肿瘤内科治疗

肿瘤内科治疗,内容,一、综合治疗二、肿瘤化疗三、肿瘤内分泌治疗四、肿瘤生物治疗五、肿瘤姑息治疗,一、综合治疗,肿瘤的治疗,外科治疗：1890乳腺癌根治术放射治疗：1895伦琴射线，1899放疗内科（化学）治疗：传统化疗：1946耶鲁Gilman,氮芥,淋巴瘤内分泌，免疫，生物，靶向中医治疗支持治疗,肿瘤治疗原则,综合治疗 根据病人的机体状况，肿瘤的病理类型，侵犯范围（病期）和发展趋势，有计划地、合理地应用现有的治疗手段，以期较大幅度地提高治愈率，并改善病人的生活质量。,综合治疗并不一定所有病人适应，播散低的肿瘤（如皮肤癌），单一治疗可治愈，不需综合治疗；早期胃癌（粘膜层和粘膜下层）手术治愈率8090%，无需加用其他治疗手段。 各科医生谁先接待病人，首选自己熟悉的治疗方法，待治疗失败后再转给其他科室，这更不属于综合治疗。,肿瘤综合治疗的基本原则,局部与全身并重的原则：处理局部肿瘤时，兼顾全身治疗方法；以全身治疗为主时，辅以局部治疗。分期治疗的原则个体化治疗的原则：根据病人的预期寿命、治疗耐受性、期望的生活质量、病人自己的愿望、肿瘤的异质性来制定具体的方案。生存率与生活质量并重的原则：尽量减少破坏性治疗，重视姑息和支持治疗。不断求证的原则：根据新的循证医学证据，制定临床指引。成本与效益并重的原则：中西医并重的原则,肿瘤内科学（medical oncology）,主要任务：1、恶性肿瘤的诊断及分期；2、合理运用肿瘤化疗技术，包括根治性化疗、配合手术 和放疗的辅助性及新辅助化疗； 3、肿瘤内分泌治疗；4、正确应用生物反应调节剂、各种细胞因子、单克隆抗 体以及基因靶向治疗为主的肿瘤生物治疗； 5、参与抗肿瘤新药的临床研究；6、诊断和治疗各种肿瘤并发症；7、协助心理、营养支持及止痛等姑息治疗。,问题,临床肿瘤学家的惯性思维模式：疾病（解剖部位）导向的治疗模式，如乳腺癌选用蒽环类、淋巴瘤选用CHOP类方案、结直肠癌选用5-FU及草酸铂类药物等。肿瘤有异质性，就是目前的分子靶向治疗也不能适合某一肿瘤的全部类型。 分子生物学研究同一肿瘤 可以有不同的分子靶点，需“同病异治”，如肺癌。同一种药物可以治疗不同肿瘤，如格列卫治疗慢粒和GIST。,二、肿瘤化学治疗,历史概况（1）,*1942年耶鲁大学的Gilman等使用氮芥治疗淋巴瘤，并取得了惊人的疗效。1946年发表后受到学术界的关注，被认为是近代肿瘤化疗的开端。*1948年Farber使用叶酸类似物氨甲蝶呤治疗一例急淋获得缓解。这一时期主要是治疗血液疾病。,历史概况（2）,直到1957年，合成抗肿瘤药物。 Arnold合成了环磷酰胺。 Duschinsky合成了氟尿嘧啶。对有些实体瘤有一定疗效。被认为是肿瘤内科治疗史上的第二个里程碑。,历史概况（3）,70年代初进入临床的阿酶素和顺铂，适应症广，疗效进一步提高，被认为是前进中的第三个里程碑。人们不再把内科治疗只当姑息治疗手段，而是追求根治。,肿瘤化疗的药理学基础,1、细胞周期动力学与抗癌药物2、剂量强度3、剂量密度4、化疗药物的耐药5、联合化疗,细胞周期,G1期：DNA合成前期S期：DNA合成期G2期：DNA合成后期M期：有丝分裂期G0期：静止期,细胞周期,细胞分化,细胞生命周期,时间,细胞分裂 M期,G2 期,(染色体复制) S 期,G1 期,从一次分裂结束到下一次分裂结束所需的时间,G0期,细胞周期与化疗,增殖细胞群：G1,S,G2,M期对化疗敏感非增殖细胞群：G0期对化疗不敏感，转移复发的根源 肿瘤细胞异质性,肿瘤细胞倍增,正常细胞,分裂,恶性变,2个癌细胞,倍增,4个癌细胞,倍增,8个癌细胞,倍增,16个癌细胞,1百万个细胞(20次倍增)亚临床灶,10亿个细胞(30次倍增)肿块出现,1万亿个细胞(40次倍增 1公斤),41 43次倍增 死亡,肿瘤生长Gompertzian曲线,104,细胞倍增与化疗,快速增殖：增殖比例高，倍增时间短化疗敏感增长缓慢：非增殖细胞比例高（G0）化疗不敏感等比例杀伤规则标准剂量的化疗永远以固定比例杀伤肿瘤细胞,化疗药物的分类,化学结构(传统分类)在细胞代谢过程中的作用位点根据药物在不同细胞周期作用特点,化学结构(传统分类),烷化剂类：CTX、IFO、BCNU等抗代谢类：MTX、5-Fu、GEM等抗生素类：ADM、EPI、BLM、MMC等植物碱类：VCR、Paclitaxol、CPT-11等酶类：ASP等激素类：TAM、Prednisone等杂类：CDDP、DTIC、OXP等,抗生素抗代谢剂,S(2-6h),G2(2-32h),M(0.5-2h),烷化剂,G1(2-h),G0,长春碱类,有丝分裂抑制剂,紫杉类,细胞周期水平,化疗药物的作用部位,在细胞代谢过程中的作用位点,DNA合成前驱物：嘌呤、嘧啶、叶酸如MTX、5-Fu、HU等作用于DNA：直接破坏其结构及功能如CTX、MMC、GEM等阻碍有丝分裂：VCR、Paclitaxel等抑制蛋白质合成：ASP等影响激素平衡：TAM等,药物在不同细胞周期作用特点,细胞周期非特异性药物(浓度依赖性药)如烷化剂类、抗生素类和某些杂类CDDP、CBP细胞周期特异性药物(时间依赖性药)如抗代谢类,细胞周期非特异性药物（cell cycle non-specific agents, CCNSA） 可杀灭处于各种增殖周期的细胞，包括G0期。作用于大分子DNA，与x线类似。包括：1 抗肿瘤抗生素：ACD, ADM, EPI, DNR, MMC；2 烷化剂：HN2, CTX, IFO, MEL；3 亚硝脲类：CCNU(Lomustine,环己亚硝脲)， MeCCNU(semustine, 甲环亚硝脲)，BCNU(Carmustine, 卡氮芥)；4 杂类：DTIC, DDP, CBP。,细胞周期特异性药物（cell cycle specific agents, CCSA） 只能杀伤处于增殖周期中各时相的细胞，在小分子上 影响DNA合成。 1. M期特异性药物：长春碱（VCR, VLB, VDS, NVB）,喜树碱,紫杉类（Paclitaxel, Taxotere）,鬼臼毒素（VP16, VM26）； 2. G1期特异性药物：L-asp,皮质激素； 3. G2期特异性药物：PYM, BLM； 4. S期特异性药物：5FU, A-rac, 6MP, 6TG, MTX,HU,Gemzar等。,CCNSA CCSA作用 强而快， 弱而慢， 迅速杀灭癌细胞 一定时间杀伤癌细胞量效曲线 近于直线， 渐近线， 杀伤力随剂量增加浓度时间关系 浓度主要 时间主要临床使用 一次静注 缓慢静滴或肌注,细胞周期非特异性药物与细胞周期特异性药物的比较,剂量强度（Dose Intensity） 80年代 Hryniuk等提出。不论给药途径，用药方案如何，疗程中单位时间内所给药物的剂量，以mg/m2/w来表示。剂量强度的基础是剂量反应曲线为线性关系。,相对剂量强度(relative DI,RDI)则指实际给药剂量强度与标准剂量强度之比。平均相对剂量强度（average RDI）RDI1+RDI2+RDI3/3=ARDI,Ridgway成骨肉瘤：环磷酰胺与L-苯丙氨酸氮芥联合治疗时，不同剂量强度与疗效之间的关系 相对剂量强度 完全缓解率 治愈率 CTX L-PAM 平均 （%） （%）0.38 0.82 0.60 100 600.75 0.18 0.47 100 440.25 0.55 0.44 100 100.50 0.12 0.31 10 00.17 0.36 0.27 0 0 (Skipper HE.Booklet N0.5. Birmingham:南部研究院，1986),动物实验转移性肿瘤，当剂量减少20%时仍可能完全缓解，但治愈率明显降低。 一般来讲，剂量减少大约20%会导致治愈率下降50%。在生长指数较高的肿瘤，剂量增加2倍，常常杀灭的肿瘤细胞数就增加10倍（1log）。,尽管动物模型并不能完全模拟人类肿瘤，但基本可以借鉴临床，然而这一点被严重忽视了。因为抗肿瘤药物具有毒性，人们常常减少剂量或延长化疗周期的给药间隔时间，来避免并不危及生命的毒性反应，这种剂量调整是药物敏感肿瘤首次化疗失败的最主要原因。,蒽环类抗肿瘤药物是临床应用较广的抗癌药物之一，就蒽环类抗肿瘤药物来讲，提高其剂量强度还取决于以下两点：（1）骨髓抑制是其剂量限制性毒性， G-CSF的应用可解决这一问题；（2）心脏毒性是其另一个重要不良反应，它与累积剂量有关而与剂量强度无关。,表阿霉素与心脏毒性,回顾性研究了晚期乳腺癌患者EPI对心脏的影响。469例连续接受蒽环类化疗。计算：EPI的累积量；平均剂量强度（累积量/治疗时间）；单一剂量水平（累积量/注射次数）结果： 1、34例（7.2%）出现充血性心力衰竭（CHF）。 2、900mg/m2的累积量心脏毒性的危险性为4%， 1000mg/m2的累积量心脏毒性的危险性为15%。 3、纵隔或胸椎放疗能增加其危险性。 4、剂量强度，单次剂量，以及时间均无影响。 5、年龄，术后辅助放疗以及CMF辅助化疗没有影响。 6、最后一次给予EPI至发生CHF的中位时间为57天（0853天），13例 （38.2%）死于心衰。CHF病人的中位生存时间为162天（01957天）； 心脏照射可增加心衰的死亡，其中位生存时间为125天（0336天）。结论：（1） EPI累积量超过950mg/m2心脏毒性明显增加，故推荐其累积量不超 过900 mg/ m2。（）心脏放疗与EPI具有心脏毒性的相加作用，可增加CHF的危险性， 并加速CHF患者的死亡。,Ryberg M，et al.J Clin Oncol 1998,16(11)3502-8,增加剂量强度可能是某些特定药物或联合化疗的有效方法，但不适合所有情况。（1）肿瘤负荷大使剂量反应曲线右移，在可治愈曲线的低水平端，增加剂量强度会导致难以承受的毒性反应，而不会产生令人鼓舞的治疗效果，因为此段剂量翻印曲线是平坦的。（2）那些治愈率接近100%的方案，如BEP治疗负荷小的睾丸肿瘤，不能通过增加剂量强度来增加疗效。但对大多数药物和大多数肿瘤来说，似乎都存在产生疗效的阈剂量。G-CSF的使用，ABMT or PBSCT的支持下，可大大地提高药物剂量，使根治性化疗成为可能。目前研究表明，剂量强度增加可提高某些肿瘤的疗效，如恶性淋巴瘤、乳腺癌、卵巢癌、肺癌、结肠癌等。,提高剂量强度有两个先决条件：（1）敏感肿瘤；（2）疗效随机量增加而提高。,剂量密度（dose dense),“剂量密度疗法”概念的出现，为化疗的进展带来了希望。采用Norton-Simon理论(即根据肿瘤生长动力学的数学模型，每14天给药能最大程度地打击肿瘤，最大程度地限制引起耐药瘤株重新进入细胞周期)，可以使目前化疗的平台状态有所突破。2003年12月3日6日，在美国圣安东尼奥召开的第26届国际乳腺癌会议上，欧洲肿瘤研究所的Umberto Veronesi教授回顾了乳腺癌各个研究领域的重要进展，提出由于这些进展而带来一些乳腺癌治疗观念上的彻底变化。如从过去的“最大耐受剂量治疗”转化为“最低有效剂量治疗”，强调化疗要用最适剂量和程序，而不是一味地追求大剂量。,剂量密度（dose dense)CALGB9741,ADM 60mg/m2,CTX600mg/m2,Pclitexel175mg/m2序贯：Aq3wkPq3wkCq3wk(33wks)序贯G-CSF:Aq2wkPq2wkCq2wk(22wks)同时：ACq3wk Pq3wk(21wks)同时+C-GSF:ACq2wk Pq2wk(14wks),Citron ML - J Clin Oncol - 2003; 21(8): 1431-9,CALGB9741研究的基本结论,1.缩短化疗的密集治疗可以提高疗效。2.序贯与联合化疗的效果相同。3.常规加用G-CSF的密集化疗毒性可以耐受。4.化疗开始中性粒细胞基线1000/ml安全可行。,细胞毒类药物耐药,主要原因肿瘤对治疗无效次要原因开始治疗有效，但继续治疗肿瘤又开始生长筛选出了已经存在的抗药细胞克隆治疗中培养出新的抗药细胞,细胞毒药物耐药机理,多药耐药由MDR1编码的p-糖蛋白（PGP）将药物泵出肿瘤细胞其它药物泵(MRP, BCRP)引起耐药主要由天然药物所致（蒽环类，长春碱类，紫杉类药物）DNA修复增强药物所致DNA损伤的修复引起对DNA损伤药物的抗拒（烷化剂，铂类药物）,两个最主要的原因：,恶性肿瘤细胞耐药的遗传基础： 1979年Goldie和Coldman认为：肿瘤细胞在增殖过程中，有较固定的突变率（约10-5），每次突变均可导致抗药瘤株的出现。因此，倍增次数越多（肿瘤越大），抗药瘤株出现的机会越大。,联合化疗联合化疗优于单药化疗：（1）在机体可耐受的范围内和不减量的 条件下，杀死的肿瘤细胞数最多；（2）在易质性肿瘤细胞群中杀死更多的 耐药细胞株；（3）预防和减慢新耐药细胞株的产生。,联合化疗方案组成的原则：（1）单药有效；（2）选择作用机制、作用时相不同 的药物，以便更好的发挥协同 作用；（3）选择毒性类型不同的药物，避 免毒性相加，提高耐受性；（4）最重要的是所设计的方案应是 经严格的临床实验证实有效。,注意！没有一个固定不变的用药程序适合所有的病人，因人而已。降低剂量只略微降低毒性，但使治疗有效的患者完全缓解的有效率大大降低，所以在标准剂量内调整或加CSF，是满足调整剂量又不延长治疗间隔的最佳途径。,粘膜炎恶心/呕吐腹泻膀胱炎不育肌痛神经病变,脱发肺纤维化心脏毒性局部反应肾功能不全骨髓抑制静脉炎,化疗药物的毒性反应,细胞毒药物特异性副作用,抗代谢药物（特别是抗叶酸类）皮疹氟尿嘧啶类 (氟尿嘧啶, 卡培他宾)手足综合征腹泻粘膜溃疡贫血依立替康腹泻蒽环类: 阿霉素心疾病,铂类药物顺铂肾脏（需要水化）外周神经毒性听力丧失（高频段声音）电解质紊乱卡铂血小板减少紫杉醇超敏/过敏反应中性粒细胞减少外周神经毒性,化疗中的支持治疗,血液学支持治疗白细胞减少抗生素用于中性粒细胞减少性发热刺激因子(G-CSF and GM-CSF)长效G-CSF 血小板减少输注血小板IL-11、TPO贫血红细胞输注EPO,化疗中的支持治疗(续),止吐类药物5-HT3 受体拮抗剂(康泉, 枢复宁, 多拉司琼, Aloxi) 非血液学支持针对个体的药物毒性对顺铂所致肾毒性进行水化和利尿用2-mercaptoethane sulfonate治疗异环磷酰胺所致膀胱毒性用类固醇和抗组织胺药物处理紫杉类药物的过敏,增加疗效,有效性,安全性,联合化疗,临床上化疗的几种形式,1、根治性化疗（curative chemotherapy） 或诱导化疗（inductive chemotherapy） 对化疗敏感的、有可能治愈的肿瘤，所进行的积极的全身化疗，近期目标是取得完全缓解（CR），未达CR的患者无治愈的可能。如绒癌、急性淋巴细胞白血病等。,2、辅助化疗（adjuvant chemotherapy）,辅助化疗：指部分癌症在采取有效的局部治疗（手术或放疗）后所使用的化疗。主要目的：针对可能存在的微转移病灶（micrometastatic foci），防止癌症的复发转移。成功范例：骨肉瘤，高危乳腺癌,3、新辅助化疗（neoadjuvant chemotherapy）,新辅助化疗：对可局部治疗的局限性肿瘤，在手术或放疗前先使用化疗，以期缩小局部肿瘤，减少手术或放疗造成的损伤；或使部分局部晚期的患者获得手术机会；还可清除或抑制可能存在的微转移灶从而改善预后。已证实新辅助化疗能减少外科治疗损伤的病种：肛管癌、膀胱癌、乳腺癌、喉癌、骨肉瘤、软组织肉瘤等。,4、姑息性化疗（palliative chemotherapy）,对化疗疗效不满意的晚期肿瘤患者采用姑息性化疗，主要目的是减轻患者的痛苦，提高生活质量，延长患者寿命。姑息性化疗应避免因治疗过分而降低患者生活质量。姑息性化疗包括静脉、胸、腹腔、心包、肝动脉介入化疗等多种给药途径。,5、研究性化疗（investigational chemotherapy）,研究探索新的药物和新的治疗方案以期不断提高疗效的化疗。试验要求：应有明确的目的 完善的试验计划 详细的观察和评价方法 符合公认的医疗道德标准 患者知情同意并保障受试者安全 符合临床药物试验的GCP原则,肿瘤治疗的阶段和任务 诱导缓解 强化治疗 免疫重建 巩固治疗 免疫恢复肿瘤负荷 + + + 0宿主免疫 + + +,三、肿瘤内分泌治疗,Self sufficiency in growth signals,Increased growth factor stimulation,肿瘤治疗-内分泌疗法,激素依赖性肿瘤如乳腺癌、前列腺癌、子宫内膜癌、甲状腺癌和部分卵巢癌，可通过激素治疗或内分泌腺体的切除而达到治疗肿瘤的目的。这些肿瘤组织仍部分地保留了激素受体和对激素的依赖性，内分泌或激素治疗可直接或间接通过垂体的反馈作用，改变机体的激素水平和肿瘤的生长环境，从而抑制肿瘤的生长。激素受体拮抗剂可干扰激素对肿瘤的刺激作用，如雌激素受体拮抗剂三苯氧胺、雄激素受体拮抗剂氟他胺分别用于乳腺癌和前列腺癌的治疗，取得较好的疗效。,肿瘤治疗-内分泌疗法,内分泌治疗和化学药物治疗一样最终出现耐药现象，即激素治疗抵抗（Resistance to hormone therapy），激素受体基因突变是肿瘤获得性激素抵抗表型的分子机制。正是由于激素受体基因突变，一部分患者存在激素治疗撤退反应（Hormone therapy withdrawal response），如前列腺癌患者抗雄激素药物治疗失败后，停药可使约30%的病人肿瘤缓解或PSA水平下降，并且骨扫描、癌性贫血以及其他相关症状改善，中位缓解时间3.55月，个别患者超过2年，停药反应动力学因不同制剂而异。内分泌治疗另一种现象就是激素治疗点火现象（Hormone therapy flare），即激素治疗初期临床症状、肿瘤指标、核素扫描甚至PET扫描有病变加重的现象，但这种现象常预示进一步激素治疗有效。,内分泌疗法的作用机理： 去除雌激素对肿瘤细胞的刺激,内分泌治疗,减少卵巢或外周组织生成雌激素,阻断雌激素与肿瘤细胞的结合,雌激素,肿瘤细胞增殖,芳香化酶抑制剂:FEMARA LH-RH类似物 孕激素,雌激素受体拮抗剂:TAM,乳腺癌术后辅助内分泌治疗,抗雌激素类药物TAM芳香化酶抑制剂Letrozol、Exemestane促性腺激素释放激素类似物Goserelin,晚期乳腺癌的内分泌治疗,1.内分泌治疗效果与受体状态密切相关： ER、PR均阳性6070%ER或PR阳性30%40%ER、PR均阴性10%2.选择药物：TAM及孕激素适于各年龄患者；绝经前选用GnRH类似物；绝经后选用芳香化酶抑制剂。一般认为联合用药的疗效并不优于单药。3.传统内分泌治疗：一线TAM、二线孕激素、三线为芳香化酶抑制剂。近年把芳香化酶用于二线或一线治疗。,Prostate CancerTreatment Paradigms,ClinicallyLocalized,HormoneRefractory,Local treatment,Endocrine,Chemotherapy,RelapsedandNewly diagnosed M+,根据激素敏感性将前列腺癌分类,激素敏感性和雄激素依赖性前列腺癌 肿 瘤在正常雄激素环境中增殖，去势后凋亡 。激素敏感性和雄激素非依赖性前列腺癌 肿瘤去势后增殖，二线激素治疗可使肿瘤细胞凋亡。激素不敏感和雄激素非依赖性前列腺癌 任何激素治疗无效，需非激素治疗，属传统的激素难治型。,前列腺癌的内分泌治疗,促性腺释放激素类似物（GnRH A）：,天然促性腺释放激素（GnRH）为肽类激素，脉冲式作用于垂体前叶，使之分泌LH和促卵泡素（FSH）。LH作用于睾丸间质细胞，使之分泌睾酮。FSH作用于睾丸支持细胞，使之产生雄激素结合蛋白。GnRH A与垂体的亲和力强，LH的释放量可比正常情况增加1520倍。大剂量长期给予GnRH A可造成垂体促性腺激素耗竭，使GnRH受体调节功能降低，最后使血睾酮降至去势水平，其作用可维持3年之久。亮丙瑞林（Leuprolide acetate, lupron）:皮下注射7.5mg,每月1次。戈舍瑞林（Goserelin acetate, zoladex）:皮下注射3.6mg,每月1次。抑那通（Leuproselin acetate, enantone）:皮下注射3.75mg,每月1次。不良反应有恶心、多汗、男性乳房增大，性欲低下、面部潮红和荨麻疹等。,注射 诺雷德 (戈舍瑞林) 3.6 mg 或睾丸切除术后平均血清睾酮浓度,时间 (周),Adapted from Peeling 1987,抗雄激素类药物,类固醇类 主要是孕激素类，这类药物除有抗雄激素作用外，还可通过反馈作用于垂体和下丘脑，降低GnRH的水平，引起睾酮及双氢睾酮减少。醋酸环丙孕酮（Cyproterone acetate；CPA）：口服每次100mg，每日2次，或肌注每次300mg，每周1次。甲地孕酮（Megestrol acetate）：口服每次160mg,每日1次。醋酸甲羟孕酮（Medroxyprogesterone acetate；MPA 安宫黄体酮）：具有中枢和外周抗雄激素作用。有效率为3035，大多数患者给药3周后，血清酸性磷酸酶水平恢复正常，骨痛迅速缓解，食欲改进，体重增加。口服每次500mg,每日12次，3个月后改维持量：每次500mg,每日1次。孕激素类药物的不良反应有男性乳房发育、疼痛。,抗雄激素类药物,非类固醇类 这类药物的代谢产物与前列腺的雄激素受体结合，控制靶组织对睾酮的摄取，并在细胞水平上阻断双氢睾丸酮在细胞内的活性形式与细胞核内受体结合。单独使用时由于有抗雄激素作用但没有抗促性腺激素的作用，导致循环中的睾酮、雌二醇和促黄体激素水平升高，因而大多数患者保存生殖能力和性功能。氟硝基丁酰胺（Flutamide；氟他米特，缓退瘤）：口服每次250mg,每日3次，一般与促性腺激素类似物（GnRH A）联合应用。初治与经雌激素治疗后患者有效率分别为87.5与62。最常见的毒性时腹泻，其他不良反应有乳房增大、乏力、肝功能损害等。尼鲁米特（Nilutamide；安得乐）:结构与作用机制与氟他米特类似，半衰期约40小时。口服每次300mg,每日1次。除与氟他米特类似的不良反应外，还可产生间质性肺炎和夜盲现象。卡索地司（Casodex；比卡米特）：为合成的抗雄激素药物，作用机制与氟他米特类似，血浆半衰期约57日。口服每日50mg。胃肠道反应较上述二药轻。,雄激素全阻断(MAB)的理论基础,肾上腺雄激素,外周细胞,脂肪肌肉,血液循环,肾上腺,LH,ACTH,LHRH,CRH,睾丸间质细胞,下丘脑,脑垂体,反馈调控,三、肿瘤生物治疗,肿瘤生物治疗,肿瘤的生物治疗是一类应用细胞生物学和分子生物学手段，对机体免疫系统或肿瘤的生长进行调节，从而抑制肿瘤生长或将之破坏的治疗方法，已被视为继手术、放疗、化疗之后的第四种治疗方法。生物疗法包括细胞因子治疗、免疫细胞治疗、基因治疗、分子靶向治疗等四个方面。,肿瘤生物治疗,细胞因子治疗：通过输入外源性的细胞因子，提高机体的免疫功能来达到抗肿瘤效果。免疫细胞治疗：通过体外培养、激活或者改造免疫细胞，然后回输给病人来增强患者免疫机能，破坏肿瘤细胞并防止其复发和转移。,肿瘤生物治疗,基因治疗：通过基因改造免疫细胞、肿瘤细胞、抑制封闭原癌基因、恢复或提高抑癌基因的表达或反义基因等一系列手段来增强免疫细胞功能、提高肿瘤细胞的免疫原性、抑制肿瘤细胞增殖、促进肿瘤细胞向正常细胞分化、促进肿瘤细胞凋亡等手段来达到消灭肿瘤细胞的目的。,肿瘤基因治疗的基本策略类别 主要作用 基本方法免疫基因治疗 增强宿主抗肿瘤作用 细胞因子和/或HLA基因导入肿 瘤细胞或免疫活性细胞自杀基因治疗 优化药物敏感性 “自杀”基因原位导入肿瘤细胞 激活自杀机制杀伤肿瘤细胞抑癌基因治疗 恢复和增强肿瘤 野生型抑制基因导入肿瘤细胞 抑制基因功能反义核苷酸治疗 阻断癌基因的表达 反义核苷酸导入肿瘤细胞耐药基因治疗 保护机体正常功能 多药耐药基因导入骨髓造血干细 胞使其耐受大剂量化疗；CSF基 因导入造血干细胞增强造血系 统再生能力,肿瘤生物治疗,分子靶向治疗：利用肿瘤细胞与正常细胞在抗原表达与正常细胞的差异，利用分子靶向定位功能，通过干扰肿瘤的信号传导系统或直接攻击肿瘤细胞等来破坏肿瘤细胞。,Potential Therapeutic Targets,靶向治疗药物的分类 针对肿瘤新生血管的药物 针对生长因子或生长因子受体的药物 针对细胞凋亡的药物 针对细胞内信号转导的药物 多靶点抗肿瘤药物,针对肿瘤新生血管的药物分类,拮抗肿瘤血管生长因子或肿瘤血管抑制因子 抗VEGF抗体、抗VEGF受体抗体、Endostatin、angiostatin抑制内皮细胞增殖和迁移烟曲霉素衍生物，TNP470为一种血管抑制剂 抑制了内皮细胞和肿瘤细胞VEGF的表达，特别是抑制了血管内皮细胞VEGF受体mRNA(F1t-l/KDR)的表达，从而抑制了肿瘤血管的新生。 作用于血管基底膜和细胞外基质 MMPs抑制剂（TIMPs）,VEGF,VEGF,VEGFR 2,Vascular Endothelial Cell Plasma Membrane,PI3K,Raf,MEK,Erk,p38MAPK,Akt/PKB,血管渗透性,内皮细胞存活,内皮细胞移行,内皮细胞增殖,Bevacizumab VEGF trap,Thalidomide,AE-941,Sorafinib,sunitinibPTK787 Sorafinib,Rini J Clin Oncol.2005,23:1028-1043.,VEGF信号传导系统与靶向药物的作用机制,针对肿瘤新生血管的药物的特点,缓解期不明确；由于内皮细胞基因的稳定性，能多疗程重复治疗；抗血管生成的治疗可能对各期乳腺癌都有效，但最适用于原发灶小或远处转移血供丰富者；采用多种抗血管生成的药物，使用最优化给药方案，从多个途径抑制靶分子；结合传统放、化疗，从而取得最佳治疗效果,BEVACIZUMAB + COMBINATION CHEMOTHERAPY- Advanced NSCLC: Sandler ASCO 2005 Abstract #4 Phase II / III Trial: Results,IFL 贝伐治疗转移性结直肠癌,例数 RR TTP 生存时间 % （月） （月） 5-FU/LV/ 412 34.7 6.2 15.6开普托5-FU/LV/开普托/ 410 44.9* 10.2* 20.3*Avastin* p 0.05 Hurwitz H. et al, Proc ASCO 2003,E2100研究-贝伐单抗联合泰素与单药泰素一线治疗晚期乳腺癌的III期临床研究,715例晚期乳腺癌患者有效率比较 贝伐单抗联合泰素 28.2% 单药泰素 14.2% P 0.0001 无进展生存时间 贝伐单抗联合泰素 10.97月 单药泰素 6.11月 P 0.0001 ASCO 2005,恩度治疗非小细胞肺癌 期 临 床 试 验,两组患者的疗效比较（493例）,针对生长因子或生长因子受体,针对Her-2抗Her-2单克隆抗体（赫赛汀，Hereptin ）小分子化合物抑制酪氨酸蛋白激酶活性Her-2反义寡核苷酸针对表皮生长因子（EGFR）,ErbB 受体和癌症,ErbB1和/或ErbB2过表达与癌症预后较差和进展有关。在20-30%的乳腺癌中，ErbB2显示过表达1,2过表达的ErbB 蛋白对调节作出反应，使其成为抗癌治疗的靶点基于最新的临床证据，针对ErbB的靶向治疗联合化疗可提高治疗的反应率和/或生存状况3,4,RefsYeon and Pegram, Invest New Drugs. 2005, 23(5):391-409Brand et al., Anticancer Res. 2006, 26:715-22Piccart et al., NEJM. 2005, 353(16):1659-72Geyer, C. Abstract presented at ASCO, June 2006,HER2阳性影响生存率,HER2阳性的乳腺癌患者的生存率降低！,中位生存期HER2 阳性3 年HER2 阴性67 年,Slamon DJ et al. Science 1987;235:17782,* Data from tumor biopsies,ErbB1和ErbB2在实体瘤中的过表达状况*,ErbB 抑制剂的使用依据,ErbB受体在细胞生长和存活中起关键作用在一些乳腺癌中观察到ErbB受体过表达和/或突变过表达和突变的受体仍对调节有反应ErbB 受体抑制与增殖降低、肿瘤细胞凋亡增加以及肿瘤转移退化相关,抑制ErbB的途径,Antagonist,MoAb,KinaseInhibitor,Ligand-toxin,单克隆抗体小分子酪氨酸激酶抑制剂竞争性受体拮抗剂配体-毒素或抗体-毒素结合物反义寡核苷酸RNA干扰,单克隆抗体与小分子抑制剂,单克隆抗体与细胞外的受体结合可能因为突变体或受体截短而无法结合配体饱和可能导致失效ADCC,小分子酪氨酸激酶抑制剂抑制细胞内的激酶区域对于ErbB-1突变和 ErbB-2截短仍有活性配体浓度可能不会干扰抑制作用,赫赛汀 直接作用于HER2靶点,赫赛汀 是第一种用于治疗HER2阳性病人的人源化单抗隆抗体,Herceptin与化疗药物联合应用治疗HER2阳性的转移性乳腺癌,西妥昔 Erbitux (cetuximab),Erbitux 是针对EGFR 为靶向的IgG1单克隆抗体. 与EGFR 的结合阻断了信号传导，抑制细胞的增殖和血管的生成并促进肿瘤细胞的凋亡.,CRYSTAL 研究KRAS 表达状态和疗效的相关性次要终点: 有效率,p=0.0025a,FOLFIRI,ERBITUX+ FOLFIRI,aCochran-Mantel-Haenszel (CMH) test,KRAS 野生型 (n=348),KRAS 突变型 (n=192),p=0.46a,FOLFIRI,ERBITUX+ FOLFIRI,Van Cutsem E, et al. J Clin Oncol 2008;26 (Suppl. abstract 2),CRYSTAL 研究ITT人群与KRAS不同状态患者疗效数据对比,KRAS 突变率 35.6%（192/540）,Van Cutsem E, et al. J Clin Oncol 2008;26 (Suppl. abstract 2),结论: CRYSTAL 研究,在FOLFIRI的基础上联合 ERBITUX的治疗可以显著延长患者的 PFS (HR=0.85; p=0.048)爱必妥FOLFIRI对于KRAS基因表达野生型的患者获益更显著:PFS (HR=0.68; p=0.017)有效率 59% vs 43% (p=0.0025)KRAS表达野生型和突变型的患者在3/4度毒副反应发生率相似,针对细胞凋亡药物,有两种途径：抑制抗凋亡分子表达和促使促凋亡分子表达。不仅能直接诱导肿瘤细胞凋亡，而且能加强化疗和放疗诱导细胞凋亡的能力。 Bcl-2的反义寡核苷酸G3139、泰素蒂。 13顺势维甲酸、干扰素并联合紫杉类药物可降低Bcl-2的表达，并克服Bcl-2介导的激素抵抗。 国外学者证实抑制bc1-2的过度表达，联合Taxane治疗乳腺癌，初步结果显示具有协同作用。,目前FDA批准的用于肿瘤治疗的信号转导抑制剂：伊马替尼（商品名：格列卫） 主要用于治疗慢性粒细胞性白血病和胃肠道间质细胞瘤。吉非替尼（商品名：易瑞沙） 为强有力的EGFR酪氨酸激酶抑制剂，主要用于治疗晚期非小细胞性肺癌。 II期研究对化疗后的耐药乳腺癌患者有一定作用。艾罗替尼 可选择性地直接抑制EGFR酪氨酸激酶，并减少EGFR的自身磷酸化，主要用于治疗晚期非小细胞性肺癌。,针对细胞内信号传导的药物,GIST的分子生物学基础,c-KIT原癌基因,转录、翻译,c-KIT蛋白,下调细胞内底物磷酸化过程,形成具有酪氨酸激酶活性的跨膜受体，激活信号转导通路,刺激细胞增殖提高细胞生存能力,PPO Updates. volume 16 number 12 2002Gastrointestinal Stromal Tumors:A Paradigm for Translational Molecular Research in Solid Tumors.,化学结构式,正式品名：甲磺酸伊马替尼化学名：4-（4-Methyl-1-piperazinyl）methyl-N-4-methyl-3-4-（3-pyridinyl-2-pyrimidinylamino-phenyl-benzamide methanesulfonate 4-(4-甲基-1-哌嗪)甲基-N-4-甲基-3-4-(3-吡啶)-2-嘧啶氨基苯基-苯胺甲磺酸商品名：格列卫 Glivec,伊马替尼治疗进展期 GIST的临床研究,*400mg 和800mg联合应用,不良反应,大多数不良反应为1-2级 随着时间的延续有所改善 800mg组发生率较高 严重不良反应要减药或停药,*一些胃肠道出血主要由肿瘤坏死导致,0,100,200,300,400,500,600,700,800,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,KIT 外显子 11 (n=85),KIT外显子9 (n=22),没有突变 (n=10),KIT 和PDGFRA突变预测总体生存率(中位随访期限为 17 个月),总的生存率（ ）,时间（天）,自然生存率(18个月),易瑞沙:表皮生长因子受体的酪氨酸激酶抑制剂,新生血管形成,转移,抗凋亡,浸润,增殖,配体,EGFR,EGFR-TK,EGFR-TK 抑制剂,影响 EGFR突变频率的因