腹透超滤及纤维化防治

腹膜透析的合理超滤和腹膜纤维化的防治,腹膜透析价值所在,1- 技术、生存期有很大潜力空间；2- 肾脏替代治疗一体化需要；3- 经济学优势。,第一部分： 腹膜透析的合理超滤,一、超滤的定义：,腹膜透析过程中血液内液体经毛细血管转运至透析液的液体运动称为超滤。转运至腹透液中的液体量减去腹腔内淋巴回吸收液量，即为净超滤量。 小孔：高渗状态水转运； 水通道：低渗状态水转运。,二、超滤的重要性：,1. 维持机体体液平衡； 2. 体内溶质通过对流清除必须要有充分的超滤量所保证。,三、影响超滤因素（1）,1.腹膜通透性；2.表面积和跨膜压；3.毛细血管净水压；4.腹透液和血液间的胶体和晶体渗透压差。 不同个体上述诸因素可能存在很大差异，因此腹膜对水分的转运能力可能有很大差异。,三、影响超滤因素（2）,不同容量或渗透压的透析液达到最大超滤量所需时间也不同。 如2L 1.5%葡萄糖约2小时达到最大超滤量，而4.25%葡萄糖则需3-4小时才能达到最大超滤量。,综上所述，相同的透析模式在不同个体可能产生不同的超滤量。反之，临床实践中也有可能通过改变透析模式或改变透析液渗透压而达到控制超滤量的目的。,五、合理超滤：,理想的腹透应从以下几方面反映：1.溶质和水分的充分清除2.血压控制3.酸中毒纠正； 达到上述目标必须保证有充分超滤量,4.残存肾功能得到充分保护 必须防止过度超滤5.防止腹膜纤维化 尽量减少累积葡萄糖量,合理控制超滤量在病人初始接受腹膜透析时即应予以考虑：近年来国外提出小量超滤目标值概念。欧洲腹膜透析治疗指南提出，无尿病人每天腹透超滤量应控制在1000ml以下。为维持容量平衡状态必须要求病人控制水分的摄入。,英国Malik 等人报道： 一组75个PD病人，超滤控制在平均836ml/24hr, 平均维持透析时间34.5月，在透析期间血压控制，容量状态等与不控制超滤量的病人并无差异。 对于有一定残存肾功能，特别排尿量较多的病人，适当控制超滤量以保护残存肾功能，较长时间保持其排尿量是至关重要的。长期维持腹透的病人，由于腹膜收到高浓度葡萄糖及其代谢产物的刺激，最终引起腹膜纤维化而至失超滤，研究已证明腹膜纤维化及腹膜失超滤的发生与腹透液中葡萄糖的累计量直接相关的 。适当控制超滤量还可大大减少病人腹透液中累计葡萄糖量，从而可有效防止腹膜纤维化发生导致失超滤。,PD和HD、肾移植相比，容量过多状态更突出：1. 腹透最常见的死亡原因是心血管并发症，CANUSA研究心血管死亡占总死亡75%。除不充分溶质清除外，水分清除不充分亦为重要原因，尤其是在低或低平均转运的病人，水分清除不充分可能为主要原因。2. PD病人的平均肺动脉压力高于HD病人， 3. 肾脏移植后PD病人体重下降比HD病人更为显著 因此在合理控制超滤量的同时必须防止病人处于高容量负荷状态，严格控制水分摄入，精确把握病人的干体重显得颇为重要,六：如何合理控制超滤治疗容量负荷过多,1.控制盐的摄入：Na摄入100ml/24hr者），目前公认速尿有保护残存肾功能的作用。 3.保护残余肾功能： 在CANUSA研究中发现残余肾小球滤过率每下降5升/周/1.73 m2相当于增加12的死亡风险。因此应当适当控制超滤量以保护残存肾功能，保持较长时间排尿量有助于延长患者生存时间。,5. 多聚葡萄糖（如icodextrin）腹透液的使用 icodextrin平均分子量16,200 D。pH 5.3; 含葡萄糖聚合体链从4到250单位，渗透压284 mosm/kg，7.5icodextrin使用812小时或过夜相当于3.86的高糖腹透液的超滤能力。更好的保护腹膜的透析功能和防御能力。,6.其它：少用高渗腹膜透析液，尽可能采用改变透析模式达到增加超滤量的目的。暂短腹膜休息：有条件可短期间歇应用非葡萄糖腹透液；或暂停腹透，血透过渡一段时间尽可能多的去除多余水分后，再回到腹透治疗。 减少累积葡萄糖用量，或腹膜得以短期休息可能防止腹膜纤维化和失超滤的发生，并有可能降低腹腔感染的发生率。,4.短期低钠重碳酸盐腹透液的使用：低钠腹透液（98124mmol/L）超滤量高，Van de Walle研究报道：用低钠腹透液（和标准的乳酸盐腹透液比较）血钠水平在第1、2天无显著差别，第4天明显低于对照。提示更适用于儿童急性肾功能衰竭，心脏术后的肾功能衰竭的治疗。在一项急性无尿成人患者超过2个月用含钠126132 mmol/l腹透液的对比研究中发现，低钠腹透液滤出体内过多的血钠是高钠腹透液的3倍。相当于每天39克氯化钠。大多数患者通过低钠腹透液治疗可以良好控制血压，血钠从136降致133 mmol/l。,第二部分： 腹膜纤维化的防治,腹膜的正常结构（一）,腹膜是薄而光滑的浆膜，由脏层腹膜和壁层腹膜构成，总面积约为2.2平方米。腹膜主要由间皮细胞和间皮下结缔组织构成。腹膜间皮细胞是一层连续排列的单层扁平细胞，其表面覆盖许多微绒毛，这些微绒毛大大增加了腹膜的表面积。,腹膜的正常结构（二）,间皮下结缔组织由基膜、间质、血管、淋巴管组成。基膜位于间皮细胞下，其上的小孔对于液体的吸收有重要作用。间质是腹膜的主要支撑结构，其主要成分为粘多糖，其中有少量的巨噬细胞和成纤维细胞，它们在腹膜炎和腹膜纤维化的发生发展中起着重要作用。,腹膜的正常结构（三）,血管：脏、壁层腹膜有丰富的毛细血管，其上的超小孔与水的转运密切相关；毛细血管和毛细血管后微静脉是进行溶质交换的主要场所。淋巴管：腹膜有丰富的淋巴管，尤其在横隔下部位，对腹腔液体、大小分子溶质的清除有非常重要的作用。,一、腹膜纤维化综合症的概念,长期腹透患者腹膜组织广泛纤维样变可分为二种类型： 1. 单纯性：发病率高，病理特点为腹膜间皮细胞层变平，瓦片状结构消失，腹膜间皮细胞微绒毛脱落，腹膜间皮细胞更新加快，腹膜间皮细胞层下组织则出现细胞侵润现象和毛细血管基底膜改变,一、腹膜纤维化综合症的概念,2. 包裹性： 死亡率高，腹膜间皮细胞进行性变性脱落，腹膜间皮细胞层下组织明显纤维增厚，甚至发生肠袢包裹毛细血管荒废或钙化。,腹膜纤维化综合症的发生发展机制,（1） AGEs生成、沉积 细胞、炎症因子活化； （2） TGF 介导ECM 生成增加； （3）血管新生 促使周围结缔组织增多。,腹膜纤维化综合症的发生发展机制,（一）、促发因素 1、尿毒症本身所致的生化改变； 2、腹膜暴露于的非生理性腹透液； 3、腹膜炎。,尿毒症本身所致的生化改变,正常产生之AGEs与巨噬细胞特异性受体结合形成可溶性产物从肾脏排出。ESRD病人排泄受阻，体内蓄积。 由于ESRD病人AGEs及其前体RCOs蓄积，与腹膜接触加速葡萄糖分解，形成3-DG（AGEs前体），继而形成AGEs。 形成恶性循环。,尿毒症本身所致的生化改变；,尿毒症本身加之腹透液刺激导致腹膜碳基化应激，进一步使AGEs 形成并在腹膜沉积。同时尿毒症患者血清和组织中VEGF、FGF2、nNOS、eNOS增高，促使腹膜间皮细胞层下组织和血管周围组织的纤维化，从而导致腹膜结构的改变。,腹膜暴露于的非生理性腹透液,HPMC + 高浓度葡萄糖 AGEs （含CML，为AGEs 特异性受体RAGE）AGEs + RAGE VCAM-1、ICAM-1、TNF ,腹膜暴露于的非生理性腹透液；,在高浓度葡萄糖刺激下： 1.腹膜间皮细胞产生TGF ，使 ECM生成，堆积； 2.PKC活化VEGF、bFGF、 MCP-1 以及TGF 。 导致腹膜纤维化,腹膜炎,1. 炎症、感染：渗出、粘连腹膜有效面积减少2. 炎性介质： TNF、IL-6、TH1 、INF3. 成纤维母细胞：固有纤维细胞增殖，腹膜间皮细胞 转分化；4. 炎症细胞聚集：巨嗜细胞、中性白细胞；5. 病原生物本身的刺激作用。上述因素共同促进腹膜纤维化发生发展。,TNF-与腹膜纤维化（一）,1- TNF刺激下，人腹膜间皮细胞形态由多角形向长梭形的成纤维细胞转化；细胞角蛋白8和18的表达转为阴性，失去了原细胞表面抗原的表达特征；成纤维细胞特异性蛋白-1在蛋白和分子水平转为阳性表达，获得了成纤维细胞表面抗原表达特征。,TNF与腹膜纤维化（二）,2- TNF：人腹膜间皮细胞E-cadherin表达显著减少及与此相关的整合素相连激酶mRNA表达上调，细胞连接破坏，引发细胞骨架重构和细胞形态变化；细胞增殖受到抑制；金属蛋白酶-9 mRNA水平和活性显著增加；IV型胶原和纤维连接素mRNA表达下调；,TNF与腹膜纤维化（三）,3 TNF：人腹膜间皮细胞I型胶原分泌增加，有利于腹膜ECM的重构， 同时观察到转化因子1可单独或协同肿瘤坏死因子或白介素1促进金属蛋白酶9和I型胶原的分泌。 综上所述，TNF促进了腹膜间皮细胞表型向成纤维细胞表型的转化，促进了腹膜ECM的重构和纤维化形成，转化因子1和白介素1对后者有协同作用。,腹膜纤维化综合症的发病机制,腹透液 高糖 高渗透性 尿毒症 腹膜炎 低PH GDPs 腹膜羰基化应激 AGE 腹膜炎症反应改变了的 细胞因子 生长因子 血管新生 致纤维化 IL-1 TNF FGF2 VEGF/纤维溶解 IL-6 等 TGF等 eNOS活性 活性 腹膜纤维化的形成 腹膜纤维化综合症,腹膜纤维化综合症防治策略（1）,研制生物相容性好的腹透液： 理想的腹透液 应具有：中性pH、含机体不易吸收的渗透剂，不或极少产生GDPs、AGE，能提供足够营养，具有良好的生物相容性。,腹膜纤维化综合症防治策略（1）,目前研究较多腹透液： 多聚糖和氨基酸作为渗透剂的腹透液； 乳酸盐或乳酸盐/碳酸氢盐混合液替代碳酸氢盐； 腹透液中加入一定量的血清白蛋白。 低GDPs 葡萄糖透析液（通过制剂工艺的改进）。.,腹膜纤维化综合症防治策略（1）,Icodextrin: 多聚葡萄糖，MW=16，500， 7.5%溶液=285 mosmol/kg/H2O。超滤率较高，特别适用于高转运、水分超滤较低或腹膜炎症状态下透析。 氨基酸：主要与葡萄糖渗透剂交替使用，以减少蛋白丢失，改善营养状态。适用于消化吸收不良，腹膜炎状态，同时相对减少腹膜与葡萄糖的接触。,新一代的腹透液(一),以葡萄糖为基础的腹透液 碳酸氢盐/乳酸盐盐 2/3室PH7.0-7.4 PH7.0-7.4 低GDP 低GDP碳酸氢盐/乳酸盐 乳酸盐,腹膜纤维化综合症防治策略（2）,腹膜炎的防治：腹膜炎与腹膜失功及腹膜纤维化呈相关关系： 腹膜炎发作频率； 累计感染时间； 感染的严重程度,腹膜纤维化综合症防治策略（2）,腹膜炎的防治1.预防 无菌操作培训及无菌操作规范进行，避免或减少发作；2. 早期诊断：早期治疗，降低感染严重程度 3. 有效治疗：积极治疗，缩短感染时间,腹膜纤维化综合症防治策略（3）,2.药物干预： （1）皮质激素：能有效防止和减缓早期纤维化的发生，但由于易于或加重感染，临床应用还有争议。 （2）TGF拮抗剂：奥曲肽具有抑制腹膜表达TGF 1的作用，他莫昔芬也有类似作用，已有在动物实验和临床用于防治腹膜透析腹膜纤维化成功的报道。,腹膜纤维化综合症防治策略（3）,奥曲肽, 系一种生长抑素，除了上述抑制TGF 的作用外，还具有强烈的抑制IGF、PDGF、EGF等生长因子的作用。,腹膜纤维化综合症防治策略（3）,（3）潘生丁：体外实验证实具有抑制人腹膜间皮细胞在TGF 1诱导下的 I、III型胶原表达的作用，减少细菌性腹膜炎所致的粘连和结缔组织增厚作用，能防止纤维化的发生发展。 （4）己酮可可碱：一种cAMP 促进剂，具有和潘生丁相同的作用。 提示上述二种药物可能系通过抑制了TGF 激活细胞外信号调节蛋白激活酶的能力而发挥作用。,腹膜纤维化综合症防治策略（3）,（5）消炎痛：具有增加腹膜通透性作用，最近实验发现可抑制因腹膜炎刺激引起的腹膜间皮细胞分泌VEGF作用。 腹透（兔子）+ E.coli（腹透液） 间皮细胞VEGF + 消炎痛 VEGF ,腹膜纤维化综合症防治策略（3）,（6）抑制GDPs形成而减少AGEs产生，主要药物有： 氨基胍、2-甲基乙醇等 各种抗氧化剂，如谷胱苷肽、维生素C等。,腹膜纤维化综合症防治策略（3）,（6）抗AGEs 抗体或重组RAGE 体外实验和动物实验已发现由于阻止了AGEs 与其特异性受体RAGE的结合，使腹膜间皮细胞产生炎症介质减少，显著减缓腹膜纤维化的发生发展。,腹膜纤维化综合症防治策略（4）,适时终止腹膜透析是必须的：（1）感染难以控制，为缩短感染时间，暂时终止，血透过渡，之后再进入腹透； （2）腹膜纤维化早期，适时暂停腹透，结合药物的干预，可能延缓腹膜纤维化的发展。,腹膜纤维化综合症防治策略（4）,合理应用透析方案： （1）不宜过多使用高渗透析液； （2）尽可能利用病人的残余肾功能，在能维持病人生理平衡的状况下，切忌盲目增加透析剂量； （3）在超滤良好的状况下，仍应要求病人适当控制水分摄入，避免过分超滤。,腹膜纤维化综合症防治策略（5）,基因治疗： 近年来，为延长腹膜的寿命，应用腹膜基因修饰的基因治疗正在探索之中。转染抗炎症细胞因子和抗纤维化分子的基因，如抗TGF1基因于腹膜细胞，用于防治腹膜纤维化综合症。,基因治疗（一）,基因治疗的途径抑制炎症反应：通过抗炎症细胞因子（ IL-1RA IL-10 NFB可溶性TNF受体）基因修饰腹膜间皮细胞、腹膜白细胞达到抑制炎症反应进而防治腹膜纤维化的作用。保持腹膜的完整性使纤维化/纤维溶解活性保持正常：通过基因转染增加tPA、uPA、血栓调节素的表达而抑制PAI-1的表达而达到此目的进而达到防治防治腹膜纤维化的作用。抑制生长因子：抗TGF-的基因转