肿瘤流行病学课程

肿瘤分子流行病学的研究进展,中山大学肿瘤防治中心华南肿瘤学国家重点实验室贾卫华 教授,单位:万,全球每年新增癌症病例,世界卫生组织国际癌症研究中心预测:2020年全世界癌症发病率将比2003年增加50，全球每年新增癌症患者人数将达到1600万人。,2008年全球部分癌症的发病率和死亡率（age-standardised rates per 100,000）,美国癌症发病得到遏制,（1）1900年，主要死因为心脑血管疾病，肿瘤仅为第9位死因。肿瘤中以胃 癌为主，肺癌病人很少见。（2）1960年开始，肺癌一跃成为榜首，胃癌大幅度下降。（3）1970年当癌症成为美国居民疾病死亡第二位死因时，尼克松总统宣布向 癌症宣战，全国150名权威专家，经过40多次会议进行论证，提出了关 于癌症防治研究的详细建议。（4）美国癌症发生和死亡的发展变化趋势，1973年1990年美国癌症发病 率平均每年以1.2的速度上升。（5）进入90年代，美国癌症发病率出现了每年0.7的速度下降，其中包括肺 癌、结肠癌和前列腺癌。癌症死亡率从1997年起出现自30年代以来的首 次连续下降。1991年至1995年间共下降2.6，其中男性4.3，女性1.1 ，且以65岁以下年龄组下降为主。（6）2000年美国死亡率上升的势头终于得到遏制，全部癌症5年生存率明显 提高，从1963年的38提高到现在的60。,Annual Age-Adjusted Cancer Incidence and Death Rates* by Sex, USA, 1975 to 2006,我国癌症死亡人数不断增加,其中杀伤力最强的是肺癌、胃癌和肝癌，分别占癌症死亡人数的17.8、10.4和8.8,单位:万,地理分布,Incidence of lung cancer in males,Incidence of female breast cancer,Incidence of colorectal cancer in males,Incidence of stomach cancer in males,Incidence of liver cancer in males,Mortality from prostate cancer,Parkin，2002,流行病学研究方法,描述流行病学(descriptive epidemiology) 描述人群、地区、时间分布分析流行病学(analytic epidemiology) 病例对照研究、队列研究实验流行病学(experimental epidemiology) 临床试验、社区或现场干预研究理论流行病学(theoretical epidemiology)： 将上述研究结果概括、抽象、上升到理论或数学模型,流行病学的发展,随着基因芯片、蛋白组芯片(proteomics)、基因分型技术的快速发展，使得在大规模人群中高通量分析蛋白表达、遗传变异和肿瘤的关系、研究基因和环境相互作用在疾病中的作用成为可能。流行病学的发展要求传统的流行病、分子遗传学、分子生物学等学科紧密结合：肿瘤分子流行病学遇到了良好的契机。,ArticleNature 447, 661-678 (7 June 2007) | doi:10.1038/nature05911; Received 26 March 2007; Accepted 11 May 2007Genome-wide association study of 14,000 cases of seven common diseases and 3,000 shared controlsThe Wellcome Trust Case Control Consortium,Cancer Genetic Markers of Susceptibility (CGEMS):,/gwastudies/,-Mark I. McCarthy et al. Nature Review Genetics, 2008, 9(5),Pharmacogenetics Genotype-phenotype,Pharmacogenetics? Pharmacokinetics? Pharmacodynamics? Molecular and Cellular Functional Assays? Clinical Outcome?,遗传变异的临床转化研究,The New England Journal of Medicine Dicer, Drosha, and Outcomes in Patients with Ovarian CancerWilliam M. Merritt. et al University of Texas M.D. Anderson Cancer Center, Houston December 18, 2008,miRNA and Cancers,Nature 435, 834-838(9 June 2005),1. MicroRNA expression profiles classify human cancers,2. MicroRNA expression and cancers prognosis,Nasopharyngeal Carcinoma,鼻咽癌的分子流行病学研究,East and Southeast Asia,North Africa,male female male NPC female NPC breast cancer hepatic cell carcinoma , represent first to forth generation in the family we interviewed,Fig. Pedigree of Ye-Liang Family in Nan Hai, Guang Dong Province,全长172kb一些区域GC含量高达80以上众多重复序列,EBV全基因测序,家族聚集性,1903个广东家系（3737个核心家系）的复合分离分析,LOC344967 G/A,Nature genetic 2002,基于高发家系的遗传连锁分析,基于散发家系的关联分析,1、核心家系收集，抗体滴度测定,共收集了1919分DNA标本，涉及457个核心家系,核心家系结构示意图,A B C,筛选的SNPs在染色体上的分布示意图,457个核心家系,A B C,CYP2E1变异对EBV的激活基于家系的关联分析,EBV- VCA-IgA CYP2E1_freq 15.4%CGTGTTAA 1:80 3.32 0.0009 CGTGTTAA 1:40 3.25 0.0012CGTGTTAA 1:10 2.25 0.0245,CYP2E1 环境压力！ EBV激活 NPC,基因型变异与EBV抗体,Variants in DNA Repair Genes are Associated with increased Epstein-Barr Virus Antibody Titers in healthy Cantonese,VCA-IgA+ VCA-IgA- (N=128) (N=627),中山大学肿瘤医院,鼻咽癌病例组,广东省21地区,2006-2007年,2000例-2000例,以医院为基础的病例对照研究设计,标本,血液,漱口水,DNA损伤的主要类型及主要修复通路,从DNA损伤检测及修复通路中筛选出96个基因，其它基因20个: 共116个,Fig. 2. Summary of Cochran-Armitage trend test by Pathway,Sub-haplotype association scanning through all 768 SNPs(3 continuous markers/unit),P, means Global p-values for sub-haplotypes,-log10(p) value at 4 indicates very low P-value,chr1,chr4,Chr6,Chr11,chr13,chr14,Chr14/15,Chr18/22,chr3,Association study of SNPs across RAD51,CART 分析,基于大样本量多中心的全基因组关联分析,Chromosomal Plot,1977 samples, 3 dialect groups, 465281 SNPs (removed),1977 samples, 3 dialect groups, 469288 SNPs,Trend test,基因环境EBV在鼻咽癌发病中的交互作用,美国NIH资助 USD $2,500,000,高发区人群,标本,血液,环境,EBV,遗传,营养素,石蜡块/切片,漱口水,毛发,指甲,开展的鼻咽癌危险因素的流行病学调查前瞻性随访十年以上，为鼻咽癌的发病因素研究提供A类的研究证据。收集队列人群的血清、血浆及白细胞样本研究不同癌前阶段，鼻咽癌患者分子标志物的变化，探索鼻咽癌病因和早期诊断标志物建立队列人群标本库，开展分子流行病学研究,前瞻性研究中山2万人 四会2万,目前尚未能开展有效的病因预防 但是对高发区内的高危人群进行二级预防，以达到早期发现、早期诊断，切实可行。 七五到十五国家科技攻关项目鼻咽癌高发现场综合防治研究，得到了卓有成效的成果。研究对19861995年鼻咽癌