有机磷中毒供肾移植效果评价.doc

www.CRTER.org董建辉，等. 有机磷中毒供肾移植的效果评价有机磷中毒供肾移植的效果评价董建辉，李海滨，孙煦勇，秦 科，廖吉祥，李美思，黄晓诞，黄 晨，黄 莹，曹 嵩，高 照，李壮江，聂 峰，杨建均(解放军第三三医院移植医学研究院，广西移植医学重点实验室，解放军广州军区器官移植中心，广西移植医学工程技术研究中心，广西壮族自治区南宁市 530021)引用本文：董建辉，李海滨，孙煦勇，秦科，廖吉祥，李美思，黄晓诞，黄晨，黄莹，曹嵩，高照，李壮江，聂峰，杨建均. 有机磷中毒供肾移植的效果评价J.中国组织工程研究，2016，20(29):4311-4318.DOI: 10.3969/j.issn.2095-4344.2016.29.008 ORCID: 0000-0003-0807-4007(董建辉)文章快速阅读：有机磷中毒心脏死亡者捐献供肾的肾移植董建辉，男，1980年生，河北省石家庄市人，汉族，2009年广西医科大学毕业，硕士，主治医师，从事移植医学临床与基础研究。通讯作者：孙煦勇，博士，主任医师，解放军第三三医院移植医学研究院，广西移植医学重点实验室，解放军广州军区器官移植中心，广西移植医学工程技术研究中心，广西壮族自治区南宁市530021中图分类号:R318文献标识码: A文章编号:2095-4344(2016)29-04311-08稿件接受：2016-04-25http:/WWW.通知ICU技术支持通知红会做登记准备通知外科医护人员通知鉴定专家复核标准接到通知通知人体器官捐献协调员器官获取手术及留取血液等标本宣布死亡鉴定核实标准器官质量评估及维护协调知情同意启动器官分配按规定处置器官：获取、机械灌注保存运输移植围手术期的治疗及护理器官移植协调处理后续工作术后随访文题释义：肾移植：通过外科手术的方法将器官捐献者的肾脏移植给患有肾脏病变并丧失肾脏功能的患者的一种器官移植手术。有机磷中毒死亡者供肾移植：案例为有机磷中毒心脏死亡器官捐献供肾肾移植，国内尚未见有相关报道，通过各种干预手段对供体器官进行器官功能的维护，提高供肾质量，最终成功移植，并获得良好效果。利用此研究案例初步探索并总结供体综合维护经验，为此类供体捐献操作及临床应用提供一些早期的数据资料。摘要背景：研究表明，心脏死亡器官捐献供肾受者的维持肌酐水平较高，心脏死亡器官捐献供肾其移植肾功能延迟恢复发生率也较高。目的：分析有机磷中毒心脏死亡器官捐献供肾肾移植的临床效果。 方法：将有机磷中毒的2例捐献供者，给予相应维护，器官获取后，供肾使用脉冲式机器灌注，受者肾移植过程中、移植后给予免疫诱导、抗排斥、预防感染等治疗。收集供肾相关实验室检查以及零点穿刺病理资料，分析受者的肾移植后移植肾功能恢复情况、受者及移植物生存情况、并发症(移植肾功能延迟恢复与急性排斥反应)的发生率。结果与结论：4个供肾穿刺病理发现：所有供肾肾小球形态基本正常，肾小管均有不同程度的水肿、变性；受者肾移植后急性排斥反应：4例发生率为0(0/4)，移植肾功能延迟恢复发生率为75%(3/4)，围手术期受者存活率及移植肾存活率均为100%(4/4)；所有受者出院时及出院后相关生物指标：肌酐、3 P.O.Box 1200,Shenyang 110004 尿素氮均维持较低水平，移植肾功能良好，均未出现蛋白尿。有1例受者术后4个月因重症肺部感染带肾死亡；结果提示：对于部分达到待捐状态的有机磷中毒供者，给予相关器官功能维护措施及使用机器灌注改善保存供肾方式，能有效改善器官捐献供肾的保存质量，移植后患者恢复良好。在目前器官来源严重匮乏情况下，重度有机磷中毒导致到达待捐献状态的患者在经系列器官功能维护后，一定条件下可以作为一种新的器官来源。关键词：组织构建；组织工程；有机磷中毒，脑死亡，器官捐献，肾移植，机械灌注，肾功能延迟恢复；广西壮族自治区自然科学基金主题词：有机磷中毒，器官捐献，肾移植，肾功能延迟恢复基金资助：广西自然基金(2013GXNSFAA019253)；广西科学研究与技术开发计划项目(桂科攻14124003-8)，广西壮族自治区卫生与计生委员会课题(Z2015293)Clinical effects of renal transplantation with kidneys from donors dying of organophosphate poisoningDong Jian-hui, Li Hai-bin, Sun Xu-yong, Qin Ke, Liao Ji-xiang, Li Mei-si, Huang Xiao-dan, Huang Chen, Huang Ying, Cao Song, Gao Zhao, Li Zhuang-jiang, Nie Feng, Yang Jian-jun (Institute of Transplant Medicine, No. 303 Hospital of Chinese PLA; Guangxi Key Laboratory for Transplantation Medicine Guangxi, Department of Organ Transplantation in Guangzhou Military Region; Guangxi Transplantation Medicine Research Center of Engineering Technology, Nanning 530021, Guangxi Zhuang Autonomous Region, China)AbstractBACKGROUND: Delayed graft function (DGF) occurs frequently in kidney transplants from donation after cardiac death if creatinine level is high in kidney recipients.OBJECTIVE: To analyze the clinical effects of renal transplantation with kidneys from donors dying of cardiac death in organophosphate poisoning. METHODS: Data were collected from kidney transplants from two donors dying of cardiac death in organophosphate poisoning. After some donor maintenance, donor organ were obtained and perfused with impulse type machine. Recipients were treated with intervention of immunity induction, anti-rejection drugs and infection prevention drugs during and after renal transplantation. Pathological data of donor kidney zero needle biopsy, DGF after kidney transplantation, complication rate (such as acute rejection), renal allograft recovery situation, the survival rate of recipients and kidney transplants were collected and analyzed. Dong Jian-hui, Master, Attending physician, Institute of Transplant Medicine, No. 303 Hospital of Chinese PLA; Guangxi Key Laboratory for Transplantation Medicine Guangxi, Department of Organ Transplantation in Guangzhou Military Region; Guangxi Transplantation Medicine Research Center of Engineering Technology, Nanning 530021, Guangxi Zhuang Autonomous Region, ChinaCorresponding author: Sun Xu-yong, M.D., Chief physician, Institute of Transplant Medicine, No. 303 Hospital of Chinese PLA; Guangxi Key Laboratory for Transplantation Medicine Guangxi, Department of Organ Transplantation in Guangzhou Military Region; Guangxi Transplantation Medicine Research Center of Engineering Technology, Nanning 530021, Guangxi Zhuang Autonomous Region, ChinaRESULTS AND CONCLUSION: Needle biopsy results from four donor kidneys showed that glomerular morphology was normal, but there were edema and degeneration in kidney tubules in some degree. Donor DGF rate was 75% (3/4), acute rejection rate was 0% (0/4), perioperative period donor kidney and recipient survival rate were 100% (4/4). All recipients showed a good result of transplanted kidney, their creatinine and urea nitrogen were at low level, and had no proteinuria. One recipient died of severe pulmonary infection 4 months after surgery. For some organophosphate poisoning donors dying of cardiac death, donor kidney quality can be improved by suitable donor maintenance and high-quality donor kidney preservation using machine perfusion. Kidney transplants from donors dying of cardiac death in organophosphate poisoning who receive the maintenance of organ function may be a promising candidate for renal transplantation due to a severe lack of kidney donor sources.Subject headings: Organ Transplantation; Kidney TransplantationFunding: the Natural Science Fundation of Guangxi, China, No. 2013GXNSFAA019253; Science Research and Technology Development Program of Guangxi, China, No. 14124003-8; Research Project of Health and Family Planning Commission of Guangxi Zhuang Autonomous Region, China, No. Z2015293Cite this article: Dong JH, Li HB, Sun XY, Qin K, Liao JX, Li MS, Huang XD, Huang C, Huang Y, Cao S, Gao Z, Li ZJ, Nie F, Yang JJ. Clinical effects of renal transplantation with kidneys from donors dying of organophosphate poisoning. Zhongguo Zuzhi Gongcheng Yanjiu. 2016;20(29):4311-4318.4319ISSN 2095-4344 CN 21-1581/R CODEN: ZLKHAH0 引言 Introduction随着肾移植适应证的扩大和一些疾病最后可导致肾脏衰竭而需要进行肾脏移植，肾脏短缺成为制约肾移植事业发展的瓶颈，寻求其他供体来源形势刻不容缓。据相关文献资料报道，心脏死亡器官捐献(DCD)供肾如果可以得到广泛的应用，将很大程度提高捐献肾脏的数量，很大程度上缩小“供需”之间的鸿沟1-2。自2014年9月28日起，心脏死亡器官捐献供肾成为中国肾移植供肾来源的主要渠道，达1 918例(占35.8%)，高于活体供肾等其他来源(数据来源：中国肾移植科学登记系统数据中心，Chinese Scientific Registry of Kid-ney Transplantation，CSRKT)3，捐献供体器官移植呈快速增长趋势。心脏死亡器官捐献提供了大量肾脏器官，但同时心脏死亡捐献供肾均有不同程度的损伤。国内外很多研究表明：心脏死亡器官捐献供肾受者的维持肌酐水平较高，心脏死亡器官捐献供肾移植肾功能延迟恢复发生率也较高4，但随着器官移植技术及免疫抑制方案的不断提高，心脏死亡器官捐献供肾与脑死亡器官捐献供肾在受者长期生存率方面上无明显差别(P 0.05)5-6。此次研究中的对象为发生有机磷中毒后心脏死亡器官捐献的供者，其供肾质量不仅存在心脏死亡的影响，同时还受到有机磷对肾脏的损害，所以如何改善移植前供肾质量对肾移植术后移植肾功能的恢复影响巨大7-8，供体器官在体器官质量维护以及离体供肾的保存方式对改善供肾的质量中起着重要的作用。随着中国捐献供体器官的大量应用，经验体会相应增加，对于边缘供体供肾，通过药物、仪器、离体保存等一系列措施来改善器官质量，可以显著扩展器官来源。本研究案例为有机磷中毒心脏死亡器官捐献供肾，国内尚未见有相关报道，通过各种干预手段，提高供肾质量，最终成功移植，并获得良好效果。利用此研究案例初步探索并总结供体综合维护经验，为中国此类供体捐献操作及临床应用提供一些早期的数据资料。1 对象和方法 Subjects and methods 1.1 设计 病例分析。1.2 时间及地点 试验于2014年1月至5月在解放军第三三医院移植医学研究院完成。1.3 对象1.3.1 供者资料 选用解放军第三三医院2014年1至5月完成的2例有机磷中毒心脏死亡器官捐献案例，2例均为中国三类(C)9。案例1：供者女，19岁，因感情问题服用大量有机磷农药自杀，家属发现后，呼叫医院120急救车接诊。转诊中患者意识不清，出现牙关紧闭、口吐白沫、四肢抽搐，回院后仍反复抽搐。家属代诉患者服用甲胺磷农药，诊断有机磷农药中毒，予以洗胃、护肝、解毒等治疗。入院查体：心率139次/min，血压99/53 mm Hg(1 mm Hg= 0.133 kPa，皮肤黏膜干燥。双侧瞳孔等大等圆，直径约3 mm，对光反射欠灵敏。双肺呼吸音粗，闻及少许痰鸣音。入院后呼吸机辅助呼吸，抗感染、输液利尿、维持水电解质酸碱平衡，对症支持治疗。患者处于深昏迷状态，持续呼吸机辅助呼吸，尿少，肾功能、心肌酶、肝功能等指标呈恶化趋势，病情危重。后出现心跳呼吸骤停，经心肺复苏后心跳回复，自主呼吸未恢复，并进展到脑死亡状态。案例2：供者男，22岁，因“意识障碍，抽搐2 h，心肺复苏后约1 h”由救护车接送入院。患者发病前曾发信息给亲人，自诉喝农药。病程中患者出现意识不清后跌倒，头部着地，约数分钟后出现牙关紧闭、口吐白沫、四肢抽搐，反复发作，医院120急救车接诊，回院后洗胃过程中突发心跳骤停，立即予以心肺复苏等抢救，患者恢复自主心跳，自主呼吸未恢复。入院查体：心率143次/min，血压98/56 mm Hg，浅昏迷，皮肤黏膜干燥。顶枕部皮挫裂伤。双侧瞳孔散大，直径约6 mm，对光反射迟钝。双肺呼吸音粗，闻及少许痰鸣音。入院后诊断有机磷农药中毒，予以洗胃、护肝、解毒等治疗。患者处于深昏迷状态，持续呼吸机辅助呼吸，尿少，肾功能、心肌酶、肝功能等指标呈恶化趋势，病情危重。并进展到脑死亡状态被纳入研究的4个供肾成功行4例肾移植手术。所有器官捐献工作均在相应红十字会器官捐献协调员监督见证下完成，按照中国三类实施，器官经国家卫计委所属的“中国人体器官分配与共享计算机系统(COTRS)”分配给受者，器官获取及肾移植手术均获得相关伦理委员会批准，并在手术后24 h将受者信息录入中国肾移植科学登记系统。1.3.2 受者一般资料 4例受者均为青年男性，平均年龄(30.876.46)岁；术前透析时间平均(21.87.3) 个月；平均体质量指数(22.042.87) kg/m2。受者一般资料见表1。表1 肾移植受者4例的一般资料Table 1 General characteristics of four recipients of kidney transplants表注：FK506：他克莫司；MMF：霉酚酸酯；Pred：泼尼松。项目例1例2例3例4年龄(岁)32422735体质量指数(kg/m2)19.621.822.720.7移植前血透时间(月)9313949HLA配型错配2322PRA(阴性记为0，阳性记为1)000类1，类0移植前血清肌酐值(mol/L)1 1038057981 013免疫抑制方案FK506+MMF+PredFK506+MMF+PredFK506+MMF+PredFK506+MMF+Pred1.4 方法1.4.1 收集供者的基本资料 包括供者家庭住址、性别、年龄、是否存在感染、抗生素使用情况、病原体检查结果、升压药物使用情况、死亡原因等；收集供者器官获取前后相关资料：包括热缺血时间、供肾冷缺血时间、器官获取前凝血功能及血生化等结果。1.4.2 收集受者资料 基本信息包括性别、年龄、身高、体质量、体质量指数等。围手术期情况包括手术时间、术中免疫抑制剂方案等资料；肾移植后资料包括尿量、血压、血常规、尿素氮、血肌酐、肌酐清除率、尿常规、他克莫司血浓度等变化。并发症情况包括肾功能恢复延迟、急性排斥反应等并发症的发生率、移植肾功能恢复情况、受者及移植物生存率(围手术期、术后中期)等。研究中的肾移植与其他所有的肾移植手术一样：肾移植前，研究团队均进行讨论并详细记录。由主管医师与患者及其家属详细沟通，患者及家属在完全知情的情况下完成手术知情同意书的签署后，并经医院伦理委员会对手术进行了伦理审核批准后方可进行。1.4.3 供体器官功能的维护 在潜在捐献者完成医疗及法律相关手续后转变为捐献者。此时治疗重点从挽救生命转向挽救器官。为保证捐献者捐献出的器官质量，保证器官移植的手术效果，需要在捐献者进行器官捐献前对捐献者的器官进行维护和修复。根据脑死亡状态下的病理生理特点，制定个体化的维护诊疗措施。通过纠正低蛋白血症，适当扩容，抑制全身炎症反应综合征，改善微循环，通过体外膜肺氧合(ECMO)保证在体器官的氧供，离体灌注(Lifeport)设备保障离体的器官保存，根据病原学培养结果选用针对性的抗生素、调整血管活性药物的使用等措施共同保证器官质量。此2例供者均出现了急性肾功能损伤。应用体外膜肺氧合及超滤技术后使得众多器官功能保护措施可以顺利使用，保证了捐献器官的能量和氧供，在某种程度上，使得器官得到了修复，从而提高了器官质量。1.4.4 病理制作及观察结果 2例供体的供肾穿刺标本均使用快速冰冻切片及常规石蜡包埋法制作病理切片, 苏木精-伊红染色观察。1.4.5 肾移植及移植过程中、移植后免疫抑制剂的使用 肾移植受者在连续使用静吸复合麻醉后行常规肾移植。采取个体化的免疫诱导及抗排斥等治疗方案：移植过程中开放血流前静脉注射甲基泼尼松龙1 000 mg，使用兔抗人免疫球蛋白(ATG)免疫诱导，按照年龄及身体情况选择用量0.8-1 mg/(kgd)；术后3 d内给予静脉滴注甲基泼尼松龙500，250，250 mg，术后第2天给予吗替麦考酚酯胶囊(1.5 g/d)+醋酸泼尼松片(起初量为30 mg/d，减少5 mg/5 d，直到15 mg/d维持量)+他克莫司(根据CYP3A5基因分型及他克莫司药物浓度调整)抗排斥治疗。1.5 主要观察指标 收集并分析受者的供肾零点穿刺病理、肾移植后受者尿量、血压、尿素氮、血常规、血肌酐、肌酐清除率、尿常规、他克莫司血浓度等结果。肾功能恢复延迟、急性排斥反应等并发症的发生率、移植肾功能恢复情况、受者及移植物生存率(围手术期、中期)等相关资料。出院后患者定期复诊血生化指标，移植肾彩超、他克莫司浓度，了解其生活质量及心理状况。同时，将其他受者的手术时间、肾移植后肾功能恢复正常时间，肾移植后住院时间与移植后肌酐与之进行比较。2 结果 Results 2.1 体外膜肺氧合在器官捐献供体维护中的作用 体外膜肺氧合保证了持续的供体的组织器官的氧合灌注，能够有效缩短供体器官热缺血损伤的时间。对已受损伤的器官能够通过相应的体外循环支持措施，结合中深低温技术的器官保存作用，使供体器官功能得于恢复，提高供体质量。2.2 肾脏离体灌注(Lifeport)在器官捐献供体维护中的相关数据 在Lifeport运行的过程中，会连续记录一些灌注参数：如血管阻力系数mm Hg/(mLmin)、灌注流量(mL/min)、灌注压力(mm Hg)、灌注温度()，研究中2个案例的采集数据如表2所示。2.3 移植肾彩超对比图 供者1和供者2的4例受者移植肾血流灌注均良好，且无明显差异(图1)。2.4 供肾零点穿刺活检 供体1和供体2的苏木精-伊红染色结果如图2。2.5 围手术期及出院情况 接受有机磷中毒脑死亡供体肾移植的4例受者，移植手术进展顺利，手术时间分别为90，110，100，120 min，与常规平均手术时间(11021) min相当。同时平稳安全渡过围手术期；4例受者肾移植后肾功能基本恢复正常时间分别为14，9，57，31 d，较常规恢复时间(7.002.67) d延长，住院期间病情平稳，移植后住院时间分别为49，28，33，45 d，较常规的住院时间(15.04.7) d延长。出院时肌酐分别为98，113，158，122 mol/L，均未出现蛋白尿，与常规受者无差异。有1例受者肾移植后4个月因重症肺部感染带肾死亡。见表3，4。2.6 不良反应及移植肾功能延迟恢复发生情况 结合彩超检查结果和移植肾穿刺活检病理结果，导致移植肾功能延迟恢复原因推测为缺血再灌注损伤3例(75.0%)，急性排斥0例。其中因移植肾功能延迟恢复患者肌酐快速升高或升高至约900 mol/L的患者，以规律性血液透析治疗，3次/周，同时使用前列地尔注射液、红花注射液等药物以改善移植肾微循环，1-8周后因缺血-再灌注损伤导致的移植肾功能延迟恢复 3例受者血肌酐均开始恢复。3 讨论 Discussion器官移植供体的数量与受体需求量之间的“供需”关系的日益被拉大，寻找新的器官来源成为器官移植急需解决的问题。2010年国家卫计委和中国红十字会总会联合正式启动了公民逝世后器官捐赠试点工作，以上海、广DCBA图2 供肾零点穿刺活检病理结果Figure 2 Pathological results of donor kidney zero needle biopsy图注：图A为供体1肾小球形态完整，肾小管胞浆轻微水肿(苏木精-伊红染色，10)；B为供体1肾小管内上皮细胞管型，部分肾小管上皮细胞水肿伴微绒毛脱落(苏木精-伊红染色，40)；C为供体2肾小管浊肿明显，微绒毛脱落(苏木精-伊红染色，10)；D为供体2肾小管浊肿明显，微绒毛脱落(苏木精-伊红染色，40)。BA图1 供体移植肾彩超对比图Figure 1 Color Doppler ultrasound imaging of kidney transplants from donors图注：图中A为供体1移植后；B为供体2移植后。供肾移植后血供均丰富，达包膜下，无明显差别。表4 移植受者的肌酐及肌酐清除率的变化Table 4 Creatinine level and creatinine clearance rate in renal transplant recipients时间受者1受者2受者3受者4肌酐(mol/L)肌酐清除率(%)肌酐(mol/L)肌酐清除率(%)肌酐(mol/L)肌酐清除率(%)肌酐(mol/L)肌酐清除率(%)移植前1 41920.91 23926.71 149221 349211 d1 10920.982127.31 31222.61 311222 d1 00220.685922.794524.5935243 d90220.685121.392221.392322.34 d90619.788722.791221.390321.35 d88921.385922.784822.783922.56 d82323.183324.181623.681923.57 d52622.350922.753924.553125.315 d32725.539923.642025.544125.930 d2004417833.916446.116346.32个月13646.112160.711660.710960.33个月135571115711383116816个月1256511360.71118312个月10863.21076511660.718个月1067010358.19083表注：肌酐维持水平较好。表3 肾移植受者4例与其他移植受者围移植期及出院情况Table 3 Four renal transplant recipients and other conventional renal transplant recipients during the perioperative period in the renal transplantation and at hospital discharge受者手术时间(min)移植后肾功恢复正常时间(d)移植后住院时间(d)出院时肌酐(mol/L)受者190144998受者2110928113受者31005733158受者41203145122常规受者110217.002.6715.04.71095表2 器官使用前最终lifeport数据Table 2 The final lifeport data before the use of organs表注：1 mm Hg=0.133 kPa。供肾灌注压(kPa)流速(mL/min)阻力指数mm Hg/(mLmin)时间(min)供肾13.3251100.22327供肾23.5911020.3401供肾34.655880.47556供肾43.990910.5575东、天津等11个省市作为试点工作地区，之后逐渐在全国普遍开展，器官捐献率也逐年提升，达到了2.1/100万人口，但仍然满足不了需求。为了充分开发利用潜在的器官捐献资源，本中心对边缘供体进行有效的器官功能维护，对改善器官功能进行了尝试。此2例重度有机磷中毒患者均在病程中出现了循环呼吸的停止，造成了脑部严重的缺血缺氧，达到了脑死亡状态，进行了严格的脑死亡判定后实行了器官功能维护并实施了器官捐献。3.1 有机磷中毒患者抢救无效后抢救器官 全球每年有几百万人次发生有机磷中毒，同时许多有机磷中毒出现合并急性肾功能衰竭10，其中约有30万人死亡，发展中国家占绝大多数。中国20世纪90年代官方统计数据，每年来自20余个省市报告的急性有机磷农药中毒的病例可达6万至7万，死亡率约10%。有机磷农药中毒的机制主要是胆碱酯酶的活性受到有机磷毒物抑制，机体内大量蓄积乙酰胆碱等胆碱能神经化学递质，一方面紊乱了机体的胆碱能神经系统的正常功能，另一方面胆碱能受体受到直接作用，使得下一效应器或神经元过度抑制或兴奋11-12。当今医学界学者普遍认为，肿瘤坏死因子与白细胞介素6可以刺激急性有机磷中毒(AOPP)患者分泌大量的C-反应蛋白等炎症递质，炎症递质逐级放大后可能会加速多器官功能障碍综合征的发生，严重者可能导致多器官功能衰竭及全身性炎症反应综合征13。目前治疗急性有机磷中毒的技术已很相当成熟，大部分中毒患者的生命可以挽回。一般常用的药物为解磷定与阿托品，及时有效应用解磷定与阿托品对抢救中毒患者生命有着十分重要的作用14。急性有机磷中毒引起急性肾衰竭的主要原因为肾脏低灌注导致肾小球滤过率减少，造成再灌注损伤和肾脏局部缺血，但肾脏不发生实质性损伤，肾灌注量减少如果得到及时纠正，血流动力学的损害可以得到有效逆转，有利于及时有效恢复肾功能，及时有效治疗急性肾损伤可以使肾功能恢复正常，否则会造成细胞大量损伤而导致急性肾小管坏死15-16，这是本研究应用器官移植的其中重要一点。因为有机磷毒性危害相当大，而且部分中毒者因主动的服毒造成，他们服用有机磷剂量远远大于被动中毒者的中毒剂量，很有可能经过医务人员的全力救治仍最终还是有部分患者未能抢救成功而死亡。对于这部分抢救不成功的中毒患者，经得患者家属的同意，抢救器官并把抢救成功的器官经器官移植术移植到等待器官移植的患者身上，使得生命得以延续也是抢救生命的另一种途径。3.2 有机磷中毒对受者肾脏的影响3.2.1 有机磷中毒对肾脏损害的机制 有机磷中毒对肾脏损害发生机制颇为复杂，目前认为可能与以下因素有关：胆碱酯酶的活性下降：胆碱酯酶在有机磷毒物的作用下转化为磷酰化胆碱酯酶，使得胆碱酯酶的活性受到抑制，机体内蓄积乙酰胆碱(Ach)，肾小动脉痉挛而出现少尿，有机磷毒性物质不能经尿液排出体外17。有机磷中毒时, 患者会出现呕吐、流涎、大汗淋漓、 严重者发生消化道出血。这样会使得机体有效循环血量减少，心输出量降低，肾脏血流量及肾小球滤过率下降，促使肾素分泌增加，而肾素的大量增加会引起肾小球毛细血管痉挛性收缩，加重肾脏缺血、缺氧，导致供肾质量严重受损，尿液中可出现蛋白及红细胞,这在重度中毒者中尤为明显。毒物及代谢产物对肾脏的直接毒性作用。有相关实验研究证实17：有机磷损害肾小管上皮细胞的生化物质基础为活性氧伴发的脂质过氧化物的细胞毒作用，而胆碱酯酶活力降低程度与肾损害无关。肾脏内弥漫性血管内凝血的形成：有机磷毒物不能及时有效的排除体外，在机体内可破坏红细胞导致急性血管内溶血, 大量血红蛋白在肾小管内沉积可损害肾脏。肾脏毛细血管壁受到损害、微循环血流发生障碍，使得代谢产物无法及时有效的排除，代谢性酸中毒发生，这些因素都为血管内凝血创造了很好的条件。同时损伤的组织会释放大量凝血活酶，破坏的红细胞及血小板也会释放出凝血物质，加上毒素的作用,迅速形成血管内凝血, 使得肾小管的坏死病变加重，结果是引起急性肾小管坏死、肾功能衰竭，甚至是肾小球缺血、缺氧，严重影响供肾质量。但本案例中4例受者与其他移植受者围手术期及出院情况(手术时间、与出院时肌酐)没有差异，移植后肾功恢复较常规恢复时间延长，出院时间存在差异，可能是本研究组对此类捐献者进行了有效的器官功能维护，通过维护和离体肾脏的机械灌注减轻了肾脏的损害甚至起到了部分修复的原因。3.2.2 有机磷中毒患者发生脑死亡后对供体肾脏的影响 有机磷中毒患者的肾脏在脑死亡前受到了有机磷毒物的严重毒害，严重影响脑死亡发生后供体肾脏的质量，主要表现为：缺血再灌注损伤方面：脑死亡早期机体会出现体内儿茶酚胺一过性增高，引起血管阻力增高，组织器官因灌注不良出现缺血、缺氧。而随着儿茶酚胺的消耗，血管阻力亦随之下降，且舒张血管的代谢产物如组胺、腺苷等增加，可引起外周血管的扩张，此时组织器官的灌注量增加，从而造成缺血再灌注损伤。而这种缺血再灌注损伤不仅使氧自由基生成增加，对细胞膜、线粒体等膜性结构造成损害，而且使细胞内钙离子浓度升高，引起线粒体功能障碍，能量代谢受到抑制，可进一步促进氧自由基的生成与释放，引起恶性循环。心血管系统：脑死亡供体血流动力学的巨大变化主要是由于大量的儿茶酚胺释放入血造成的，被称为“儿茶酚胺风暴”或“自主风暴”，主要表现为心排出量、平均动脉压、心率增加，但血管阻力增加使得组织器官灌注量下降。儿茶酚胺的大量释放，可以引起不同程度的心肌损害，约有10%的脑死亡患者会出现心脏骤停。心血管系统出现功能障碍亦会对供肾质量造成严重影响。呼吸系统：因心衰导致肺淤血、水肿，神经源性肺水肿较常见于脑死亡供者。呼吸系统出现障碍，可以使组织器官缺氧，影响供肾质量。内分泌系统：脑死亡后，下丘脑-垂体-靶腺轴功能部分甚至完全丧失，抗利尿激素缺乏导致尿崩症。如果不及时足量补液，将导致严重的低血容量，供肾灌注不良，亦可造成肾前性损伤。凝血系统：脑死亡供体，从坏死的组织释放大量的组织纤维蛋白溶解因子及纤溶酶原因子，这些因子被释放入血后，可发展为弥漫性血管内凝血。而除供肾原有的疾病外，影响供肾质量的一个非常重要的因素就是弥漫性血管内凝血。3.3 肾移植后急性排斥反应发生的危险因素 肾移植急性排斥反应是最常见的一种移植肾排斥反应18，一般发生在移植肾后几个小时至6个月内，临床上表现为发热、伴或不伴有移植肾肿大、疼痛，全身不适，少尿、血尿、发热、血压升高，同时伴有移植肾功能突然减退，常是可逆的。临床诊断在排除药物及外科因素影响的情况下，肾移植术后受者血肌酐浓度较基础值升高25%以上。其发生机制主要是由于细胞免疫引起的，CD4 Th1细胞介导的迟发型超敏反应19；同时受者T淋巴细胞使受到移植肾的HLA抗原的刺激迅速分化增殖产生大量致敏淋巴细胞，这些细胞具有特异性，可通过释放各种淋巴因子杀伤靶细胞或直接杀伤，排斥移植肾。同时受者的T细胞辅助细胞活化产生淋巴因子，促进B细胞分化，抗移植物的抗体大量产生，导致移植物的排斥反应发生。 移植后发生急性排斥反应受多种因素影响，有手术时受者年龄、术前PRA水平、热缺血时间、HLA错配情况等20，虽然肾移植术已经是比较成熟的手术，但为了避免或者减少肾移植后急性排斥反应的发生，移植时应尽可能缩短热缺血时间；同时针对不同的年龄的受者，不同热缺血时间长短的受者，要考虑个体化的免疫抑制方案，年轻受者或热缺血时间相对较长的受者的需要更大剂量的免疫抑制剂剂量和更高的免疫抑制剂维持浓度。结合此次研究结果，有机磷中毒供者肾脏不影响受者肾移植后发生急性排斥反应的发生率。3.4 肾移植后肺部感染的危险因素 随着器官保存技术的不断提高，供、受者的严格配型技术的不断展成熟，移植手术方式的不断改进，设备仪器的不断更新，免疫抑制剂的不断发展，尤其是免疫抑制剂的不断发展降低了肾移植术后的排斥反应，延长了肾移植术后患者的生存率使得肾移植已经成为目前治疗终末期肾功能衰竭最理想方法。但另一方面它却带来了移植术后患者感染率的增加，特别是重症感染的死亡率的增加，使得感染已经成为器官移植患者死亡的主要原因之一。而感染更多表现为肺部感染，近年来关于肾移植术后肺部感染的相关性研究也越来越受到医学界的重视。根据孙小齐21的肾移植受者与肝移植受者术后肺部感染的临床研究结果显示，急性排斥反应(OR=3.578、P=0.001)和术前透析时间(OR=2.312、P=0.021)是重症肺部感染的独立危险因素，大剂量的激素冲击治疗也会导致肺部感染发生率的增加，而血糖(RR=1.612、P=0.045)是影响重症肺部感染患者死亡的危险因素21。目前国内外未见报道有机磷中毒供肾是导致移植肾术后肺部感染发生率增加的报道，目前不能确定本研究中的有1例受者术后4个月因重症肺部感染带肾死亡是由于有机磷中毒供者供肾的原因。终上所述，此次研究初步得出以下结论：有机磷中毒脑死亡供肾肾移植的手术时间、围手术期、移植后肾功能恢复时间较常规恢复时间延长，出院后肌酐及尿素氮维持水平较好，说明有机磷中毒脑死亡供肾可以作为供肾器官的一种选择；研究中有1例受者术后4个月因重症肺部感染带肾死亡，但目前没有文献资料支持是由于有机磷中毒供者供肾的原因；有机磷中毒供者供肾发生移植肾功能延迟恢复发生情况较高，但不影响移植肾的近期质量；有机磷中毒供者供肾不是肾移植术后急性排斥反应发生的危险因素。结合受者移植术后恢复情况及以上4点分析得出，在目前器官来源严重匮乏情况下，重度有机磷中毒导致的脑死亡患者在经系列器官功能维护后，一定条件下可以作为一种新的器官来源。致谢： 衷心感孙煦勇院长及参与器官捐献的同事、朋友们的指导与帮助，感谢器官捐献供体家属的理解和支持，感谢红十字会和实施器官捐献的医院的朋友们，以及感谢本研究院所有医生和护士的支持，器官捐献及移植得以成功，在你们的支持和帮助下，此文章得以顺利完成，在此文章发表之际，向你们表示衷心感谢！作者贡献：董建辉负责器官捐献的联络，捐献手术、器官移植的实施及术后治疗方案的制定，文章的收集资料、撰写、并对文章负责；通讯作者孙煦勇负责器官捐献工作的指导、设计，器官移植手术的实施及术后治疗方案的审定，文章审校；李海滨，廖吉祥进行了文章部分材料的收集及撰写；秦科、李美思、黄晓诞、黄晨、黄莹、曹嵩，高照负责器官捐献及器官的功能维护，术后治疗；李壮江负责器官移植术后的护理；聂峰、杨建均负责捐献器官的病理及移植术后患者的病理评估；同时多数同志参与了收集部分材料和资料，并对论文的撰写提供了建议。利益冲突：所有作者共同认可文章内容不涉及相关利益冲突。伦理问题：器官捐献供体的利用及器官移植移植符合国家法规，并得到了红十字会的帮助和支持，得到了中国人民解放军第三三医院医学伦理委员会审批。试验方案已经患者/家属知情同意。文章查重：文章出版前已经过CNKI反剽窃文献检测系统进行3次查重。文章外审：文章经国内小同行外审专家双盲外审，符合本刊发稿宗旨。作者声明：文章第一作者对研究和撰写的论文中出现的不端行为承担责任。论文中涉及的原始图片、数据(包括计算机数据库)记录及样本已按照有关规定保存、分享和销毁，可接受核查。文章版权：文章出版前杂志已与全体作者授权人签署了版权相关协议。4 参考文献 References1 Snoeijs MG, Schaubel DE, Hene R, et al. Kidneys from donors after cardiac death provide survival benefit.J Am Soc Nephrol.2010;21(6):1015-1021.2 Farney AC,Singh RP,Hines MH,et al.Experience in renal and extrarenal transplantation with donation after cardiac death donors with selective use of extracorpo