医学免疫学知识要点

医学免疫学各章节知识要点,王 莉 副教授TEL: 771961E-mail:lily2000_基础部免疫学教研室,免疫学知识结构,APC及抗原提呈、MHC、T、B淋巴细胞及表面分子,抗原,补体,B细胞介导的抗体应答,免疫学应用,免疫学防治,超敏反应,天然免疫,T细胞介导的细胞免疫应答,免疫与临床,特异性免疫,天然免疫细胞：NK、单核巨噬细胞、中性粒细胞,免疫学检测,细胞因子,移植免疫,病原或组织损伤相关的分子模式,免疫调节,免疫应答,B细胞表位,T细胞表位,免疫耐受,第1章 绪论 知识要点,免疫的基本概念： 免疫（immune）：是机体对“自己”和“非己”抗原的识别和应答，从而维持内环境稳定的一种生理性机制。 “自己”即机体胚系基因编码的产物，是机体免疫系统发育过程中遭遇过的物质。免疫的基本类型：天然免疫（innate immunity）和获得性免疫（adaptive immunity）两类。天然免疫的特征：先天获得；非特异性获得性免疫类型：细胞免疫和体液免疫； 初次应答和二(再)次应答； 主动免疫和被动免疫获得性免疫应答的重要特征： 特异性、耐受性、记忆性,免疫的功能（掌握）,免疫系统包括三个层次（掌握）,免疫器官,中枢：胸腺：T细胞分化、成熟的场所，其功能状态直接决定机体细胞免疫功能，并间接影响体液免疫功能。骨髓（鸟类：法氏囊）：B细胞分化成熟基地以及B细胞再次应答场所外周：成熟T、B淋巴细胞定居和应答的场所淋巴结：浅皮质区（非胸腺依赖区） B细胞定居区, 初级淋巴滤泡、次级淋巴滤泡（生发中心）。 深皮质区（胸腺依赖区）：T细胞定居区。T细胞占75%，B细胞占25%。脾：人体最大的免疫器官。B细胞约占60%，T细胞约占40%。,免疫细胞来源（熟悉）,免疫学发展史上一些重要的人和事（熟悉）,16-17世纪，我国 人痘苗（旱苗法和水苗法） 预防天花18世纪末，英国医生Edward Jenner，牛痘苗预防天花19世纪中，法国微生物学家 Pastuer 减毒疫苗19世纪末，俄国 Metchnikoff 发现细胞吞噬作用20世纪初，德国 Behring发现白喉抗毒素，开创免疫血清疗法20世纪初，德国 Ehrlich提出体液免疫理论和抗体生成的侧链学说20世纪初，比利时 J. Bordet 发现补体20世纪中，澳大利亚 Burnet 提出抗体生成的克隆选择学说,第2章 抗原,抗原（Antigen, Ag）的概念：指能够刺激机体T、B淋巴细胞产生特异性免疫效应物质（即抗体或致敏淋巴细胞），并且能与应答产生的抗体或致敏淋巴细胞特异性结合的物质，是启动免疫应答的始发因素。抗原的两大特性： 1. 免疫原性（immunogenicity）： 能刺激T、B淋巴细胞产生致敏T淋巴细胞或抗体的能力。 2. 抗原性或免疫反应性（antigenicity）：能与免疫效应细胞或效应分子发生特异结合的能力。完全抗原：同时具备免疫原性和抗原性；半抗原(hapten)：仅具备抗原性，而无免疫原性。完全抗原=半抗原+蛋白质载体(carrier),决定抗原免疫原性的因素（熟悉）,理化性质 1. 化学性质（种类）： 蛋白质多肽多糖核酸脂类2. 分子量： 10KDa，且分子量大免疫原性强 3. 化学组成：越复杂越强，含芳香环的氨基酸免疫原性强（例：明矾和胰岛素） 4.物理性状： 颗粒抗原可溶性抗原，多聚体单体分子，环状结构直链分子 5.分子构象的易接近程度 抗原与机体的相互作用 1. 异物性：亲缘关系越远异物性越强 2. 抗原进入机体的途径： 皮内注射皮下注射肌肉注射腹腔注射静脉注射口服 3. 抗原进入机体的剂量：过大或过小均导致耐受,表位或抗原决定基的概念和分类（掌握）,表位(epitope)或抗原决定基（AD）：是抗原分子中决定抗原特异性的特殊化学基团。抗原通过表位与相应淋巴细胞表面的抗原识别受体（TCR/BCR）或者特异性抗体结合。通常515个氨基酸残基、57个多糖残基或核苷酸即可构成一个表位。抗原分子表面能够与抗体结合的表位数量称为抗原的价，完全抗原一般均为多价。依表位的结构特点可将其分为：线性表位（即连续性表位），主要由线性排列的短肽构成；构象性表位（即非连续性表位），短肽、多糖残基或核苷酸并非简单的线性排列,而是形成特定的空间构象。依据识别表位的淋巴细胞分为： T细胞表位和B细胞表位。,T细胞仅识别由APC加工递呈的线性表位，而B细胞可识别位于抗原外部的线性或构象表位,抗原的种类（熟悉）,按与机体的亲缘关系：1异种抗原：如动物血清；病原微生物2同种异型抗原：如ABO抗原、HLA抗原3自身抗原：包括正常的、或隐蔽的或经修饰的自身组织成分；如晶状体蛋白、精子抗原4异噬性抗原（Fossman抗原）：存在于人、不同种属动物和微生物间的共同抗原。如A组B型溶血性链球菌细胞壁M蛋白与人肾小球基底膜有共同抗原。按是否由APC合成分类：1. 内源性抗原：如病毒感染细胞合成的病毒蛋白、肿瘤细胞合成的肿瘤抗原。被MHC-类分子提呈，由CD8+T细胞的TCR识别。2. 外源性抗原：如被APC吞噬的细胞或细菌成分等。被MHC-类分子提呈，由CD4+T细胞的TCR识别。,根据激发免疫应答是否是否需Th细胞辅助：1TD抗原： 即胸腺依赖抗原，主要为大分子蛋白质，这类抗原激发B细胞产生抗体，必须有Th细胞参与才能完成；2TI抗原：即胸腺非依赖抗原，主要为多糖类物质，这类抗原不需Th细胞参与，可单独刺激B细胞产生抗体。,超抗原：可激活总T细胞库中多达2%20%的T细胞，无须抗原加工与递呈, 其作用无MHC限制性。佐剂： 佐剂的作用机制主要为：改变抗原的物理性状，延缓抗原降解；增强单核/巨噬细胞处理和递呈抗原的能力；刺激淋巴细胞增殖与分化。 佐剂的主要用途是：增强特异性免疫应答，用于预防接种及制备动物抗血清；作为非特异性免疫增强剂，用于抗肿瘤与抗感染的辅助治疗。丝裂原：可激活某一类淋巴细胞的全部克隆。如刀豆蛋白A（ConA）、植物血凝素（PHA）、美洲商陆 （PWM）是T细胞的丝裂原脂多糖(LPS)和葡萄球菌A蛋白（SPA）是B细胞的丝裂原,第3章 免疫球蛋白,抗体（antibody，Ab）：是血液和组织液中一类糖蛋白，由B细胞接受抗原刺激后增殖分化为浆细胞所产生，是体液免疫的重要效应分子。免疫球蛋白（immunoglobulin，Ig）：具有抗体活性或结构与抗体相似的球蛋白。Ig根据存在的部位可分为两种：分泌型(sIg)，具有抗体各种功能；膜型(mIg)，构成B细胞膜上的抗原受体(BCR)。注意：不能完全将两者等同。Ig比Ab概念范围大，所有的Ab都是Ig，但并非所有的Ig 都有抗体活性。,免疫球蛋白基本结构（掌握）,四条肽链：2H+2L可变区：分别占重链和轻链的1/4和1/2。VL、VH各含3个CDR和4个骨架区（FR）恒定区：分别占重链和轻链的3/4和1/2铰链区其他成分：J链（将单体Ig连接为多聚体）和分泌片（分泌型IgA的粘膜转运及保护其免受酶降解）,Ig功能区或结构域（熟悉）,Ig分子的两条重链和两条轻链都可折叠为数个环形结构域。每个结构域一般具有其独特的功能，因此又称为功能区（domain）。每个功能区约含110个氨基酸残基，其二级结构是由几股多肽链折叠而成的两个反向平行的片层，两个片层由一个链内二硫键垂直连接形成“桶状”结构，或称三明治结构。,根据重链C区不同分类： 、 对应的Ig类型为： IgG, IgA, IgM, IgD, IgE。 不同类Ig其CH的长度不一同一类Ig根据铰链区氨基酸组成和重链二硫键的数目和位置的差别分为不同的亚类。根据轻链C区氨基酸分型： 、型,五类Ig,1、IgG再次应答的“主力军” 2、IgM初次应答的“大个头先锋部队” 3、IgA参与粘膜免疫的“边防战士”4、IgE介导I型超敏反应的“内乱分子”5、IgD 成熟B细胞的重要表面标志,五类Ig的特性与功能（熟悉）,Ig水解片段,木瓜蛋白酶的水解片段（1）裂解部位：绞链区H链链间二硫键近N端侧切断（2）裂解片段：2个Fab段（单价结合抗原） 1个Fc段（是Ig与效应分子或细胞相互作用的部位） 胃蛋白酶的水解片段 （1）裂解部位：铰链区H链链间二硫键近C端切断 （2）裂解片段：F（ab）2（双价结合抗原） pFc,Ig生物学作用,V区的作用：特异性结合抗原， 对细菌、毒素、病毒等的中和作用。 C区的作用： 1.激活补体系统：IgG1-3、IgM通过经典途径活化补体。 凝聚的IgA、IgG4通过旁路途径激活补体。 2. 结合Fc受体： （1）IgE与肥大细胞、嗜碱性粒细胞的FcR结合，引起型超敏反应。 （2）IgG与巨噬细胞、单核细胞、中性粒细胞、NK细胞的FcR结合，介导调理作用和 ADCC作用 （3） IgG借助胎盘滋养层细胞表面的FcR穿过胎盘，是婴儿获得天然被动免疫的主要原因。,Ig的血清型,同种型（isotype）抗原表位：同一种属内所有个体共有的抗原表位。同种型表位因物种而异，在异种体内可诱导产生相应的抗体。同种型表位存在于Ig的C区，包括Ig的类、亚类、型与亚型。同种异型（allotype）抗原表位：同一种属不同个体间的Ig分子所具有的不同的表位。广泛存在于Ig分子C区。可作为一种遗传标记。在同种异体间免疫可诱导免疫反应。独特型（idiotype，Id）抗原表位：为每一种特异性IgV区上的表位。主要集中在V区。独特型表位不仅能刺激异种、同种异体产生相应抗体，在自身体内也可诱生抗独特型抗体。,多克隆抗体和单克隆抗体,多克隆抗体（polyclonal Ab，pAb） 用抗原免疫动物获得的免疫血清中，含有针对该抗原多个抗原决定基的多种抗体。单克隆抗体（monoclonal Ab,，mAb） 由单一B细胞克隆产生的只针对抗原中某一特定表位（抗原决定基）的高度均一性抗体。特点：性质纯、效价高、特异性强，基本无交叉反应。,第4章 补体,补体 (Complement)的概念 （掌握） 是由存在于人和动物正常血清、组织液和细胞膜表面的一组由生物大分子组成的连续而分级的激活反应系统。该系统对热敏感，具有酶活性，一旦激活，可介导一系列重要的生物反应。补体的组成 ：（掌握）1、补体的固有成分：（1）参与经典激活途径的成分（C1q, C1r, C1sC4）（2）末端通路成分（C5C9）（3）参与旁路激活途径的成分（D、B、P因子）（4）参与MBL途径的成分（MBL，MASP） 2、补体调节蛋白3、补体受体,补体的理化性质,1、C3血清含量最高，是三条激活途径的共同组分；C2血浆浓度很低，是补体活化级联酶促反应的限速步骤；D因子浓度最低。2、均为糖蛋白，大多数为球蛋白，少数为，球蛋白。3、某些固有成分对热不稳定，通常5630分被灭活。4、主要来源：肝细胞，其次是巨噬细胞,补体的经典激活途径,激活物: Ag-Ab免疫复合物 （IgM或IgG1-3）启动因子：C1q（与两个以上补体结合位点结合）激活顺序：C1, 4, 2, 3, 5, 6, 7, 8, 9作用：在感染的中晚期起作用基本过程：1.启动阶段：IgG1-3或IgM分别与抗原形成复合物，暴露补体结合位点；C1q + 2个补体结合位点C1r活化 C1s活化 2、活化阶段：裂解C4 、C2形成C3 转化酶C4b2a C3 裂解形成C5 转化酶 C4b2a3b 3、效应阶段：C5裂解，形成C5b MACs 形成： C5b+C6+C7+C8+n个C9 靶细胞溶破,激活物质： 某些细菌表面、LPS、酵母多糖、葡聚糖、聚合IgA和IgG4等 启动因子：D因子激活顺序：C3，C5，C6，C7，C8，C9作用：在感染早期即发挥作用基本过程：1.启动阶段： C3自发性水解产生C3b（或者经典途径中产生大量C3b） 旁路C3 转化酶 C3bBb 的形成 2、活化阶段：C3 裂解，产生更多的C3b C5 转化酶 C3bBb3b 形成 3、效应阶段（同经典）：攻膜复合体（MAC）的形成,补体的旁路激活途径,补体活化的MBL途径,甘露糖结合凝集素（mannose-binding lectin，MBL）是一种由肝细胞合成并分泌的急性期反应蛋白。与C1q的结构比较相似。 激活物： 微生物表面的N-氨基半乳糖或甘露糖启动因子：MBL相关的丝氨酸蛋白酶 MASP（MASP2的作用与C1S相似；而活化的MASP1可以直接裂解C3）激活顺序： C4、C2、C3，C5C9早期非特异性防御基本过程：与经典途径和旁路途径有交叉,classical pathway,MBL pathway,Ag-Ab complex,C1q,C1S,C4,C4b,C4a,C2,C2b,微生物表面成分,C3,C3b,C3a,D因子,B,Ba,C3bBb,C3bBb3b,C5,C5b,C5a,(C3转化酶),(C5 转化酶),C6C7C8C9,MAC,MBL,MASP2活化,N-氨基半乳糖或甘露糖,C3,C3b,C3a,C3a,MASP1活化,alternative pathway,三种激活途径的比较,补体的生物学功能,溶解细菌及溶解病毒作用：有激活物（主要是Ab）存在的情况下，补体激活产生MAC，形成穿膜的亲水性通道，最终导致细胞崩解。通过该机制，参与宿主对某些革兰阴性菌，如霍乱孤菌，杀门氏菌等防御机制。还可溶解某些有包膜的病毒。调理作用：C3b或C4b、iC3b附着于细菌或其它颗粒表面，再通过这些补体片段与吞噬细胞表面的补体受体CR1或CR3、CR4结合，促进吞噬细胞吞噬细菌。免疫粘附作用：免疫复合物激活补体之后，可通过C3b而粘附到表面有C3b受体的红细胞，血小板等上。形成较大的聚合物，可能有助于被吞噬清除。炎症介质作用：1、激肽样作用：C2b能增加血管通透性，引起失症性充血，具有激肽样作用，故称其为补体激肽。2、过敏毒性作用：C3a，C5a，C4a，能使肥大细胞或嗜碱性粒细胞释放炎症介质。 3、趋化作用：C5a对中性粒细胞有强的趋化作用。,前后知识联系,抗原-抗体复合物（IC），可以激活补体的经典途径，溶解靶细胞，是型超敏反应发生的主要机制之一。如血型不符引起的输血反应、新生儿溶血等。产生过敏毒素和具有趋化效应的补体片段（C3a,C4a,C5a），导致中性粒细胞趋化，肥大细胞等释放活性介质，引起炎性损伤，是型超敏反应（又称免疫复合物型或血管炎型变态反应）发生的重要机制之一。,第5章 细胞因子,细胞因子(cytokine，CK) 概念： 指一类由细胞合成并分泌的、具有多种功能的高活性小分子蛋白质，其在免疫细胞分化发育、免疫应答及调节，介导炎症反应、造血功能中发挥重要作用。 CK一般以可溶性蛋白形式存在于组织间质和体液中，某些CK可以跨膜蛋白的形式表达与细胞表面。CK来源：（1）活化的免疫细胞：淋巴细胞、单核巨噬细胞、粒细胞、肥大细胞等；是CK的主要来源。（2）基质细胞：血管内皮细胞、成纤维细胞、上皮细胞、小胶质细胞等；（3）某些肿瘤细胞。细胞因子须通过与特异性受体结合而发挥生物学作用；某些CKR可由胞膜脱落，成为可溶性CKR(sCKR)，从而调节细胞因子的作用。,非特异性：无抗原特异性和MHC限制性；高效性：极微量的CK即能产生明显的生物学效应；局部性: 自分泌(autocrine)或旁分泌(paracrine)方式作用于局部微环境。（少数CK 以内分泌形式发挥效应）；短暂性：CK合成和分泌是一个短暂、自限的过程；复杂性：（1）多效性：一种CK可有多种生物活性；（2）重叠性：多种CK可具有某些相同的生物活性；（3）拮抗性：CK之间相互制约（4）协同性：CK相互促进；（5）网络性：一种CK可由多种细胞产生，一种细胞可产生多种CK；细胞因子之间可相互诱生；细胞因子可调节自身或其他细胞因子受体的表达；细胞因子生物活性之间的相互影响。,细胞因子的作用特点,IL-1主要由活化的单核/巨噬细胞分泌，能促进免疫应答，是重要的内源性致热源，介导炎症反应。IL-2由活化的T细胞分泌，其功能是：能维持 T 细胞在体外生长； 诱导活化的 T 细胞分化和效应功能；增强 NK 细胞的杀伤活性；激活单核巨噬细胞；促进细胞的增殖和分泌抗体。 IL-4:主要由活化的Th细胞产生，能促进B细胞的生长和分化，促进B细胞分泌IgE和IgG1。促进Th0分化为Th2。 IL-5：主要由活化的Th2细胞产生，促进IgA产生IL-6：主要由活化的Th2细胞和单核巨噬细胞产生。能促进B细胞增殖、分化和分泌抗体IL-8:由单核巨噬细胞产生，属于中性粒细胞趋化因子IL-10：主要由Th细胞产生，能抑制Th1活性，促进B细胞分化产生抗体。IL-12：促进Th0往Th1方向分化,前后知识联系,IL-2受体由,链组成：静止T细胞仅表达较低亲和力IL-2R()；激活的T细胞可表达高亲和力IL-2R()并分泌IL-2。通过自分泌及旁分泌作用，IL-2与T细胞表面IL-2R结合，介导T细胞增殖和分化。IL-2/IL-2R 是除双信号以外，T细胞活化和增殖分化的重要机制,局部微环境中的IFN-、IL-12可促进Th0细胞定向分化为Th1细胞；IL-4可促进Th0细胞分化为Th2细胞。Th0细胞的分化方向是决定机体免疫应答类型的重要因素：Th1细胞主要介导细胞免疫应答；Th2细胞主要介导体液免疫应答。,Th1细胞主要分泌IFN-、IL-2和TNF-，介导细胞免疫应答；Th2细胞主要分泌IL-4、IL-5、IL-6和IL-10，介导体液免疫应答。,前后知识联系,前后知识联系,细胞因子参与抗体类型转换：Th2细胞分泌的IL-4促进抗体向IgE和IgG1转换，IL-5促进IgA产生；Th1细胞分泌的IFN-促进抗体向IgG2a和IgG3转换。,I型干扰素： IFN-由单核巨噬细胞产生；IFN-由成纤维细胞产生。病毒感染的体细胞可产生I型干扰素。具有强的抑制病毒复制、抑制多种细胞增殖、参与免疫调节与抗肿瘤的作用。型干扰素：IFN-由活化的T细胞和NK细胞产生。具有较弱的抑制病毒复制和抑制细胞增殖能力、较强的激活巨噬细胞、诱导MHC分子表达，促进Th1分化、促进CTL成熟，参与炎症反应的作用。还可促进B细胞合成抗体向IgG2a和IgG3转换。,干扰素,肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor, TNF)：可直接杀伤肿瘤细胞的细胞因子。分类：（1）TNF-：活化的单核巨噬细胞产生， 亦称恶液质素（2）TNF-：活化的淋巴细胞、NK细胞产生，亦称淋巴毒素。功能：参与免疫调节、抗肿瘤、抗病毒、激活单核巨噬细胞、介导炎症反应、促进肝细胞合成急性期蛋白、引起发热等。,集落刺激因子(colony stimulating factor,CSF)：可刺激不同造血干细胞在半固相培养基中形成细胞集落的细胞因子。分类：粒细胞集落刺激因子（G-CSF)；巨噬细胞集落刺激因子（MCSF)；粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF)红细胞生成素（EPO)：可促进红细胞增生、分化和成熟干细胞生成因子（SCF)：可刺激干细胞分化为不同谱系血细胞；多能集落刺激因子（multi-CSF)：即IL-3，可刺激多谱系细胞集落形成。,生长因子(grouth factor，GF)：具有促进不同类型细胞生长效应的细胞因子。参与免疫应答、肿瘤发生、损伤修复等。其中：转化生长因子（TGF-)：能使正常细胞发生恶变（转化）；具有强的免疫抑制作用；参与肿瘤免疫逃逸。趋化因子(chemokine)：由白细胞、巨噬细胞和某些组织细胞分泌一组对不同靶细胞具有趋化作用的细胞因子，能吸引免疫细胞到免疫应答局部,参与免疫调节和免疫病理反应。,第5章 白细胞分化抗原和黏附分子,白细胞分化抗原（leukocyte differentiation antigen，LDA）： 是白细胞在正常分化成熟为不同谱系、不同阶段以及活化过程中，出现或消失的细胞表面标志。白细胞分化抗原多属跨膜糖蛋白，种类繁多，分布广泛，除表达于白细胞之外，还广泛分布于不同分化阶段的红系、巨核细胞/血小板谱系和非造血细胞（如血管内皮细胞、成纤维细胞、上皮细胞、神经内分泌细胞等）表面。分化群(cluster of differentiation, CD)的概念：应用以单克隆抗体鉴定为主的聚类分析法，将不同实验室所鉴定的同一白细胞分化抗原归为同一分化群(cluster of differentiation,CD)，即以CD代替LDA的命名。,参与T细胞抗原识别和活化的CD分子,CD3：只分布于成熟的T细胞表面，是由、五条链组成的跨膜复合分子。CD3与TCR非共价结合形成复合体，其主要功能是借助CD3分子胞浆区的免疫受体酪氨酸活化基序(immunoreceptor tyrosine-based activation motif，ITAM)，转导TCR特异性识别抗原所产生的第一活化信号。CD4和CD8：在成熟T细胞中仅表达CD4或CD8一种分子。CD4与CD8属于参与细胞间相互作用的粘附分子，作为TCR-CD3复合体的共受体，分别结合MHC-类抗原和MHC-类抗原的非多态区，增强TCR-CD3与抗原提呈细胞和靶细胞的亲和性,有助于激活信号的传递；CD4分子也是人类免疫缺陷病毒(HIV)受体。,MHC-类分子的3区，具有CD8结合位点MHC-类分子的2区，具有CD4结合位点CD4+T细胞识别由自身APC表面MHC-II类分子提呈的T细胞表位CD8+T细胞则识别自身APC表面由MHC-I类分子呈递的T细胞表位,参与T细胞抗原识别和活化的CD分子,CD2和CD58：CD2又称淋巴细胞功能相关抗原-2（LFA-2）、绵羊红细胞受体。是单链糖蛋白，表达于成熟T细胞、大部分胸腺细胞及部分NK细胞表面。CD58(又称LFA-3)是CD2的天然配体。CD2/CD58是重要的细胞间粘附分子，参与T细胞的激活。CD28和CTLA-4：CD28表达于全部CD4+ T细胞及50% CD8+ T细胞；浆细胞和部分活化的B细胞也可表达CD28。CD28的配体是B7家族，包括B7-1（CD80）和B7-2（CD86），CD28与B7结合可产生T细胞活化所必需的共刺激信号。CTLA-4与CD28具有高度同源性。CTLA-4主要表达于活化T细胞，能与B7-1和B7-2高亲和力结合。发挥抑制T细胞活化的作用。,前后知识联系,参与B细胞抗原识别的CD分子,CD79a/CD79b：是B细胞的特异性标志。CD79a/CD79b与mIg以非共价键相连，组成BCR复合物，BCR参与抗原识别。而CD79a/CD79b的作用与CD3类似，其胞浆区含ITAM，能将BCR特异性识别抗原的活化信号转入B细胞内。CD21、CD19和CD81三者共同组成B细胞活化辅助受体，调节BCR活化的阈值。其中CD21(CR2)借助补体C3片段而介导CD19与BCR交联，从而促进B细胞活化，这对B细胞初次应答尤为重要。 CD19分布于除浆细胞外不同发育阶段的B细胞表面，是鉴定B细胞的重要标志之一。 CD21又称补体受体2(CR2)，也是EB病毒受体。 CD81是丙型肝炎病毒(HCV)受体。,参与B细胞活化的CD分子,CD40：主要表达于B细胞。CD40的配体（CD40L或CD154）主要表达于活化的CD4+T细胞。T细胞表面CD40L（CD154）与B细胞表面CD40结合，能提供B细胞活化所需的共刺激信号，这是B细胞对TD抗原产生应答的重要条件。CD154与B细胞表面CD40结合是B细胞应答和生发中心形成的必要条件。,参与免疫细胞效应的重要CD分子,CD95(Fas)：又称APO-1，属肿瘤坏死因子受体超家庭成员，可组成性或诱导性表达于体内许多类型细胞表面，如活化的T、B细胞、NK细胞、单核细胞、胸腺细胞、成纤维细胞等。Fas分子胞内区含死亡结构域（death domain，DD）。CD178：CD178即Fas配体（Fas ligand, FasL），属肿瘤坏死因子家族成员，主要分布于活化的T细胞表面。Fas是一类极为重要的死亡受体：Fas配体或抗Fas抗体与靶细胞表面Fas结合，可诱导Fas阳性细胞凋亡。Fas介导的细胞凋亡在淋巴细胞分化、发育、增殖、胞毒效应、免疫调节中起重要作用，同时还参与自身免痰病、移植排斥、肿瘤等免疫病理过程。,粘附分子(adhesion molecules, AM),黏附分子(adhesion molecule，AM)是一类介导细胞与细胞间或细胞与细胞外基质间相互接触和结合的分子，多为跨膜糖蛋白。黏附分子以配体-受体结合的形式发挥作用，参与细胞识别、信号转导以及细胞活化、增殖、分化与移动等，是免疫应答、炎症反应、凝血、创伤愈合以及肿瘤转移等一系列重要生理与病理过程的分子基础。黏附分子与CD分子是根据不同角度命名的膜分子：黏附分子乃以黏附功能归类；CD分子是借助单克隆抗体鉴定、归类而命名。一大类CD分子具有黏附作用，大部分黏附分子也属CD分子。如：CD2/CD58，实质是介导T细胞与APC、T细胞与B细胞发生非特异性黏附的黏附分子；CD28/B7也属于黏附分子成员。,第6章 主要组织相容性抗原,主要组织相容性抗原（major histocompatibility antigen）：引起快而强排斥反应的组织相容性抗原。次要组织相容性抗原（minor histocompatibility antigen）：引起缓慢而较弱排斥反应的组织相容性抗原。主要组织相容性复合体（major histocompatibility complex，MHC）：一组紧密连锁的基因群，定位于染色体的特定区域，呈高度多态性。其编码产物表达于不同细胞表面，主要功能是参与抗原呈递、制约细胞间相互识别及诱导免疫应答。,人类MHC亦称HLA复合体，位于第6号染色体短臂。经典的HLA-类基因包括HLA-B、-C、-A，编码产物是HLA I类分子链。 经典的HLA-类基因包括HLA-DP、-DQ和-DR，具多态性，各II类基因座位均有A和B基因之分，分别编码HLA II类分子的链和链。MHC的遗传特点：高度多态性 （原因：复等位基因和共显性表达）、单元型遗传和连锁不平衡。,MHC-类分子主要分布于机体所有有核细胞表面（包括血小板和网织红细胞）。属糖蛋白，由一条重链即链（跨膜成分）和一条轻链即-2微球蛋白(2m)（非跨膜成分）以非共价键连接而成。2m由位于第15号染色体的非MHC基因所编码。1、2结构域共同构成肽结合槽，主要与内源性抗原肽（8-12个氨基酸）结合， 3结构域含与CD8结合的位点。MHC-类分子表达于专职抗原递呈细胞（B细胞、巨噬细胞、树突状细胞）以及活化的T细胞和胸腺上皮细胞等表面。类分子由和两条肽链以非共价键连接而成，1和1结构域在远膜端形成开放的抗原结合槽，主要结合外源性抗原肽（约1317个氨基酸残基）。2结构域含CD4分子结合的部位。MHC分子对T细胞和APC（或靶细胞）的相互作用起限制性作用,第7章 淋巴细胞,免疫细胞：包括造血干细胞、淋巴细胞、专职抗原递呈细胞（树突状细胞、单核-吞噬细胞）及其他抗原递呈细胞、粒细胞、肥大细胞和红细胞等。淋巴细胞是复杂的异质性细胞群体。主要包括T细胞、B细胞和NK细胞。T细胞占外周血淋巴细胞的6570%，是参与特异性细胞应答的主要效应细胞B细胞约占外周血淋巴细胞总数的1015，是参与特异性体液免疫应答的主要效应细胞自然杀伤细胞(natural killer，NK) 是一群固有免疫细胞，胞浆内有许多嗜苯胺颗粒，故又称为大颗粒淋巴细胞(large granular lymphocyte)。占外周血淋巴细胞总数57，NK细胞无须抗原预先致敏即可直接杀伤某些靶细胞。,T细胞抗原受体(T cell antigen receptor，TCR) 为T细胞特异性识别抗原的受体，是所有成熟T细胞共有的特征性表面标志。由、或、两条糖蛋白以二硫键连接组成的异二聚体，具有TCR和TCR两种形式；T细胞表面的TCR与CD3分子结合成TCR-CD3复合体，TCR链和链可变区的6个CDR环状结构抗原肽的识别部位，特异性识别抗原，CD3分子负责将抗原信号传入胞内。B细胞抗原受体（B cell antigen receptor ,BCR）是嵌入细胞膜类脂分子中的膜表面免疫球蛋白(mIg)，乃B细胞的特征性表面标志。mIg的类别随B细胞发育阶段而异：未成熟B细胞仅表达IgM；成熟B细胞同时表达IgM和IgD；接受抗原刺激后，B细胞mIgD很快消失；记忆B细胞不表达mIgD。 人mIg与Ig(CD79a)/Ig(CD79b)异二聚体非共价结合，形成BCR-Ig/Ig复合物。在B细胞应答中，BCR特异性识别抗原分子中的B细胞表位；Ig和Ig将BCR的特异性识别信号传递至胞内。Ig/Ig复的功能类似于T细胞的CD3分子。,T细胞的分化发育：经历阳性选择和阴性选择过程阳性选择（positive selection）：是指发育中的双阳性(CD4+CD8+)胸腺细胞表达的TCR同胸腺上皮细胞表达的自身MHC分子相互作用，导致大部分胸腺细胞死亡，少部分胸腺细胞存活继续发育成熟的过程。阳性选择决定T细胞对抗原应答的MHC限制性。阴性选择： 是指经过阳性选择的胸腺细胞表达的TCR与APC上MHC自身抗原结合时，对该自身抗原特异性的T细胞被消除或受抑制不活化的过程。阴性选择决定自身耐受性。,T细胞亚群按表达TCR肽链的组成不同分为T细胞和T细胞；此两类细胞均为CD2+CD3+，但T细胞多为CD4-CD8-DN细胞（少数为CD8+细胞）；T细胞则为CD4+或CD8+SP细胞。在外周血中，T细胞占成熟T细胞的90%95，T细胞仅占2%7。T细胞主要分布于黏膜和皮下组织。T细胞的TCR其多样性有限，可以直接识别抗原肽或CD1提呈的酯类和糖类抗原，主要发挥非特异性杀伤功能。T细胞是体内参与特异性免疫应答的主要淋巴细胞类型，分为CD4T细胞、CD8T细胞；CD4+T淋巴细胞按照功能不同又分为辅助性T细胞（Th）、调节性T细胞（Treg）和细胞毒性T淋巴细胞；按照分泌的细胞因子谱进一步将Th分为若干亚群Th1和Th2Th1细胞主要分泌IFN-、IL-2、IL-12和TNF-等细胞因子；Th2细胞主要分泌IL-4、IL-5、IL-6和IL-10等细胞因子。Th1细胞主要参与细胞免疫，介导与细胞毒和迟发型超敏性炎症有关的应答，故Th1细胞亦称为炎症性T细胞，并被视为相当于TDTH细胞。Th2细胞主要功能为辅助体液免疫应答，刺激B细胞增殖并产生抗体。,CD8T细胞：表型为TCRCD3+CD4-CD8+，主要为CD8CTL细胞亚群，又可写为Tc。具有细胞毒作用，可杀伤病毒等细胞内寄生物感染的靶细胞；也具有免疫调节作用。作用特点：识别抗原具有MHC 类分子的限制性；杀伤靶细胞具有抗原特异性。功能：特异性杀伤肿瘤细胞、病毒感染细胞、移植物细胞等靶细胞杀伤机制：释放细胞毒性蛋白质（如穿孔素和颗粒酶），使靶细胞裂解；诱导靶细胞程序死亡；释放IFN-、TNF-和TNF-等细胞因子，参与细胞免疫应答及免疫调节。,NKT细胞同时表达NK细胞表面分子NK1.1和TCR-CD3复合物，NKT细胞TCR多样性不足，主要识别由CD1分子递呈的脂类抗原，其识别作用不受MHC限制；主要表现为非特异性的细胞毒效应，故一般将该细胞归于固有免疫细胞。B1细胞属于固有免疫细胞，具有自我更新能力，主要分布于胸腔、腹腔和肠壁固有层中。B1细胞的抗原识别谱较窄，主要针对属于TI-2抗原的多糖类物质。B1细胞的功能特点是：主要产生IgM类的低亲和力抗体；不发生抗体类别转换；无免疫记忆。B2细胞即通常所称的B细胞，是参与体液免疫应答的主要细胞类别。NK细胞表达的受体：1、杀伤细胞活化受体(killer activatory receptor, KAR)，其识别自身组织细胞、病毒感染细胞和某些肿瘤细胞表面的糖类配体后，可通过胞浆内ITAM激活信号途径，使NK细胞活化并产生杀伤作用。2、杀伤细胞抑制受体(killer inhibitory receptor, KIR)，配体是自身MHC-类分子或自身肽/MHC-类分子复合物。当配体与KIR结合后，胞浆内ITIM发生酪氨酸磷酸化，启动复调节信号，阻断NK细胞活化，抑制其杀伤活性。NK细胞可同时表达KAR和KIR，二者协同发挥生物学效应。,第8章 抗原提呈及APC,抗原提呈细胞(antigen presenting cell, APC)：能摄取、加工处理抗原，并将抗原递呈给T淋巴细胞的一类免疫细胞，在机体免疫应答中发挥重要作用，也称辅佐细胞。Professional APC：能组成性表达MHC II类分子，具有较强的抗原提呈作用的细胞。包括：B、DC、MNon-professional APC: 执行抗原提呈时，非组成性表达MHC II类分子，抗原提呈能力弱的细胞。包括：内皮细胞、纤维母细胞、上皮及间皮细胞。外源性抗原(exogenous antigen)：来源于APC外的抗原，通过溶酶体途径由MHCII类分子递呈给CD4+T细胞。 内源性抗原(endogenous antigen)：细胞内合成的抗原，通过胞质溶胶途径由MHCI类分子递呈给CD8+T细胞。,专职APC的比较,MHC-类途径与MHC-类途径的比较,DC是目前所知体内功能最强的专职APC，与其他APC相比，其特点是吞噬能力弱，抗原提呈能力很强，能够刺激初始T细胞（naive T cell）增殖。而巨噬细胞吞噬能力强，B细胞无吞噬能力，后两者则仅能刺激已活化的或记忆性T细胞。未成熟DC(immature DC)主要存在于多种实体器官及非淋巴组织，正常情况下，体内绝大多数DC处于未成熟状态，具有很强的内吞、加工、处理抗原的能力，但由于仅表达低水平共刺激分子和黏附分子，故刺激初始T细胞和在体外激发混合淋巴细胞反应（MLR）的能力较弱。成熟DC（mature DC）主要存在于淋巴结、脾及派氏集合淋巴结，其生物学特征为：MHC分子及黏附分子表达上调，迁移能力增强，由外周逐渐向次级淋巴器官归巢，同时其摄取、处理完整蛋白抗原的能力下调。成熟DC高表达MHC-类和类分子、共刺激分子（B7、CD40、ICAM-1）等，其细胞表面标志是CD1a、CD11c及CD83。在次级淋巴器官内，成熟DC能有效地将抗原递呈给初始T细胞并使之激活。,郎格罕斯细胞(Langerhans cell, LC)：位于表皮和胃肠道上皮部位的未成熟DC，胞浆内含特征性Birbeck颗粒。间质性DC(interstitial DC)：是主要分布在某些非淋巴组织（如心、肺、肾、肝和胃肠道等组织）间质中的DC，属不成熟DC。 外周血DC(peripheral blood DC)：指血液中的DC，可能来自骨髓的DC前体，也可能是携带抗原的LC和器官间质DC的一种迁移形式。 隐蔽细胞(veiled cell)：为输入淋巴管和淋巴液中迁移形式的DC，由淋巴引流区的局部皮肤或黏膜组织中携带抗原的LC迁移而来。并指状DC(interdigitating DC, IDC) 存在于外周淋巴组织的胸腺依赖区，是由LC或间质性DC移行至淋巴结而衍生的成熟DC。 胸腺DC(thymic DC)：分布于胸腺髓质，表面高表达MHC-和类分子，参与T细胞阴性选择过程，通过清除自身反应性的幼稚T细胞而诱导自身耐受。滤泡DC(follicular DC, FDC) 与其他DC的来源不同，多认为其是非骨髓来源，分布于淋巴组织非胸腺依赖区。FDC不表达MHC-类分子而高表达FcR和C3bR，使抗原滞留在细胞表面。B细胞能识别和结合被FDC滞留、浓缩的复合物形式的抗原，经B细胞加工处理后，抗原与MHC-类分子结合，递呈给Th细胞，迅速有效地激发再次免疫应答。可能与记忆性B细胞产生有关。,免疫应答,免疫应答（immune response）是指机体受抗原刺激后，体内抗原特异性淋巴细胞识别抗原，发生活化、增殖、分化或无能、凋亡，进而表现出一定生物学效应的全过程。免疫应答最基本的生物学意义是识别“自己”与“非己”，从而清除“非己”的抗原性物质，保护机体免受异己抗原的侵袭。免疫反应（ immune reaction）一般指免疫应答过程中所产生的效应物质（抗体和致敏淋巴细胞）与相应抗原特异性结合所发生的反应。 根据参与免疫应答和介导免疫效应的组分和细胞种类的不同，特异性免疫应答还可分为B细胞介导的体液免疫（humoral immunity）和T细胞介导的细胞免疫(cellular immunity)。 特异性疫应答发生的场所主要在外周免疫器官（淋巴结和脾脏）。整个应答过程分为三个阶段：识别启动阶段：包括抗原的摄取、处理、递呈和特异性识别；增殖分化阶段：指免疫细胞（T、B细胞）识别抗原后传递活化信号，自身发生活化、增殖和分化；效应阶段：引发T细胞介导的细胞免疫效应和B细胞介导的体液免疫效应。,第9章 T细胞介导的细胞免疫应答,识别阶段：外源性和内源性抗原可在局部或通过淋巴液和血液转运至淋巴组织，被该部位的APC摄取、加工、处理，同时以MHC-类分子、MHC-类分子以及交叉递呈途径提呈抗原肽-MHC复合物于APC表面,分别供特异性CD4+Th细胞和特异性CD8+Tc细胞识别。树突状细胞（DC）是激活初始T细胞的最重要APC。初始T细胞进淋巴结的副皮质区，T细胞利用表面黏附分子(IFA一1、CD2)与APC表面相应配基(ICAM一1、IFA3)发生非特异性短暂结合，在此过程中，若TCR识别相应的特异性抗原肽-MHC复合物后，则T细胞可与APC发生特异性结合，并由CD3分子向胞内传递特异性识别信号，导致LFA-1分子构象改变，并增强其与ICAM的亲和力，从而稳定并延长APC与T细胞间结合的时间(可持续数天)，以便有效地诱导抗原特异性T细胞激活和增殖。APC和T细胞相互作用过程中，在细胞与细胞接触部位形成了一个特殊的结构，称为免疫突触（immune synapse）。,T细胞活化、增殖与分化： CD4+CD8+T细胞活化的双信号 ：1. 抗原识别信号：TCR-肽/MHCII/MHCI；共受体：CD4-MHC-II, CD8-MHC-I ；CD3传递特异性抗原识别信号 2. 协同刺激信号： B7-CD28等结合 细胞因子(如IL-2等)也是T细胞充分活化重要条件：IL-2受体由、 和 组成，静止T细胞仅表达低亲和力的IL-2R（），激活的T细胞可表达高亲和力IL-2R( )并分泌IL-2。通过自分泌和旁分泌作用，IL-2与T细胞表面IL-2R结合，介导T细胞增殖和分化。T细胞增殖分化： 初始CD4+T活化为Th0，根据遭遇细胞因子的不同分化为Th1和Th2。IL-12促使Th0向Th1分化， IL-4促使Th0向Th2分化。,CD8+T细胞的活化增殖和分化 1. Th细胞非依赖性（直接活化）：病毒感染DC或DC捕获了某些病原体，可以通过内源性途径或交叉提呈途径提呈大量的MHC-I类-抗原肽复合物至细胞表面，并同时由于病原体感染造成炎症环境，可以使DC充分成熟，表达高水平的共刺激信号如B7，可以直接激活CD8+T细胞，无须Th细胞辅助。 也称上述病原体等抗原为炎性抗原。2. Th细胞依赖性（间接活化） 如果DC仅捕获一些可溶性抗原等非炎性抗原，则CD8+T细胞的激活需要活化的Th细胞的辅助。活化的Th的作用是促进DC成熟，上调表达共刺激信号，同时活化的Th可以提供IL-2促进CD8+T细胞的活化、增殖和分化。见下图。,CD8+T细胞的活化模式,Non-inflammatory antigens 间接激活,Inflammatory antigens 直接激活,Th细胞接收第一信号后，可瞬时上调表达CD40L，CD40L与APC表面CD40结合，能促进APC上调表达B7并分泌一些CK，后者具备活化初始CD8+T细胞的能力。,活化T细胞的转归 1增殖分化为效应T细胞； 2活化T细胞转变为记忆T细胞，参与再次应答； 3活化T细胞发生凋亡，及时终止免疫应答，涉及两条途径：（1）活化诱导的细胞死亡（activation induced cell death,AICD）：激活的T细胞可高表达死亡受体Fas及Fas配体（Fas ligand，FasL），二者结合后可启动Caspase酶联反应而导致细胞凋亡。AICD有助于控制特异性T细胞克隆的扩增水平，从而发挥重要的负向免疫调节作用。（2）被动细胞死亡（passive cell death，PCD）： 在免疫应答晚期，由于大量抗原被清除，淋巴细胞所接受的抗原刺激和生存信号及所产生的生长因子均减少，导致胞内线粒体释放细胞色素C，通过Caspase酶联反应而致细胞凋亡。,效应阶段Th1细胞的效应Th1对巨噬细胞的作用 1. 通过分泌IFN-等细胞因子和细胞膜上表达CD40L，激活巨噬细胞； 2. 通过分泌IL-3、GM-CSF、TNF-a、MCP-1等细胞因子和趋化因子诱生并募集巨噬细胞 Th1细胞对T细胞的作用 ：产生IL-2，促进Th1和CTL增殖，放大免疫效应。 Th1对中性粒细胞的作用：产生LT和TNF-a，活化中性粒细胞，促进其吞噬杀伤作用。CD8+CTL的效应（可以连续杀伤靶细胞）： 穿孔素/颗粒酶途径 ：穿孔素(perforin)导致靶细胞溶破；颗粒酶(granzyme)导致靶细胞凋亡凋亡途径：活化后的CTL可表达FasL, 并分泌细胞因子TNF-和TNF-，它们分别与靶细胞表面的死亡受体（FasL、TNF受体）结合，可启动凋亡相关的信号转导，介导靶细胞凋亡。,特异性细胞免疫应答的病理生理学意义生理意义: 免疫自稳、免疫监视、免疫防御：抗感染, 特别是胞内感染病理意义: 免疫损害（自身免疫病、迟发型超敏反