化蛋白激酶(MAPK)，从而加速糖皮质激素受体核转移,b2激动剂,b2-受体,皮质激素,GRE,胞核,类固醇反应基因,mRNA,蛋白质,皮质激素受体,热休克蛋白90,MAPK,蛋白激酶A, cyclic AMP,2-Ag与GC的相互作用,糖皮质激素与2受体激动剂的相互作用,糖皮质激素防止和逆转2-受体下调，增强儿茶酚胺对2-受体的作用2-受体激动剂活化皮质激素受体，加速糖皮质激素受体核转移二者具有协同及互补作用，是治疗哮喘的优良组合,2受体激动剂与糖皮质激素之间的相互作用,2-受体,Barnes Nice 2001,FEV180%PEF30%,FEV160%PEF30%,轻度间歇,轻度持续,中度持续,重度持续,按需使用速效b2激动剂,National Institutes of Health, Global Initiative For Asthma 2002:76,吸入激素 长效b2激动剂,目前哮喘治疗方案中联合治疗的定位,联合治疗的几种选择,普米克+奥克斯舒利迭（氟替卡松和沙美特罗）信必可（布地奈德和福莫特罗） 信必可可调节维持剂量，为患者提供更灵活、 更有效的治疗,抗 炎 药,皮质激素：丙酸倍氯米松气雾剂、干粉剂；布地奈德（普米克）气雾剂、干粉剂都保、雾化吸入剂（令舒）；氟替卡松气雾剂、干粉剂；强的松、甲基强的松龙、琥珀酸氢化考地松抗组胺药物：奈多罗米、曲尼司特、色甘酸钠、酮替芬白三烯受体拮抗剂：扎鲁司特、孟鲁司特,糖皮质激素抗炎作用机制,糖皮质激素是当前控制哮喘发作最有效的抗炎药物，主要作用机制是控制炎症细胞的迁移和活化；抑制细胞因子的生成；抑制炎性介质的释放；增强平滑肌细胞2受体的反应性，减少毛细血管渗漏,支气管扩张剂,-受体激动剂：沙丁胺醇气雾剂、干粉剂及片剂（喘乐宁、全特宁）；特布他林（喘康速）气雾剂剂片剂，帮备；普鲁卡特罗片剂（美普清）；沙美特罗长效吸入剂；福莫特罗（奥克斯）长效吸入剂；茶碱类：氨茶碱控释片及注射剂；双羟丙茶碱片剂剂注射剂抗胆碱能药物：溴化异丙托品（爱喘乐）气雾剂、噻托溴铵气雾剂（思力华）,2-受体激动剂的分类（Politiek法）,起效速度,持续时间,短 长,维 持 药,快速,缓慢,急 救 药 物,长效2激动剂可能的抗炎机制,减少血浆渗漏，减轻气道水肿抑制感觉神经的激活减少肥大细胞介质释放降低气道高反应性活化皮质激素受体,皮质激素不能抑制哮喘反应中的所有炎性介质，花生四烯酸脂氧化酶产物白三烯的合成和释放则不受皮质激素影响,白三烯的作用机制-最新假说,半胱胺酰白三烯，一个常见的炎性最终途径,运动,LTC4、LTD4、LTE4,气道炎症支气管收缩,阿司匹林（致敏）,抗 原,冷空气,白三烯在哮喘中的病理过程作用,白三烯调节药物作为抗炎剂在支气管哮喘治疗中的地位,白三烯作为一种强有力的炎症介质在哮喘的发病机制中起重要作用。白三烯合成抑制剂或CysLT1拮抗剂在哮喘的治疗中也许会起补充的抗炎作用。由此提供额外的临床疗效。根据这种假说，临床多个研究表明吸入糖皮质激素加用白三烯合成抑制剂或CysLT1拮抗剂可以改善哮喘的控制。孟鲁司特、扎鲁司特和pranlukast（仅在日本和南韩上市）是选择性CysLT1拮抗剂。,轻度哮喘患者由于担心激素的不良反应，而不愿意接受激素治疗，白三烯拮抗剂安全（特别是对幼儿）且比吸入性药的依从性好，白三烯拮抗剂具有抗炎作用，可以减少痰液和外周学中EC；它可用于不同严重程度的哮喘患者，尤其使用于阿司匹林哮喘，运动型哮喘和同时伴有过敏性鼻炎的哮喘患者，可单用或/和其他药联合。,环境因素,遗传易感个体,炎细胞、细胞因子、炎症介质相互作用,症状性哮喘,气道炎症,神经调节失常气道平滑肌结构功能异常,气道高反应性,环境触发因子,长期用药,AHR+TF=Attack,（Australia Ann J。Woolcock）,GTNA强调哮喘长期管理的药物治疗，控制药物是长期而每日使用的药物，它包括抗炎药和长效支气管扩张剂，大多数研究证实长期使用抗炎药能控制症状，预防复发，改善肺功能。,吸入糖皮质激素, (200- 1000ug BDP 或等效药物) 加长效 2 激动剂吸入剂,吸入糖皮 质 激 素 (500 1000 g BDP或 等 效 药 ) 加 缓 释 茶 碱 , 或吸 入 糖 皮 质 激 素 (500 1000 g BDP 或 等 效 药 )加 长 效 2- 激 动 激剂 吸 入 , 或 高 剂 量 糖 皮 质 激 素 吸 入 ( 1000 g BDP或 等 效 药 ),或 糖皮质激素 (500 1000 g BDP 或等效药)加白三烯调节剂,哮喘长期治疗方案（成人）3级:中度持续哮喘,每天控制药物,其他选择方案,吸入糖皮质激素, ( 1000 gBDP 或等效药)加长效吸入 2-激动剂 如需要时，加一种或多种下列