精简版病毒性肝炎B

120 1 病毒性肝炎 VIRAL HEPATITIS 2 2 120 讲课顺序安排： 第一部分 肝炎概述 第二部分 病原学 第三部分 病毒性肝炎的病理特点及临床表现 第四部分 实验室检查 第五部分 并发症 第六部分 诊断与鉴别诊断 第七部分 治 疗 第八部分 预 防 3 3 120 一、 概 述 病毒性肝炎是由多种肝炎病毒引起的，以肝脏炎症和坏死病变为主的，临床表现多变的一组全身性传染病。 多种肝炎病毒 多种传播途径 发病机制复杂 病理改变多样 临床类型繁多 疾病转归不一 4 4 120 肝炎病毒的种类 甲肝 乙肝 丙肝 丁肝 戊肝 一、 概 述 5 5 120 一 . 概 述 另外 TTV、 HGV致病作用尚不明确 。 临床表现：疲乏 、 食欲减退 、 厌油 、 肝功能异常为主要表现 ， 部分病例出现黄疸 。 甲型和戊型：主要是急性感染 ， 粪 -口 传播 乙 、 丙 、 丁型：多呈慢性感染 ， 血液 、 体液等胃肠外 传播 6 6 120 二 . 病 原 学 1.甲型肝炎病毒 （ HAV） HAV是小核糖核酸病毒科的一 员 ， 为人嗜肝 RNA病毒 。 2.乙型肝炎病毒 （ HBV） HBV是嗜肝 DNA病毒颗粒 ， 直径为 42nm， 又名 Dane颗粒 。 3.丙型肝炎病毒 （ HCV） 线状 RNA病毒 ， 抵抗力不强 4.丁型肝炎病毒 （ HDV） 是一种缺陷 RNA病毒 ， 抵抗力不强 5.戊型肝炎病毒 （ HEV） 是线状单股 RNA病毒 。 7 7 120 各型病毒性肝炎的特征 8 8 120 一、甲型病毒性肝炎 甲 肝 HAV为单股线状 RNA 病毒，归类于小 RNA病 毒科肝炎病毒属 病毒形态： 1973年，采用免疫电镜首次观察到该病毒。 病毒直径 27-32 nm，无包膜，为正 20面体球形颗粒 （一）病原学 9 9 120 甲 肝 HAV体外抵抗力较强，低温下可长期存活 HAV 传染性高于 HEV，发病有家庭聚集现象 100 加热 1分钟可使病毒灭活，对紫外线、甲醛敏感 抵抗力 ： 病毒分型和抗原抗体系统： 能感染人的 HAV仅有一个血清型和一个抗原抗体系统 抗 HAV-IgM：是诊断 HAV急性感染的指标 抗 HAV-IgG： 受过甲肝病毒的感染，可长期存在。 是保护性抗体。 10 10 120 甲 肝 （二）流行病学 传染源：主要为 急性患者和隐性感染者 起病前 2周至 ALT高峰后 1周有传染性 抗 -HAV出现时，基本无传染性 11 11 120 甲 肝 传播途径： 粪 口途径：粪便排出病毒，经口腔摄入而感染 散发流行：以日常生活接触为主，临床较多见 暴发流行：水源或食物污染，尤其是生食毛蚶、蛤蛎、牡蛎等水产品最易引起 12 12 120 易感人群及免疫力 易感人群是 抗 HAV阴性者 ，好发于儿童与青少年 感染后免疫力持久 我国成人 80%抗 HAV-IgG阳性 6个月以内婴儿 母 亲 抗 体 13 13 120 甲 肝 （三）发病机理 尚未完全明了 以往认为 HAV对肝细胞有直接杀伤作用。 目前观点 ： HAV导致肝细胞损伤的机理以宿主免疫反应为主。 14 14 120 甲 肝 （四）临床特点 1. 潜伏期： 2 6周，平均 4周 2. 临床特点 HAV隐性感染多于显性感染 临床病例无黄疸型多于黄疸型 15 15 120 甲肝预后良好 甲 肝 （五）预 后 无慢性化倾向 无演化成肝癌的危险 发生肝衰竭者罕见 16 16 120 二、乙型病毒性肝炎 17 17 120 二、乙型病毒性肝炎 乙 肝 （一）病原学 HBV属 嗜肝 DNA病毒 人乙型肝炎病毒（ HBV） 土拨鼠肝炎病毒（ WHV） 地松鼠肝炎病毒 (GSHV) 鸭乙型肝炎病毒（ DHBV） 18 18 120 1. HBV形态结构 大球形颗粒（ Dane颗粒） 小球形颗粒 管形颗粒 19 19 120 Dane颗粒（完整的病毒）形态 HBsAg HBcAg HBV DNA DNAP （外膜蛋白） （核衣壳蛋白） 20 20 120 小球形颗粒 ： 数量最多 管形颗粒 ： 两者 均为过剩的病毒外壳，仅含 HBsAg，无感染性。 抵抗力： HBV抵抗力强，对热、低温、干燥、紫外线及一般浓度的消毒剂均能耐受。 100 10分钟，高压蒸汽消毒可灭活。对 0.2%苯扎溴铵及 0.5%过氧乙酸敏感。 “空心汤团” 21 21 120 2. HBV基因组结构 pre-s1 pre-s2 S P C pre-c X HBV DNA 3.2 kb 乙 肝 pre-S1 pre-S1蛋白 pre-S2 pre-S2蛋白 S HBsAg pre-C HBeAg C HBcAg P DNAP X HBxAg 编码 HBsAg pre-S2 pre-S1 22 22 120 HBV基因结构 基因 编码区 基因 表达产物 意义 S区 S、 PreS1、PreS2 HBsAg PreS1 PreS2 只有抗原性而无传染性。 乙肝疫苗中应含有 S基因与 preS1基因 C区 PreC C基因 HBeAg HBcAg 高感染 低应答期 P区 DNAP DNA多聚酶 参与 HBV复制 X区 X基因 HBxAg 激活肝细胞基因组内 原癌基因 23 23 120 乙 肝 3. HBV血清标志物及其临床意义 （ 1） HBsAg 出现时间： HBV感染后最早 1-2周，最迟 11-12周血中首先出现 HBsAg 持续时间： 急性自限性肝炎： 6个月内可消失 慢性肝炎或慢性 HBsAg携带者：可持续阳性 曾用名： HA、澳抗 24 24 120 HBsAg 有抗原性而无传染性 乙 肝 HBsAg 有亚型 10个 adr adw 长江以北 长江以南 25 25 120 乙 肝 （ 2）抗 -HBs 出现时间：急性感染后期或 HBsAg 消失后 （空白期 或 窗口期） 抗 -HBs为保护性抗体（中和抗体） 其出现标志着 HBV感染进入恢复期 PreS1、 PreS2：乙肝病毒复制标志 抗 PreS1、 抗 PreS2：保护性抗体 26 26 120 乙 肝 HBeAg是病毒复制和传染性的标志 血清 HBeAg阳性者中， HBV DNA阳性率 为 90%以上 （ 3） HBeAg 27 27 120 乙 肝 （ 4）抗 -HBe 出现时间：随着 HBeAg的消失而出现 HBeAg消失， 抗 -HBe的出现，称为 血清转换 ，标志着病毒复制减少、传染性降低 抗 -HBe长期阳性者中，不能代表病毒复制减少和传染性降低， 20% 50%左右 HBV DNA仍阳性 ，可能与前 C基因变异有关 28 28 120 （ 5） HBcAg 乙 肝 HBcAg主要存在于 HBV感染的肝细胞核内或 Dane颗粒 核心中 一般血清学方法检测不到 HBcAg，而只能检测到抗 -HBc （ 6）抗 -HBc 抗 HBc-IgM：是 HBV近期感染或慢性感染者病毒活动的标志 抗 HBc-IgG：出现较迟，持续多年或终身 持续时间： 6 18个月 可终身阳性 29 29 120 （ 6） HBV DNA 是病毒复制和有传染性最直接的证据 检测方法：斑点杂交法、 PCR法 （ 7） DNAP（ DNA多聚酶）：具有逆转录酶活性 也是反应病毒复制、传染性高的指标之一 乙 肝 HBxAg具有反向激活作用，可调控病毒基因转录水 平，并对宿主癌基因可能有激活作用。 30 30 120 乙 肝 介绍两个概念： “两对半” 血清抗原 抗体转换率： HBeAg 抗 -HBe 31 31 120 小三阳 大三阳 保护性 HBsAg + + 抗 HBs + HBeAg + 抗 HBe + 抗 HBc + + 32 32 120 （二 ）乙肝流行病学 病毒性肝炎 我国流行世界瞩目 33 33 120 乙肝是一危害全球健康的问题 全世界有 3.5亿慢性携带者 其 中， 75%的患者居住在亚洲 世界其它地区 亚太地区 75% 75%的长期慢性携带者来自亚太地区 1 WHO 1998; 2 Mast 1993; 3 Lee 1997; 4Boag 1991; 5 Gust 1996 34 34 120 亚太地区 HBV感染的地区分布 Various local sources 慢性携带者 国家 百万（人） 中国 120.0 印度 48.0 印尼 11.6 菲律宾 7.6 韩国 2.5 日本 1.3 香港 0.7 新加坡 0.03 澳洲 0.2 台湾 3.0 35 35 120 乙 肝 乙肝流行病学 1. 传染源： 主要为急、慢性乙肝患者或病毒携带者 2. 传播途径 ： 最主要途径是破损皮肤或粘膜接触含 HBV 的血液及分泌物 36 36 120 乙 肝 母婴传播 主要途径：宫内感染、围产期传播和分 娩后传播 血液、体液传播 输血或注射器、血透机、内窥镜等消 毒不严格，器官移植，密切生活接触， 性接触 垂直传播是我国 HBV感染的主要模式 其他传播途径 37 37 120 乙 肝 3. 易感人群 是：抗 HBs阴性者 感染时年龄 越小，越易形成慢性肝炎、肝硬化 或慢性 HBV携带状态（免疫耐受）。 在 围产期 和 婴幼儿 时期感染 HBV，分别有 90% 和 2530%发展成为慢性感染。 青少年和成人 感染 仅 510%发展成为慢性。 4.流行特征 38 38 120 乙 肝 （三）发病机理 1. HBV进入肝细胞的过程： 肝细胞 39 39 120 乙 肝 2. HBV在体内的复制过程 是一个逆转录过程 HBV DNA cccDNA 前基因组 RNA 负链 DNA 3. HBV损伤肝细胞的机理 4、慢性 HBV感染的自然病程 免疫耐受期 免疫清除期 低复制期 以细胞免疫介导的肝损伤为主 自身免疫 正链 DNA 完整 DNA 40 40 120 乙 肝 （四）临床特点 1. 潜伏期： 1 6个月 急性感染 慢性乙型肝炎 肝硬化 肝癌 死亡 慢性携带者 痊愈 肝硬化 痊愈 死亡 静止性肝硬化 2. 临床类型： 41 41 120 乙 肝 （五）预 后 围产期和婴幼儿期感染：分别为 90%， 2530%转为慢性 成年人感染： 85%以上可痊愈， 510%左右转为慢性 慢性乙肝 肝硬化 肝 癌 10% 10% “三部曲” 42 42 120 三、丙型肝炎病毒 (Hepatitis C virus; HCV) 抵抗力：煮沸、紫外线， 10%氯仿可灭活病毒； 600C，10小时； 1 甲醛可使其传染性丧失。 黑猩猩是唯一敏感的动物，是理想动物模型，无理想的细胞培养系统 43 43 120 三、丙型病毒性肝炎 丙 肝 （一）病原学 HCV为单股正链 RNA病毒，可能属黄病毒属 44 44 120 丙 肝 1. HCV形态特征 病毒直径 30 60nm，球形，与黄病毒相似 2. HCV基因组结构 HCV基因型： 6个 我国主要为 1b型 45 45 120 丙 型 肝 炎 病 毒 HCV的抗原抗体系统 1、 HCVAg在血清中含量很低，检出率低 2、抗 HCV是 HCV感染标志 ,不是保护性抗体（ IgM 、 IgG） 抗 HCV IgM ,在发病后可测到 ,持续 1-3月 3、 HCV RNA 阳性是病毒感染和复制的标志， 可定量，能了解病毒复制程度，评估抗病毒药物疗效 4、 HCV RNA基因分型 在流行病学和治疗方面有一定意义 . 46 46 120 （二）流行病学 丙 肝 1. 传染源： 主要为急、慢性丙肝患者和无症状 HCV携带者 2. 传播途径：与乙肝类似， 主要通过血液 /体液传播 1、 输血、血制品； 2、血透、注射、针刺、移植等； 3、密切接触； 4、性传播； 5、母婴传播 3. 易感人群： 人群普遍易感。 HCV感染的母亲所生婴儿感染率高 47 47 120 丙 肝 （三）发病机理 与乙肝类似，也以免疫介导的肝损伤为主 （四）临床特点 潜伏期： 2周 6月，平均 40天 特 点 隐性感染者及慢性无症状 HCV携带者多见 急性丙肝较少见 慢性丙肝表现酷似慢性乙肝，但起病较隐匿， 临床症状及 ALT升高水平较乙肝轻。 48 48 120 丙 肝 （五）预 后 HCV感染极易转为慢性 HCV感染慢性化率为 60% 85% 49 49 120 NIH Consensus Development Conference Statement. Hepatology. 2002;36（ suppl. 1） :S3. Davis GL et al. Gastroenterol Clin North Am. 1994;23:603. Koretz RL et al. Ann Intern Med. 1993;119:110. Takahashi M et al. Am J Gastroenterol. 1993;88:240. 丙肝 (HCV)的疾病转归 Adapted from Brown RS. Epidemiology and Natural History of Hepatitis C. Presented at: ACG Clinical Implications meeting; April 6, 2000; Dallas, TX. 急性丙肝 等待肝移植 慢性丙肝 60%-85% 肝硬化 20%-50% 肝功能 衰竭 20% 肝癌 20% 50 50 120 四、丁型病毒性肝炎 丁 肝 （一）病原学 HDV，为单股负链 RNA病毒。 HDV为缺陷病毒，必须依赖嗜肝 DNA病毒才能复制。 1. HDV形态： 直径： 35 37 nm 表面包裹 HBsAg 核心为 HDV RNA和 HDAg 51 51 120 HDV形态 ： 36nm HBV外膜蛋白 S 前 S1 前 S2 HDAg HDV-RNA 52 52 120 丁 肝 2. HDAg和抗 -HDV HDV RNA是 HDV感染的 最 直接标志 HDAg是 HDV感染的直接标志， 抗 -HDV不是保护性抗体 抗 HDV-IgM：是 HDV早期感染标志 抗 HDV-IgG：高滴度提示 HDV感染持续存在 低滴度是 HDV感染静止 53 53 120 丁 肝 （二）流行病学 1. 传染源： 急、慢性丁肝病人及慢性 HBV/HDV 携带者。 2. 传播途径： 同 HBV 3. 易感人群：普遍易感 未受 HBV感染的人群：同时感染 已受 HBV感染的人群： 重叠感染 54 54 120 丁 肝 （三）发病机理 可能既有病毒的直接作用，也有宿主免疫反应介导 （四）临床表现及预后 HBV感染者同时或 重叠感染 HDV后 易加重病情 易慢性化 易演变为肝硬化 易发展为肝癌 55 55 120 戊 肝 五、戊型病毒性肝炎 HEV为单股线状正链 RNA病毒， 其流行病学特征、发病机理及临床表现与甲肝类 似，不转为慢性。 抗 -HEV： 抗 HEV-IgM：是近期内 HEV感染的标志，有早期诊断价值 抗 HEV-IgG： HEV感染后可长期存在，可用于流行病学调查 56 56 120 戊 肝 临床特点 原有 HBV感染者、老年人及孕妇感染后易发展为重型肝炎，病死率高。 57 57 120 五型肝炎病毒简要对照 HAV HBV HCV HDV HEV 基 因 组 RNA DNA RNA RNA RNA 传播途径 消化道 血液 /体液 血液 /体液 血液 /体液 消化道 慢性化否 否 是 是 是 否 血清学 抗 HAV-IgM HBV M 抗 -HCV HDAg 抗 HEV-IgM 检测 抗 HAV-IgG 抗 HDV-IgM 抗 HDV-IgG 58 58 120 第三部分 病毒性肝炎的病 理特点及临床表现 59 59 120 病毒性肝炎的临床类型 2000年西安第十次全国病毒性肝炎会议标准 急性肝炎 急性无黄疸型 急性黄疸型 慢性肝炎 轻度 中度 重度 重型肝炎 急性 亚急性 慢加急性 慢性 淤胆型肝炎 肝炎肝硬化 60 60 120 一、急性病毒性肝炎 （一）急性病毒性肝炎的病理特点 急性黄疸型与急性无黄疸型肝炎病理表现基本 相同，但后者相对较轻。 病理特点： 肝细胞坏死不严重，以肝细胞水肿、气球 样变和嗜酸性变性为特点，可有点状坏死和灶性坏死。 黄疸型者可有毛细胆管扩张或含胆栓。 61 61 120 急性肝炎组织观 A：肝细胞嗜酸性变 B： Kupffer细胞 62 62 120 （二）急性病毒性肝炎的临床表现 病原体： HAV和 HEV多见（发热、黄疸亦多见） HBV、 HCV和 HDV较少见 急性病毒性肝炎多为自限性，自然病程 2 4个月 急性肝炎 1. 急性黄疸型肝炎 （ acute icteric hepatitis） 特征：发热、乏力、纳差、厌油、黄疸及肝功异常 临床分三期：黄疸前期、黄疸期、恢复期 63 63 120 急黄肝 各期主要表现 (1) 黄 疸 前 期 发热及上感样症状： 热程多 肾 心 肌肉 对肝病诊断的特异性比 AST高 胆酶分离 ：提示肝细胞大量坏死 82 82 120 （ 2）门冬氨酸转氨酶（ AST/GOT） AST明显升高者提示肝细胞损伤较严重 AST 80%存在线粒体内 （ 3） -GT和 ALP (AKP) 两者均是反应胆汁淤积的指标 -GT 肝癌患者明显升高，胆管炎症、阻塞时更高 ALP 来源于 肝、骨 组织， 肝内外胆汁排泄阻塞时升高 83 83 120 （ 4）、乳酸脱氢酶（ LDH） 肝病时升高 （ 5）、胆碱酯酶 降低提示肝病重 84 84 120 2.血清 胆红素测定 血清总胆红素升高水平可反应肝细胞损伤严重程度 直接胆红素占总胆红素的比例对判断黄疸性质 (於胆 )有一定帮助 85 85 120 三 . 甲胎蛋白（ AFP） 重型肝炎：可升高，提示肝细胞再生 早期诊断 HCC的方法 3. 白蛋白、球蛋白 白蛋白水平有助于判断肝脏储备功能 慢性肝炎中度以上、肝硬化、肝衰竭 时 白蛋白下降、 白 /球比例倒置 86 86 120 四 . 凝血酶原时间（ PT）和凝血酶原活动度（ PTA） PT和 PTA可以敏感地反应肝脏损害的严重程度 正常值： PT 12 16秒 PTA 303 PT 8.7 五、血氨： 肝性脑病 时增高（见于肝硬化、肝衰竭） 六、血糖： 40%以上的重型肝炎血糖降低 七、血浆胆固醇：肝细胞损害重，胆固醇低；梗阻时升高 八、肝纤维化指标：有一定参考价值，缺乏特异性 100% （ 80% 100%） PTA0.5mg /dl (44.2 mmol/L)。 因此，对应用阿徳福韦酯治疗者，应定期监测血 淸肌酐和血磷。 104 104 120 （ 3）、恩替卡韦 成人每日口服 0.5 mg能有效抑制 HBV DNA复制，疗效优于拉米夫定； III期临床研究表明，对发生 YMDD变异者将剂量提高至每日 1mg能有效抑制 HBV DNA复制。对初治患者治疗 1年时的耐药发生率为 0。 （ 4）、替比夫定 用法： 600mg 1/日 妊娠 B级药，在动物试验中无致畸性。 105 105 120 病毒耐药情况 1 2 3 4年 拉米夫定 14%、 38%、 49% 67% 阿德福韦 0%、 3.0% 5.9% 11% 恩替卡韦 0% YMDD变异者 4% 拉米夫定耐药： 阿德福韦、 恩替卡韦 阿德福韦 耐药：拉米夫定、恩替卡韦 恩替卡韦耐药： 阿德福韦、替诺福韦 106 106 120 抗病毒治疗期间需要检测的指标： 共有：乙肝标志物、 HBVDNA、肝肾功、血尿常规 干扰素：甲功、血糖、精神状态 核苷（酸）类似物：磷酸肌酸激酶 特殊情况 HBV感染患者 核苷（酸）类似物抗病毒治疗： 使用化疗或免疫抑制剂患者； 肝移植患者 （二）慢性丙型病毒性肝炎的抗病毒治疗 目前国际公认的药物： INF- 宜大剂量、长疗程（ 6 12个月） 急性丙肝的抗病毒治疗： 与利巴韦林合用可能提高疗效 107 107 120 三、重型病毒性肝炎的治疗 病情能否逆转取决于存活肝细胞的数量及其再生能力 治疗原则：及早发现与治疗，以对症支持治疗为主， 防治并发症，维持机体内环境的稳定，给肝细胞以再 生的机会。 治疗措施： 1、一般和支持治疗 卧床休息，