生物转化与甾体药物

生物转化与甾体药物,陈代杰上海来益生物药物研究开发中心Shanghai Health-Creation Centre for Biopharmaceuticals R & D,生物转化与甾体类药物制备-目前主要研究内容,1）应用基因工程技术来构建具有高度专一性和高转化率的基因工程菌；2）增加底物在水相中的溶解性；3）改良固定化酶或固定化细胞的技术；4）开发连续转化和产物回收的技术；5）在培养基中应用像环糊精类物质来提高底物转化率。,甾体类药物生物转化的种类-边链的裂解反应,尽管有不少用于不饱和甾体边链氧化的有效的化学方法，但对饱和的脂肪族C-17边链的氧化反应的收率非常低，而用微生物转化技术除去植物甾醇的边链是一种非常有效的方法。/dxzz/,甾体类药物生物转化的种类-羟化反应,尽管在甾体的分子结构中有许多可以被微生物进行羟基化的基团，但目前在工业规模大量用微生物转化技术进行的羟基化反应主要是11-、11-和16-位点的羟基化反应。其它一些可以在工业规模用微生物转化技术进行羟基化反应的位点包括有7-、9-和14-。,作为甾体药物合成常用起始原料的天然甾醇的分子结构,I：脱氧胆酸； II：海柯皂配基； III：薯蓣皂苷配基； IV：茄解定； V：麦角甾醇; VI：豆油甾醇； VII：谷甾醇； VIII：胆甾醇；,甾醇结构及碳原子编号顺序,对甾类化合物的微生物转化反应类型,氧 化 反 应 （）羟基化 所有甾体母核和角甲基位置均几被羟化 能在边链上若干位置上羟基化（）醇基氧化 氧化饱和链上醇基至酮基氧化丙烯基或高丙烯基至、-不饱和酮（）环氧化作用（ Epoxidation ）（）碳碳键的裂开 氧的插入（Insertion）形成酯、醇、酮、内酯和酸 逆醛醇缩合反应（ Retroaldol reactions） 碳键裂开产生非官能团化的产物（Unfunctionalized products）,（）双键的导入反应 饱和3酮和4-3酮甾体的1位脱氢 饱和3酮和-3酮甾体的4位脱氢 伴着环芳香化的位脱氢 1（10）53甾醇的芳香 化 羟基、酯或过氧化合的消除（）过氧化反应 5，7-双烯间形成5、8-表二氢化合物 氢过氧化（Hydroperoxidation）杂原子氧化 立体专一性氧化硫醚到亚砜 胺 被 氧 化 到 酮,还 原 反 应（） 还 原 酮 到 醇 （） 还 原 醛 到 醇 （） 还 原某氢过氧化物到醇（） 还 原 烯 醇 到 伯 醇（） 双 键 饱 和 还 原1，4-3-酮到4-3-酮 还 原4-3-酮到饱和- 酮 还 原4，6-3-酮到4-3-酮 还 原1，6-20-酮到饱和20-酮 厌 氧 性 脱 羟 基,异 构 化 （）6-3-酮异构化成4-3-酮 （）-高环化（D-Homoannulation）（）反频哪酮重排（Retropinacolic rearrangement） （）醇差向（立体）异构（）-表二氢化合物重排到桥氧醇 结 合 （ 1 ） 羟 基 乙 酰化 （） 糖苷化 （） 酚 醚 形 成 （） 胺 的 乙酰 化 （）甾体生物碱与碳酸相结合,水 解（1 ）酯化 碳 酸 酯 内 酯 硫 酸 酯 （ ） 醚 开 裂 烯 醇 醚 开 裂 为 酮 酚 醚 开 裂 为 酚 苷 开 裂 为 醇 引入 杂 原 子 ： （1）氮 ：由21位醇基甾体形成21-乙酰胺甾体 （）卤 素 ：卤过氢化酶催化导入,微生物裂解胆甾醇边链的反应,XV：甾醇C24-羧酸； XVI：甾醇C22-羧酸； XVII：雄甾-4-烯-3,17-二酮(AD)；XVIII：C19-甾醇；XXIII：雄甾-1,4-双烯-3,17-二酮(ADD)；其余参见文章内,微生物裂解谷甾醇和菜油甾醇边链的反应,甾醇边链的选择性裂解,1)添加有关的酶抑制剂2)利用被修饰的底物进行生物转化3)利用阻断突变株用于定向生物转化,同时利用突变株、酶抑制剂和被修饰的底物进行生物降解边链所得到的产物,部分边链降解的甾醇产物,一些可能从ADD和AD获得的甾体药物的结构,利用经过修饰的底物进行边链的选择性裂解,一些用于抑制环裂解的最为有效的抑制剂,在有酶抑制剂存在的条件下进行甾醇边链的选择性裂解,生物羟基化反应与甾体药物制备-C-9羟化,生物羟基化反应与甾体药物制备-C-11羟化,生物羟基化反应与甾体药物制备-C-11羟化,生物羟基化反应与甾体药物制备-C-16羟化,生物羟基化反应与甾体药物制备-C-17羟化,生物羟基化反应与甾体药物制备-C-19羟化,微生物对甾体羟化的位置,生物脱氢反应与甾体药物制备,其它有关的生物转化反应与甾体药物制备- 环氧化反应,其它有关的生物转化反应与甾体药物制备- 酯化反应,其它有关的生物转化反应与甾体药物制备- 芳构化和炔化反应,从薯蓣皂素开始，经开环、氧化、环氧化等化学反应后，制