CylexImmuknow平衡同种异体移植物

平衡同种异体移植物和免疫系统功能,上海健耕医药科技有限公司,提纲,免疫监控的原理ImmuKnow 的测定原理 临床数据免疫监控的益处使用及解读数据的指导方针问题及解答,移植现状,对大多数病人而言，排斥反应已经被控制住了一年存活率: 95%五年存活率: 70%大多数新移植患者的死亡是由器官功能引起的主要的死因是心血管疾病，感染，中风和癌症发病率和死亡率主要是和免疫抑制剂的长期治疗方案有关大多数病人都可能存在免疫抑制过度药物代谢动力学和药效学已被证明具有差异病人存在特异性一个免疫抑制剂的用量不是对所有病人都是合适的,Adriana Zeevi, PhD, Professor of Surgery, University of Pittsburgh,在儿童移植中由于感染和排斥而引起住院的比率,移植后6-24 个月,移植年份,0,5,10,15,20,25,30,35,1987,1990,1993,1996,1999,% 住院率,排斥,感染,Dharnidharka, Stablein, Harmon; A. J. Transplantation 2004(4): 384-9,肾移植受体的死因,United States Renal Data System 1ST Kidney Transplants, 1994-2000 (N=67,874),ImmuKnow介绍,ImmuKnow 提供给您:能够客观定量地观察和调节病人的免疫系统指导平衡免疫抑制过度和免疫抑制不足,免疫抑制剂的目标: 平衡,强有力的免疫抑制能够防止同种异体移植物排斥 免疫抑制足够低从而使受体的免疫系统能够回应易感染的有机体并且能够对肿瘤细胞进行监控能够最优化的提高药效和降低药物毒性的危险 利用辅助的作用机理来使用免疫抑制剂,免疫抑制剂,Luminometer,细胞溶解，释放出ATP,ATP 反应物探测,测量光强度,孵化 15-18 小时,“In Vitro CMI: Rapid Assay for Measuring Cell-Mediated Immunity”, CRC Press, 2002,ImmuKnow 检测 CD4 T-Cell功能,0,100,200,300,400,500,600,700,800,900,1000,0,250,500,750,1000,1250,1500,1750,2000,2250,2500,2750,3000,CD4 数量 (Cells/uL),免疫应答 (ATP ng/mL),强,弱,中,CD4 数量和免疫功能无关,Kowalski R, Post D, Schneider MC, Britz JA, Thomas J, Deierhoi M, Lobashevsky A, Redfield R, Schweitzer E, Heredia A, Reardon E, Davis C, Bentlejewski C, Fung J, Shapiro R, Zeevi A. IMMUNE CELL FUNCTION TESTING: AN ADJUNCT TO THERAPEUTIC DRUG MONITORING IN TRANSPLANT PATIENT MANAGEMENT Clinical Transplantation, April 2003: 17:77-88.,鉴别病人的免疫风险 客观地管理病人使其达到稳定状态精密地，个性化地调整免疫抑制剂用量监控病人的反应来调整治疗方案能够观测到亚临床的转折点优化治疗方案，到达最低用药量,FDA 临床实验结果,惟一经FDA批准的测量细胞免疫性的方法 所有的免疫抑制人群FDA 临床实验127例稳定的移植受体病例肾, 肝脏 & 胰腺,Kowalski R, Post D, Schneider MC, Britz JA, Thomas J, Deierhoi M, Lobashevsky A, Redfield R, Schweitzer E, Heredia A, Reardon E, Davis C, Bentlejewski C, Fung J, Shapiro R, Zeevi A. IMMUNE CELL FUNCTION TESTING: AN ADJUNCT TO THERAPEUTIC DRUG MONITORING IN TRANSPLANT PATIENT MANAGEMENT Clinical Transplantation, April 2003: 17:77-88.,ImmuKnow 免疫应答的分层,Kowalski R, Post D, Schneider MC, Britz JA, Thomas J, Deierhoi M, Lobashevsky A, Redfield R, Schweitzer E, Heredia A, Reardon E, Davis C, Bentlejewski C, Fung J, Shapiro R, Zeevi A. IMMUNE CELL FUNCTION TESTING: AN ADJUNCT TO THERAPEUTIC DRUG MONITORING IN TRANSPLANT PATIENT MANAGEMENT Clinical Transplantation, April 2003: 17:77-88.,强,弱,中,健康的成人,稳定的移植受体,免疫应答 (ATP ng/mL),415,258,(n=155),(n=127),P 96%,Kowalski R, Post D, Mannon R, Sebastian A, Wright H, Sigle G, Burdick J, Abu Elmagd K, Zeevi A, Lopez-Cepero M, Daller J, Gritsch, H, Reed E, Jonsson J, Hawkins D, Britz J. ASSESSING RELATIVE RISKS OF INFECTION AND REJECTION: A META-ANALYSIS USING AN IMMUNE FUNCTION ASSAY Transplantation, September 2006: 82: 663-668.,30天内死亡的病人和504名稳定病人的ATP值对比,23.0,2.9,0.5,0.5,0.4,0.3,0.5,0.3,0.8,4.8,0,5,10,15,20,25,死亡风险度 (相关的危险系数),700,免疫应答 (ATP ng/mL),低免疫应答者有很明显的死亡危险的增加： 27 例死亡/14 家机构,Abstracts Submitted.,ImmuKnow和常用的免疫抑制剂的关系,CNI 药物浓度和免疫功能不总存在相关性,环抱霉素 药物浓度l (ng/mL),免疫应答 (ATP ng/mL),0,50,100,150,200,250,300,350,400,450,500,0,200,400,600,800,1000,强,弱,中,700,0,100,200,300,400,500,600,0,5,10,15,20,25,他克莫司 药物浓度 (ng/mL),免疫应答(ATP ng/mL),强,弱,中,Kowalski R, Post D, Schneider MC, Britz JA, Thomas J, Deierhoi M, Lobashevsky A, Redfield R, Schweitzer E, Heredia A, Reardon E, Davis C, Bentlejewski C, Fung J, Shapiro R, Zeevi A. IMMUNE CELL FUNCTION TESTING: AN ADJUNCT TO THERAPEUTIC DRUG MONITORING IN TRANSPLANT PATIENT MANAGEMENT Clinical Transplantation, April 2003: 17:77-88.,mTOR 抑制剂的药物浓度和免疫功能不总存在相关性,强,弱,中,MMF的药物浓度和免疫功能不总存在相关性,Liver Transplant Recipients: Cellcept and Other Therapies,Source: Data on file, Integris Baptist, Oklahoma,Data courtesy of UCLA and UTMB,rATG,免疫应答对诱导治疗,移植后天数,肌苷酸 (mg/dL),免疫应答 (ATP ng/mL),0,21,0,7,14,肌苷酸,ImmuKnow,移植后天数,肌苷酸 (mg/dL),1,2,3,4,5,6,免疫应答 (ATP ng/mL),0,21,0,7,14,2,ACR Day 37,应答者,无应答者,Courtesy: UCLA, UTMB, NIDDK, HAM,rATG 诱导应答性,诱导前的免疫应答 (ATP ng/mL),0,200,400,600,800,0,200,400,600,800,% 免疫应答的转换比,-,100,0,100,200,300,-,100,0,100,200,300,Rejection,无排斥,排斥,N=52,无应答者,应答者,P 0.001Odds for Rejection = 18,ImmuKnow 辅助进行药物治疗的检测,在肾移植方面有丰富经验,BK 病毒血症和低免疫功能有相关性,强,弱,中,Data courtesy of NIDDK, INOVA, Rhode Island Hospital, Washington Hospital, UTMB, PRPT and UPMC,稳定的,BK病毒感染,免疫应答 (ATP ng/mL),0,200,400,600,259,155,n=127,n=58,p1 point稳定的状态必需达到 1 point,ImmuKnow 适当的使用量 同步化,第一年移植前第一周: 二次/周2-6周: 一次/周2-6月: 每月7-12月: 每季期望测定量: 12-20次/第一年,一年后根据门诊病人的随访同步进行在发生并发症或AEs时多次测量对每个住院病人要强烈推荐,与其它临床数据联合使用,唯一FDA认可的免疫功能测定标准的血测合适的使用量 12-20次 第一年；一年以上, 与常规的血测同步, 所有的住院病人, 与AEs同步合理使用这项工具能够解决复杂的问题:辨别出免疫水平/风险Proactive Manage Patients to a Stable Immunological State个性化制定免疫抑制疗法 在治疗方案转变时监控免疫系统应答观测到亚临床的转折点最优化治疗方案，到达最低用药量国家付款: 3rd Party, 美国政府赔偿医疗保险, 医疗补助方案,ImmuKnow 总结,谢 谢,问题?,超过70家组织使用 ImmuKnow,辅助说明,Immediate Reference Lab Availability,国家偿还 医疗保险医疗补助方案Third-party insuranceCPT 86353, 82397,为什么要测量免疫功能?,移植手术前的管理 / 诱导治疗终身的免疫抑制剂治疗受体对免疫抑制剂的顺应性排斥反应感染, co-infection (HCV, HIV)存活任何情况都会影响免疫系统的平衡或强度,平衡免疫功能 = 提高健康水平,减少活检减少不良反应减少免疫抑制剂和抗生素的使用量缩短住院病人的住院时间减少门诊病人的随访次数,Nazih Zuhdi Transplant Institute, Oklahoma City, OK,79% 的顶尖28家移植中心在使用ImmuKnow,优势比和相对危险度,双方面的比较这两组的可能性。 例如： 泰坦尼克上乘客的存活率， 船上有 462名女乘客：308 存活 154 死亡。船上有851名男性乘客: 142 存活 709 死亡 (看以下表格)。显然, 泰坦尼克上的男乘客更有可能死亡但是多多少呢? 每一组的优势比和相对的死亡率的对比。 女性， 确切的比率是 2个里有1个死亡 (154/308=0.5)。男性，比率大约为 5个里有一个存活 (709/142=4.993)。优势比是 9.986 (4.993/0.5). 这说明男性死亡的概率是女性的10倍。相对危险度 (或危险比) 比较每一组的死亡可能性而不是比率。女性， 死亡率是 33% (154/462=0.3333). 男性， 死亡率是 83% (709/851=0.8331). 死亡的相对危险性是 2.5 (0.8331/0.3333). 也就是男性死亡的概率比女性多 2.5倍。,Source: Steve Simon, PhD, Research Biostatistician, /stats/journal/oddsratio.asp Accessed February 13, 2007.,移植后6个月，ImmuKnow 值非常低说明死亡的危险性最大,移植术后天数,0-90,90-180,180-365,365,相关的危险比例,0,10,20,30,80,100,RR 50 ng/mL ATP,稳定的和不稳定的小肠移植受体,A. Zeevi, C. Bentlejewski, K. Abu Elmagd et. al. (2003) Am. J. Transp. Supp. 5, Vol 3:192,何时停药合适?,286,290,403,664,ns,P=0.0003,p= 0.006,强,弱,中,Zeevi A, Britz J, Bentlejewski C, Guaspari D, Tong W, Bond G, Murase N, Harris C, Zak M, Martin D, Post D, Kowalski R, Abu Elmagd K. MONITORING IMMUNE FUNCTION DURING TACROLIMUS TAPERING IN SMALL BOWEL TRANSPLANT RECIPIENTS Transplant Immunology 15 (2005) 17-24.,胰腺: 免疫功能与临床结果相关,移植前,排斥,稳定,感染,免疫应答 (ATP ng/mL),0,200,400,600,800,1000,374,550,194,48,ns,强,弱,中,N=4,N=51,N=14,N=69,Thai NL, Blisard D, Tom K, Basu A, Smetanka C, Tan H, Bentlejewski C, Glidewell J, Britz J, Kowalski R, Shapiro R, Fung J, Marcos A, Zeevi A. PANCREAS TRANSPLANTATION UNDER ALEMTUZUMAB (CAMPATH-1H) AND TACROLIMUS:CORRELATION BETWEEN LOW T CELL RESPONSES AND INFECTION. Transplantation, 2006: 82 (12):1649-1652,免疫应答 (ATP ng/mL),0,100,200,300,400,500,600,相关危险,0,2,4,6,8,10,12,14,排斥,感染,minimum risk at 228 ng/mL ATP,Y = 1.86,胰腺移植受体感染和排斥的优势比,Thai NL, Blisard D, Tom K, Basu A, Smetanka C, Tan H, Bentlejewski C, Glidewell J, Britz J, Kowalski R, Shapiro R, Fung J, Marcos A, Zeevi A. PANCREAS TRANSPLANTATION UNDER ALEMTUZUMAB (CAMPATH-1H) AND TACROLIMUS:CORRELATION BETWEEN LOW T CELL RESPONSES AND INFECTION. Transplantation, 2006: 82 (12):1649-1652,肝移植受体感染和排斥的相关风险率,Sebastian, A., et al., Manuscript in Preparation,免疫应答 (ATP ng/mL),0,100,200,300,400,500,600,相关危险,0,5,10,15,20,25,感染,排斥,最小风险值在 225 ng/mL,Multicenter: UCLA, JHU, NIDDK, UTMB, INOVA,肾移植受体感染和排斥的优势比,肾脏移植受体数 = 162,280 ng/mL ATP,最小风险值,0,1,2,3,4,5,6,7,8,50,100,200,300,400,500,600,700,800,免疫应答 (ATP ng/mL),优势比,Johns Hopkins Medical InstitutionsUniversity of PittsburghStanford Univ Med CenterCleveland ClinicUniversity of Chicago HospitalCedars SinaiDuke University Med Center UCLA-ImmunogeneticsAI Dupont4Life ResearchUniversity of CA DavisUniversity of CA SFUniversity of MiamiViracor Loma LindaBarnes Jewish Hospital SUNY DownstateBaylor UniversityCarter Bloodcare MediNetFairview Univ Med CenterBio Lab SAAubu