第15章 甾体激素药物

第十五章 甾体激素药物,（Stercoids Hormone Drugs）,第一节 概述,甾体激素指含有甾体母核结构的激素类物质，包括性激素和肾上腺皮质激素，是维持生命、调节机体物质代谢、细胞发育分化、促进性器官发育、维持生殖的重要的活性物质。,一、甾体化合物的结构类型与命名,纸平面上方或前方为-面（其上取代基用实线表示）； 纸平面下方或后方为-面（其上基团用虚线表示）。,5-系,5-系：甾类化合物中A/B为反式稠合，5H为型，该类甾类化合物称为5-系。,反式,A,B,5-系,5-系：甾类化合物中，A/B为顺式稠合，5H为型，称为5-系。,B,A,顺式,结构分类和命名,可的松（Cortisone）,RH 17，21二羟基孕甾 4烯3，11，20三酮R=CH3CO 17a，21二羟基孕甾 4烯3，11，20三酮 21-醋酸酯,黄体酮（Progesterone）,孕甾4烯3，20二酮,睾酮（Testosterone）,17羟基雄甾4烯3酮,雌二醇（Estradiol）,雌甾1，3，5（10）三烯3，17二醇,9,第二节 雌激素及抗雌激素,雌激素是一种女性激素，由卵巢和胎盘产生。肾上腺皮质也产生少数雌激素。雌激素的作用：1. 控制雌性性器官的发育和维持：促进阴道、子宫、输卵管和卵巢本身的发育，同时子宫内膜增生而产生月经。2. 雌性副性征的发育和维持：还能促使皮下脂肪富集，体态丰满；乳腺增生，乳头、乳晕颜色变深。3. 产生性欲。4. 促使体内钠和水的潴留，骨中钙的沉积等。,雌激素的治疗作用,雌激素主要用于治疗更年期综合征、卵巢功能不全、闭经、晚期乳腺癌、放射病和骨质疏松症等，还用作女性避孕药的配伍成分。,一、甾体雌激素,雌酮 1/3 雌二醇 雌三醇1/10,结构特点：,雌甾烷母核（18-甲基） A环芳构化，17-OH,雌二醇,雌甾-1，3，5（10）-三烯-3，17-二醇作用特点： 生物活性极强，治疗剂量极小(10-810-10M)。不宜口服（口服后在肠道和肝脏迅速代谢失活）。 作用时间短（ 17-OH氧化代谢） 。酚羟基弱酸性，溶于氢氧化钠溶液。不稳定，易代谢，口服无效。用途：雌激素，治疗卵巢功能不全所引起的疾病,（一）炔雌醇及其醚,解决雌二醇口服问题的成功方法是在17位引入乙炔基来稳定17羟基。,尼尔雌醇,炔雌醇（Ethinylestradiol）,19-去甲17孕甾1，3，5（10）三烯20炔3，17二醇。酚羟基和炔基弱酸性，溶于氢氧化钠溶液；能与硝酸银产生白色沉淀（乙炔基）。作用特点：强效（是雌二醇的15-20倍）、长效（可维持一月以强上）；可口服(17- 羟基代谢受阻）。炔雌醇比雌二醇在17位增加了乙炔基，增加了C17-OH的空间位阻，使叔醇较难氧化，且17-羟基的硫酸酯结合受阻，增加了稳定性，延长了时效，所以口服有效。本品口服活性是雌二醇的1020倍，与孕激素合用抑制排卵，可以和炔诺酮或甲地孕酮配伍制成口服避孕药。,（二）雌二醇的酯,雌二醇的3和17都有羟基，通过成酯修饰，使成为长效肌肉注射药物。,当其肌注给药时，其作用可持续4周。,16,雌激素的结构特征,（1）雌激素的骨架特征是A环为芳香环，没有C10角甲基。（2）3-位上均有一个酚羟基，在17位必须具有含氧功能团，以C17-羟基效力最强。,17,二、非甾体雌激素,O,H,C,H,3,R2,R,R1,O,0.855nm,1.45nm,0.388nm,强效 (R）可口服的雌激素类药物长效（R1、R2）的雌激素类药物,己烯雌酚,结构：1.反式有效，平面结构，双键氢化无效 2. 酚羟基酸性用途：1. 同雌二醇，口服有效，活性高 2. 应急事后避孕药,己烯雌酚 雌二醇,3.抗雌激素药物（三苯乙烯类）,氯米酚：卵巢，抑制雌二醇负反馈作用，治疗不孕症。他莫昔酚：乳腺，用于治疗雌激素依赖型乳腺癌。雷洛昔芬：骨骼（激动剂），治疗骨质疏松。,类似己烯雌酚的反式结构,他莫昔酚,第三节 雄性激素、同化激素和抗雄性激素,雄激素的作用：1. 控制雄性性器官的发育和维持：包括输精管、前列腺、精囊和阴茎，促进精子的生成 。2. 雄性副性征的发育和维持：如胡须、阴毛和毛发的男性分布形式，出现喉结，声带变宽变长，声音由细变粗。 3. 同化作用：促进蛋白质的合成特别是肌肉和骨用力以及生殖器官的蛋白质合成，使骨胳粗壮，肌肉发达。,21,雄激素的临床用途,用于内源性激素分泌不足的补充疗法。当睾丸功能低下时，如无睾症和隐睾症等，可用雄激素补充治疗。临床上常用雄激素类药物治疗慢性消耗性疾病及再生障碍性贫血。,22,一、雄性激素,1931年，Butenandt 从15吨男性尿中分离出15毫克 雄素酮，但其效力太弱，无实用价值。,1935年，David从雄仔牛的睾丸中提取到作用较强的内源性激素：睾丸素 （睾 酮）。特 点：天然中活性最强，但短效、口服（几乎不吸收）无效。,23,（一）合成雄激素,1. 为增加睾酮的作用持续时间，将17羟基酯化，脂溶性增强，使代谢缓慢，得到睾酮的长效衍生物。,前药,注射一次延效24天,环戊丙酸 注射一次维持一个月以上,2. 在17位增加一个甲基，不易代谢，可以口服。甲睾酮具有口服活性。,甲睾酮（Methyltestosterone）,17羟基17 甲基雄甾4烯3酮,用途：1.男性缺乏睾丸素的补充疗法 2. 女性功能性子宫出血和迁移性乳腺癌,25,（二）同化激素,2. 10位无甲基的雄激素苯丙酸诺龙,19去甲基,1. 2，3位并入五元杂环的甲睾酮,同化作用是甲睾酮的30倍雄激素作用其为1/4,同化作用与母体相同雄激素作用大为降低,司坦唑醇,三、抗雄激素类药物,非那雄胺 达那唑,5-还原酶抑制剂 雄激素抑制剂治疗前列腺增生,27,第四节 孕激素（Progestins）,化学名： 孕甾-4-烯-3,20-二酮结构： 孕甾烷母核（10,13位甲基；17为乙基）鉴定：甲基酮与高铁离子络合；与亚硝基铁氰化钠生成紫蓝色。代谢：6OH；16,17-氧化；3,20-二酮还原。用途：注射，用于黄体功能不足引起的先兆流产，习惯性流产，月经不调等。作用特点: 活性强、短效、口服无效（肝内代谢失活）。（只能制成油剂供注射使用）,黄体酮,孕激素药物,29,一、孕酮类孕激素,乙酰羟孕酮，注射一次/月（口服活性低：妊娠素的1/2，炔诺酮的1/100）,1. 长效类 17-酯类（低口服活性）,30,2. 强效口服类17-酯类及B环的取代,口服：炔诺酮的20倍 炔诺酮的50倍，长效口服为黄体酮的75倍注射为其50倍,在B环的6-引入双键、卤素或甲基，都使口服作用 增强数十倍。,肌注：2030倍，长效,31,二、19-去甲孕酮类孕激素,口服活性为炔孕酮的5倍雄激素活性为睾酮的1/20,1944年，口服孕激素,口服活性为黄体酮的15倍雄激素活性为睾酮的1/10,性质： 1 . 3位羰基被3-还原酶还原成OH，每日口服。 2.前药17庚酸炔诺酮 ，长效，一月注射一次 3. 能与硝酸银产生白色沉淀（炔基）。用途：口服，抑制排卵作用强于孕酮 用于痛经、功能性子宫出血、子宫内膜异位等。孕激素活性强，但维持妊娠作用弱。,炔诺酮,17-羟基-19-去甲-17-孕甾-4-烯-20-炔-3-酮结构：17乙炔基 孕甾烷母核，19去甲 3-酮4-烯-17羟基20炔,炔诺酮的合成,34,炔诺孕酮（18甲基炔诺酮）,孕二烯酮,活性是炔诺酮58倍炔诺孕酮的右旋体无效，左旋体活性是炔诺酮100倍,活性是左炔诺孕酮2倍,去氧孕烯,口服，活性是炔诺酮18倍,35,三、抗孕激素,孕激素拮抗剂与孕激素竟争受体并拮抗其活性的化合物，也称抗孕激素。孕激素拮抗剂是终止早孕的重要药物，代表药米非司酮。,36,米非司酮,结构类型：19-去甲- 17 -孕甾结构：拮抗基团为11 -对二甲氨苯基；药 动 团为9（10）-烯；17-丙炔基（口服，稳定）用途：竞争性作用于孕激素受体和皮质激素受体， 与前列腺素类药物合用，抗早孕。,37,第五节 肾上腺皮质激素,1. 来源： 髓质分泌：儿茶酚胺 肾上腺 皮质合成：肾上腺皮质激素 2. 分类（按生理作用特点分类） 盐皮质激素：主要影响水盐代谢和维持电 解质平衡。 本身的临床用途不确切，其代谢拮抗物作为 利尿剂。 糖皮质激素：主要与糖、脂肪、蛋白质代谢和生长发育等 有密切关系，是一类重要药物，它们或多或 少还保留有影 响 水、盐代谢作用，使钠离子 从体内排出困难发生水肿，此为其副反应。,氢化可的松（活性最强）,可的松,天然糖皮质激素,氢化可的松和可的松调节糖、脂肪和蛋白质的生物合成及代谢，有抗炎活性，由于糖代谢发现较早，称为糖皮质激素。,这类化合物的基本结构为孕甾-4-烯-3,20-二酮-21-羟基，同时具有17-羟基和11-羟基，或11-羰基-羟基酮的鉴定：与碱性酒石酸酮反应生成橙红色沉淀,从肾上腺提出物中，分离得到47个化合物,39,皮质酮,去氢皮质酮,去氧皮质酮,17OH去氧皮质酮,醛固酮,盐皮质激素,盐皮质激素留钠排钾作用，具有影响体内盐水平衡,有的17-羟基，有的仅有11位含氧基团，有的两者都没有,40,糖皮质激素的发展,结构特征：氢化可的松作用 特点：抗炎、抗过敏、抗休克、抗毒素等，是天 然皮质激 素中药理作用最强的活性成分。不良反应：长期使用易产生不良反应，如：水盐代谢 紊乱（主要）、 诱发和加重感染或使体内 潜在的病灶扩散（抗炎不抗菌，降低机体 防御功能的原因）、 诱发精神症状等。结构改造目的：主要集中在如何将糖、盐两种活性分 开，以减少副作用。,41,1. 1衍生物,构象由椅式变为船式，使A环变形，加强了与受体的亲和力,醋酸氢化可的松抗炎活性增大4倍，钠储留作用不增加。,A环引入双键是一种成功的手段，后来发展的有效皮质激素分子中A环均带双键。,42,2. 6和9氟衍生物,9,氟氢化可的松活性增加11倍，盐皮质激素副作用增加300800倍故其只可外用。,引入9-氟原子， 通过诱导作用和防止11OH氧化，抗炎作用明显增强，但盐代谢作用增加更大。,43,6引入氟原子可阻滞C-6氧化失活，活性显著增强。,在甾体激素中引入氟原子，已成为获得强效糖皮质激素类药物的最重要手段。,6氟代泼尼松,6氟代氢化可的松,44,曲安西龙和曲安奈德,在C-9位引入氟原子的同时，再在C-16位上引入羟基，可消除9 -氟所致钠储留作用。,减少水钠储留作用厌食、体重减轻,45,氟轻松,6、9同时引入氟原子抗炎及钠储留活性均大幅增加，而后者增加更多，因而只能外用（皮肤抗过敏药）。,46,3. 16甲基衍生物,C-16位甲基的存在可增加稳定性（17 -羟基、 C-20-羰在血浆中的稳定性），抗炎活性比氢可大20倍、抗风湿活性比氢可大30倍，钠潴留作用减少。,抗炎作用较16 -甲基强23倍,用途：强效、长效糖皮质激素，21位醋酸酯-醋酸地塞米松