肥厚型心肌病的诊断与治疗进展胡立群

肥厚型心肌病的诊断与治疗进展,安徽省立医院安徽省心血管病研究所胡立群,前 言,许多西方国家及中国、日本等均报道，肥厚型心肌病患病率约为1500，是一种全球性疾病，中国8080例人群超声心动图调查结果显示，全国约有肥厚型心肌病患者100万人。,前 言,调查显示，多数肥厚型心肌病患者能够过正常或接近正常人的生活，有与常人相近的寿命。即使高危患者，绝大多数经过手术及安装体内除颤起搏装置（ICD），亦能解除危及他们生命的左室流出道梗阻及恶性心律失常，获得与正常人相近的生活质量与寿命。,致病基因,多数（5070）月肥厚型心肌病由基因突变所致。故有人把肥厚型心肌病定义为“先天性心脏病”。目前已发现至少13个基因400多种突变可导致肥厚型心肌病。,致病基因,编码下列蛋白的基因突变可致肥厚型心肌病：肌球蛋白重链肌球蛋白结合蛋白肌钙蛋白T肌钙蛋白I原肌球蛋白肌球蛋白轻链必需链肌球蛋白轻链调节链肌动蛋白肌球蛋白重链肌性LIM蛋白肌联蛋白,致病基因,两种基因突变以左室肥厚为主，常伴预激综合征：（1）PRKAG2突变（AMP激活的蛋白激酶r2调节亚单位）（2）溶酶体相关蛋白2（LAMP2）基因突变。,下列疾病有心脏肥厚的临床表现，但其致病基因已被克隆，不再列入肥厚型心肌病：（1）心脏淀粉样变：老年人较多见，可通过腹部抽吸脂肪或心内膜活检确诊。无创检查：超声、心脏核素扫描、心室造影。此类患者，洋地黄、钙拮抗剂禁忌。一般不主张心脏移植。,（2）婴儿糖原储积病（Pompe病）：1，4糖苷酶异常，麦芽糖酶缺乏。（3）Fabry病：X染色体相关，隐性遗传，溶酶体半乳糖苷酶缺乏，细胞内储积大量糖鞘脂。诊断：可通过测定血中半乳糖苷酶活性及基因突变筛查。治疗：补充半乳糖苷酶，基因治疗。,（4）Noonan综合征：不超过4岁的小儿多见，常染色体显性遗传，编码非受体蛋白酪氨酸磷酸酶-SH2（PTPNII）的基因突变，导致“心面综合征”。心脏发育畸形常表现为“肺动脉发育不全”性狭窄，房间隔缺损。（5）线粒体基因突变：致代谢性心肌病，如脂肪酸氧化障碍，乙酰辅酶A脱氢酶缺乏，肉毒碱缺乏。可通过补充卡尼汀及中-短链脂肪酸治疗。,（6）左室心肌致密化不全：致病基因ZASP突变，X染色体关联，4.5基因编码tafazzin蛋白，G4.5突变，dytrobrevin突变，转录因子Nkx2.5突变。（7）传导系统疾病：Lenegre病，病态窦房结综合征，家族性预激综合征。（8）离子通道病：长QT综合征、短QT综合征、Brugada综合征（20由SCN5A突变所致）（9）儿茶酚胺源多形性室性心动过速：RyR2受体或CASQ2编码结合钙蛋白基因突变。,基因筛查,肥厚型心肌病呈常染色体显性遗传，按统计学计算，后代有50概率遗传到该病。但并非4个子女中一定有2个受累，2个子女中一定有1个受累。,基因筛查,原始突变：有些患者携带基因突变，但其父母并无引起肥厚型心肌病的致病基因，这种患者的基因突变叫“原始突变（de novo）”。外显率：携带基因突变者并不一定有临床表现。不同基因，不同家族，在携带突变的患者中有临床表现的比率（即外显率）差异可以很大。,基因筛查,有些基因突变，如肌钙蛋白I突变，心肌肥厚不明显，而猝死发生率高。因此，仅凭心电图、超声心动图正常，不能完全排除肥厚型心肌病的诊断。对无心肌肥厚的年轻遗传受累者，应进行全面评估。,基因筛查,基因筛查有助于：早期诊断：找出家族成员中无症状的遗传受累者及无遗传受累者；指导选择性生育，杜绝此病在这一家族中“蔓延”；对高血压心肌肥厚合并肥厚型心肌病患者进行鉴别诊断；对运动员心肌肥厚与肥厚型心肌病进行鉴别诊断。,主要并发症,心律不齐：室性心动过速，心室颤动，可引起猝死，需要装ICD。心房颤动与心力衰竭关系大，与猝死关系不大，每年增加脑中风风险1。有心房颤动，应积极治疗，包括抗凝、药物、MAZE手术、射频消融。单纯早搏，无论房性、室性，无大的临床意义，观察，不急于处理。,主要并发症,心力衰竭：早期以舒张功能不全为主，受体阻滞剂可解除左室流出道梗阻。疾病晚期，心脏扩张，室壁变薄，心力衰竭难以纠正，需要心脏移植。,主要并发症,猝死：大多数肥厚型心肌病患者年死亡率1，与正常人接近。一小部分肥厚型心肌病患者，年猝死率达5，主要死因为心律不齐。年轻患者常常死于猝死（多为心律失常所致），老年患者多死于脑中风，与心房颤动、心力衰竭、血栓栓塞有关，中年患者多死于严重心力衰竭。,主要并发症,较为公认的肥厚型心肌病猝死高危因素：既往心脏停跳史。晕厥史：特别反复发作，或劳力性，年轻发作。严重心律失常：持续室性心动过速（Holter监测发现）。运动时血压不升高反而下降。一个或以上家族成员有心脏病有关的早发猝死家族史。心室壁厚30 mm，特别是年轻人（小于3035岁）。合并冠心病。心尖室壁瘤（严重心律失常源）。晚期瘢痕（造成3个表现：心脏收缩力下降，心脏扩大，心力衰竭进展）。酒精室间隔消融？恶性基因突变？心肌排列紊乱？若有1个以上危险因素，应与患者讨论安装ICD。,诊 断,1诊断方法：（1）超声心动图（M型、二维、彩色多普勒），观察心脏结构与功能，流出道压差。目前仍是肥厚型心肌病诊断最常用，最可靠，最经济的方法。（2）心脏核磁：可观察局部心肌肥厚，注射钆造影剂可观察疤痕，纤维化，定量观察肥厚程度，对一些超声不能明确诊断的患者特别有用。是目前最敏感、可靠的无创诊断方法。但若患者太胖，或有“幽门恐惧症”则心脏核磁检查效果不好.,诊 断,（3）心电图改变：不特异。电压与心脏肥厚程度无关联性。但心电图改变出现远比超声表现早，是青年人肥厚型心肌病的早期诊断线索。（4）基因诊断：早，99.9的准确性，敏感性5070，是肥厚型心肌病诊断的金标准。但携带基因突变患者，并不一定出现心肌病的临床表现。,诊 断,仍有3050心肌病目前尚不能找到相应的基因突变。在美国，突变筛查已商业化，10个常见致病基因筛查需7 ml血，6周时间出报告，花费5650美元（假阴性3050，因有些基因尚未找到）。,预后判断,2.预后判断:（1）心室肥厚： 心室壁或室间隔肥厚30mm，猝死危险增加，预后差。 但若厚度在1330 mm之间，预后并无明显差异。 心室壁厚度不厚并非风险小，如肌钙蛋白I基因突变，心壁厚度轻或不厚，猝死危险性仍很高。,预后判断,左室壁厚是右室壁厚的3倍，右室壁5 mm，应诊为肥厚。2的肥厚型心肌病表现为向心性肥厚，此时，心肌排列紊乱，可能是肥厚型心肌病的有力佐证。心肌排列紊乱是形成心律失常的组织学基础，应当引起重视。高血压、淀粉样变、Noonan综合征、Fabry病、运动员引起的心肌肥厚，通常无心肌排列紊乱。,预后判断,（2）流出道梗阻：左室流出道压力差大于30mm Hg（1 mm Hg0.133 kPa），是猝死的主要危险因素之一。有无左室流出道梗阻，生存率不同。休息时仅25患者存在梗阻，运动后达75，运动试验可以检出潜在的流出道梗阻，应列为常规检查。,预后判断,休息时无左室流出道压差的患者，可通过以下方法激发左室流出道压差出现：Valsalva方式吸人硝酸异戊酯输人异丙肾上腺素输注多巴酚丁胺运动（二级梯运动或踏车运动）等。其中运动方法最符合人体生理变化，是目前美国一些大的心肌病中心采用、推荐与提倡的方法。,预后判断,运动试验可判断： 运动受限的严重程度； 客观评价治疗效果：改善、稳定恶化；运动超声： 有无左室流出道梗阻; 运动有关症状; 左室流出道压力差; 运动时血压反应，若运动时收缩压下降或无反应，是猝死的主要危险因素。,预后判断,多巴酚丁胺是一种诱发儿茶酚胺的变力药物，激发主动脉瓣下压差的作用极强，可导致正常心脏及肥厚型心肌病以外的心脏病出现假阳性结果，因此，不主张用多巴酚丁胺激发试验，评价有严重症状的肥厚型心肌病患者是否需要手术或酒精消融。,预后判断,（3）肥厚型心肌病心肌缺血：诊断靠多排CT，PET，冠状动脉造影。近来冠状动脉造影有被多排CT取代的趋势。肥厚型心肌病患者冠状动脉造影的指征：发作性胸痛;年龄大于40岁;有冠心病危险因素;手术或室间隔消融前需排除同时存在的冠心病。,预后判断,（4）电生理检查：多数学者认为“电生理检查”对判断肥厚型心肌病患者是否有猝死危险，并无帮助。Holter监测2472 h，即可发现预后不好的心律不齐。（5）食道超声：对常规肥厚型心肌病诊断，无更多帮助。但在手术室有利于监测流出道梗阻，血流动力学变化（输液，用药），手术方案选择，间隔切除后手术效果判断。（6）心脏核素与心导管检查：PET用来判断心肌缺血状况，心导管一般不需要。,治 疗,肥厚型心肌病目前仍无根治方法，但多数患者可以有一个与正常人相同的寿命和生活质量。严重并发症可以用药物和仪器控制（ICD）。干细胞、转基因，目前在治疗肥厚型心肌病中无地位。治疗目的：改善心功能，缓解症状，防止并发症。,内科治疗,（1）受体阻滞剂：20余种制剂，减慢心率，降低收缩力，改善舒张期心室充盈，降低需氧，减低运动激发的梗阻程度。副作用：疲劳，头痛，噩梦，阳痿，其副作用停药可逆转。临床已经用于治疗肥厚型心肌病的受体阻滞剂包括：普奈洛尔，阿替洛尔，纳多洛尔，美托洛尔。,内科治疗,（2）维拉帕米：最大量480 mgd，多用缓释制剂，可用于合并哮喘的肥厚型心肌病患者，减弱心肌收缩力，改善心室充盈，缓解心肌缺血。副作用：便秘，脱发。维拉帕米可导致肺动脉压升高，流出道梗阻加重，可能与维拉帕米的扩血管作用有关。,内科治疗,维拉帕米禁忌证：休息存在左室流出道梗阻（梗阻型心肌病不用）；症状严重（有引起猝死的报道）；婴幼儿（有引起猝死的报道）；有肺动脉高压。其他具有扩血管作用的钙拮抗剂，如硝苯地平等，应避免应用，地尔硫卓治疗肥厚型心肌病临床经验不多。,内科治疗,（3）二异丙吡胺：是I A类抗心律失常药，有副性变力作用。100200mg次，每日3次，减轻收缩期二尖瓣前向运动（SAM）引起的左室流出道梗阻及休息时流出道梗阻。用于左室流出道梗阻，但受体阻滞剂、维拉帕米无效的患者。二异丙吡胺是目前临床最强的降低左室流出道压力差的药物。,内科治疗,副作用：抗胆碱作用导致的口干、眼干、消化不良、排尿困难，QT延长。由于二异丙吡胺可加速房室结传导，心房颤动时可引起心室率加快，存在心房颤动的患者使用二异丙吡胺要加受体阻滞剂，防止室率过快。非梗阻型心肌病使用二异丙吡胺会减少心输出量，使症状加重。索他洛尔治疗肥厚型心肌病的临床经验有限。,内科治疗,配伍禁忌：二异丙吡胺乙胺碘呋酮；二异丙吡胺索他洛尔；奎尼丁异搏定；奎尼丁普卡酰胺。,内科治疗,周围血管扩张剂，增加流出道梗阻，硝酸甘油，血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）类，血管紧张素受体拮抗剂（ARB）类，禁用于有流出道梗阻（休息或运动诱发）的患者。严重心力衰竭患者，乙胺碘呋酮应小于400 mgd。利尿剂：脱水加重梗阻症状及电解质紊乱导致心律失常，一般不用。洋地黄类通常禁忌。,难治性肥厚型心肌病的治疗,（1）手术（Morrow手术）：欧美约3000例梗阻型患者接受Morrow手术，随访40年的结果证明，95以上接受手术的梗阻型病例效果良好。虽不是根治方法，但目前专家共识手术为治疗肥厚型心肌病的金标准。,手术后能获得立即、永久的临床症状改善、左室流出道压力差下降、运动应激反应改善，手术组患者基本与正常人群寿命相同，好于目前任何其他梗阻的治疗方法。,难治性肥厚型心肌病的治疗,手术指征：左室流出道压力差（休息或激发）50 mm Hg；室间隔厚度）18 mm；无症状患者只有休息压力差75100 mm Hg，才考虑手术。临床症状重，如劳力性呼吸困难，经内科治疗无改善。,难治性肥厚型心肌病的治疗,目前主张手术范围应在Morrow手术的基础上，适当扩大。从主动脉根瓣部到二尖瓣叶远端边缘34 cm扩大达到78 cm，切下室间隔上部心肌510 g。若存在二尖瓣结构异常，可以同时进行修补或换瓣。二尖瓣膜异常（瓣叶黏液水肿）需换瓣，乳头肌增大需要部分切除。二尖瓣叶畸形，可同时进行二尖瓣成形术。乳头肌异常，造成肌性心室中腔梗阻，切除范围适当放宽。纽约心功能分级级的患者，疗效欠佳。老人，症状重，存在肺动脉高压，手术风险大。,难治性肥厚型心肌病的治疗,（2）置人体内除颤起搏器（ICD）：有一项猝死高危因素的患者，应建议装ICD，可以改变预后，挽救生命，是近年来肥厚型心肌病治疗的重大进展之一。,难治性肥厚型心肌病的治疗,（3）酒精消融：适应证与Morrow手术相同。通过冠状动脉前降支的间隔支（供应室间隔上部血），注人2ml（13 ml）无水乙醇，近年倾向尽可能用少量乙醇，造成人为的局部梗死与瘢痕，从而使流出道加宽。此种方法创伤小，容易被患者及医生接受，大有取代手术的趋势，但消融仅有6年的经验，争议比较大。,难治性肥厚型心肌病的治疗,临床关注的问题仍无满意答案：酒精消融死亡率比手术略高。消融留下永久性瘢痕，远期能否增加心律失常并发症尚无定论，而手术切除则无瘢痕。消融不能同时纠正并存的冠状动脉及二尖瓣叶、乳头肌结抟异常。,难治性肥厚型心肌病的治疗,很多专家建议酒精消融仅适合于：老年（65岁）梗阻型肥厚型心肌病，内科治疗无效的患者，且存在增加手术危险的因素。患者不想手术。,难治性肥厚型心肌病的治疗,（4）起搏：指征：窦房结功能障碍。心脏传导阻滞。,难治性肥厚型心肌病的治疗,严格病例对照研究证明，“双腔起搏治疗有严重症状的肥厚型心肌病”所报道的“症状缓解”是“安慰剂”效应，而不是真正改变疾病状态。,难治性肥厚型心肌病的治疗,流出道压力差有一定程度降低，特别65岁者。合并冠心病的肥厚型心肌病患者，窦房结功能差或心室不同步，出现严重心力衰竭，双腔起搏可能会改善其症状，提高生活质量。装双腔起搏器后，不用担心药物引起的心动过缓，能够放心积极用药。,难治性肥厚型心肌病的治疗,（5）晚期肥厚型心肌病一心脏移植：23肥厚型心肌病患者，由于广泛心肌缺血、瘢痕，导致心力衰竭，劳力性呼吸困难进行性加重。药物与以上治疗均不能控制疾病的进展。心腔进行性扩大。心室壁变薄。这些晚期患者，应与心脏移植中心联系，准备心脏移植。,肥厚型心肌病生活与工作,（1）运动：13年轻运动员猝死是由于心肌病。诊断为心肌病的青年人，建议不参加竞争性运动，特别是能使心率突然增加的运动，如举重、鞍马、单或双杠等爆发力运动和加减速很快的运动；环境气候不好，如冷、热、潮湿等亦不建议运动；建议不参加为“上新台阶”的目标而进行的训练；,肥厚型心肌病生活与工作,不参加时间长、运动量大的运动：下列项目：0，1为不主张做的运动；2，3为中等危险，参加与否要个体化分析；4，5为可以做。,肥厚型心肌病生活与工作,高强度运动：篮球全场，0；半场：0。健美，1。体操，2。板球，0。攀岩，1。跑，0。滑雪（下山），2。越野，2。足球，0。网球，0。橄榄球，1。风力帆板，1。中强度运动：垒球，2。骑车，4。旅行，4。骑摩托车，3。慢跑，3。漂流，3。帆板，2。游泳，5。踏车，5。举重，1。低强度运动：保龄球，5。高尔夫，5。骑马，3。戴水肺潜水，0。溜冰，5。使用水下呼吸管潜水，5。投掷类（田赛）运动，4。急走，5。,肥厚型心肌病生活与工作,（2）酒：禁酒，特别是有流出道梗阻（包括运动后梗阻），因饮酒，即使量很少，也会引起周围血管扩张，加重梗阻。啤酒、葡萄酒尚可。（3）为提高性功能，使用柠檬酸西地那非（商品名：伟哥）、瓦地那非、他达那非（商品名：希爱力）等，这些药物扩张动静脉，加重左室流出道梗阻，应避免使用。,肥厚型心肌病生活与工作,（4）急性出血、失液，如腹泻呕吐、利尿、在热环境站立太久、洗浴水太热、洗桑拿、气候环境太冷太热等，会使血容量减少，加重左室流出道梗阻，应尽量避免。,肥厚型心肌病生活与工作,（5）怀孕：理论上父母的肥厚型心肌病有50概率会遗传给子女，但具体到一个家庭，概率难以预测。父母症状轻或无症状，受累子女可能很重，或相反。若这一家系