抗心衰药

抗慢性心功能不全药物 Drugs for anticongestive heart failure,药学院 药理教研室 吕俊华 教授,Chapter 26,beware of the major drug groups for the treatment of CHF; understand the action mechanisms, clinical uses and adverse reactions of cardiac glycosides, and of RAS inhibitors; know the use of diuretics, -adrenoceptor blockers in congestive heart failure.,Stugying points,.Background Knowledge,Congestive heart failure (CHF)的概念起因：心脏泵的功能降低定义：在静息或一般体力活动情况下，心脏不能有效地将静脉回流的血液充分排出以满足机体组织所需的一种病理状态和临床综合征，又称超负荷心肌病常伴有明显静脉淤血，也称为充血性心力衰竭多种心脏病的终末阶段，按发病急缓分为慢性心衰急性发作和慢性心力衰竭。 5年存活率仅50%,CHF发病机理,正常心脏血流动力学,心脏重构过程,正常胸片,慢性心衰球形心,心肌收缩力减弱常见：急性心肌梗塞、心肌炎、心肌病和肺心病心脏负荷增加前负荷(Preload)增加心脏收缩前所承受的负荷增加，超过一定限度，可致心肌收缩力下降，心排血量降低常见：输液速度过快房间隔缺损和室间隔缺损等左向右分流的先天性心脏病二尖瓣和主动脉瓣关闭不全等,Pathological changes of CHF,后负荷(Afteload)增加心脏收缩排血时所承受的负荷增加常见：肺动脉瓣狭窄、肺动脉高压加重右心室后负荷高血压、主动脉瓣狭窄和主动脉缩窄加重左室后负荷左室舒张期顺应性减退左室舒张充盈时的扩张能力减退见于严重冠心病、高血压和肥厚型心肌病患者。其左室舒张压明显增高，影响心室充盈致心力衰竭。,CHF血流动力学改变 所致临床症状和体征,心衰的病理生理特点,功能变化收缩性减弱心率加快前后负荷及心肌耗氧量增加心脏收缩和舒张功能障碍 结构变化心肌细胞凋亡ECM各种成分增多心肌肥厚与重建(remodeling),药物作用的主要环节,利尿药前负荷扩血管药后负荷血管紧张素转化酶抑制剂硝基扩血管药,CHF治疗目标传统目标仅限于缓解症状，改善血流动力学变化现代目标缓解症状，改善血流动力学变化防止并逆转心室肥厚延长患者生存期，提高生活质量降低患者死亡率和改善预后。,Classification of drugs 强心苷类 Cardiac glycosides 毒毛旋花子甙K、西地兰、地高辛血管紧张素转化酶抑制药及血管紧张素II受体拮抗药卡托普利，氯沙坦利尿药 Diuretics 呋塞米，氢氯噻嗪，螺内酯其他钙拮抗药 calcium channel blockers ：氨氯地平非强心苷类正性肌力药物non-glycoside positive inotropic agents ：米力农其他扩血管药vasodilators ：硝酸甘油，硝普钠受体阻断药：普萘洛尔，卡维洛尔,. 强心苷类 Cardiac glycosides,一类具有强心作用的苷类化合物，主要源于植物这类药物包括洋地黄毒苷（digitoxin）地高辛（digoxin）毛花苷C（cedilanide）毒毛花苷K（strophanthin K）,Please describe the effects and mechanisms of cardiac glycosides.,FoxgloveDigitalis purpurea,多种植物含有强心苷紫花洋地黄毛花洋地黄康毗毒毛旋花羊角拗夹竹桃,Structure-activity relationship由苷元与糖结合而成苷元由甾核和一个不饱和内酯环构成糖多由2个洋地黄毒糖和1个葡萄糖连接而成,苷元 强心活性所必需，有三个活性部位C3位点有-羟基，与糖相连，脱糖后变成便失去活性C14位点有-羟基，失去便失活C17位连接构型的不饱和内酯环，打开此环或变成位，便失去活性糖无强心作用但可增加苷元的水溶性提高与心肌亲和力，穿透力、附着力延长作用时间甾核上羟基数目与强心苷作用长短、快慢呈正相关毒K：C3，C5 ，C14，C12 OH ，C10 CHO地高辛：C3， C12 ，C14 OH 洋地黄毒甙：C3，C14 OH,Pharmacokinetics of Cardiac glycosides,Pharmacological effectsCardiac effectsPositive inotropic effects(加强心肌收缩性) Negative chronotropic effects(减慢心率) Electrophysiological effectsInfluences on ECGRegulation of nervous system activityDiuretic effect,正性肌力作用（Positive inotropic actions）,作用特点选择性直接作用于心脏加强心肌收缩性 收缩时张力的提高 心肌缩短速率的提高增加心衰患者心输出量降低心衰患者氧耗量,Cardiac effects,作用特点的依据和意义直接作用,提示：其作用并非依赖传出神经,选择性作用,研究发现，强心苷在极低的浓度下就可以产生心肌作用，而在此浓度下对其他组织器官没有明显作用。,Cardiac effects,Cardiac effects,加强心肌收缩性心肌收缩时张力提高,提示：在相同值的初长度下，强心苷能促使心肌产生更大张力,足量哇巴因,半量哇巴因,生理盐水,Cardiac effects,心肌缩短速率的提高,意义：使心动周期的收缩期缩 短，舒张期相对延长有利于心肌休息，降低氧耗量促进静脉回流增加心输出量,Cardiac effects,增加心衰患者的心输出量,Cardiac effects,降低心衰患者的氧耗量,决定心肌耗氧量的主要因素,对于衰竭而扩大的心脏，因心室容积增大，心室壁肌张力显著提高，加上心率代偿性加快，造成心肌耗氧量提高。,？,Cardiac effects,Cardiac effects,Mechanisms of action,影响心肌收缩的因素收缩蛋白及其调节蛋白肌动蛋白(actin)肌凝蛋白(myosin)Ca2+调蛋白(troponin)等物质代谢与能量供应O2 、三羧酸循环、ATP等Ca2+强心苷对前二者无直接影响，而是增加兴奋时心肌细胞内Ca2+,Cardiac effects,苷,强心苷增加兴奋时心肌细胞内Ca2+量,Cardiac effects,治疗量强心苷适度抑制心肌细胞Na+、K+-ATP酶（强心苷受体） Na+-K+主动交换胞内Na+、K+ Na+-Ca2+双向交换Na+外流、Ca2+内流胞内Ca2+心肌收缩力中毒量强心苷强烈抑制Na+、K+-ATP酶 胞内Na+、Ca2+ K+心肌细胞自律性、传导性心律失常,Cardiac effects,Cardiac effects,负性频率作用（Negative Chronotropic Action）主要表现在心功能不全而心率加快的病例治疗量强心苷通过增加心肌收缩性，提高每搏输出量，反射性增强迷走神经活性，促进迷走神经传出冲动发放，导致窦房结自律性降低，心率减慢心率减慢可使每个心动周期中舒张期相对延长，有利于静脉回心和氧耗量降低。,Cardiac effects,注意强心甙负性频率作用是间接性作用是其正性肌力作用的结果，只在病人原来心率较快的情况下才较明显，更不是其产生疗效的必要条件。,Cardiac effects,对心肌电生理的影响,作用复杂，其影响随用药剂量、心肌部位、心肌状态不同而异,作用机制间接作用迷走神经在心肌组织分布不均匀，主要支配窦房结、心房、房室结，以房室结的密度最高，心室几乎无分布迷走神经促进K外流，使最大舒张电位负值增大，自律性降低治疗量强心苷因增加心肌收缩力而继发反射性兴奋迷走神经治疗量强心苷通过兴奋迷走神经的间接作用，降低窦房结、心房、房室结的自律性降低房室结传导性（抑制Ca内流）缩短心房有效不应期,Cardiac effects,直接作用强心苷直接抑制心肌细胞膜上NaK ATP酶，导致：细胞内失K ，最大舒张电位减小，自律性增高最大舒张电位减小易使Na通道失活，Ca通道激活，Ca内流触发迟后除极，自律性增高因浦肯野氏纤维几乎不受迷走神经支配，治疗量和中毒量均表现为强心苷的直接作用。,Cardiac effects,窦房结自律性迷走N活性K+外流最大舒张电位自律性浦肯野纤维自律性抑制Na+-K+-ATP酶胞内K+最大舒张电位自律性抑制房室结传导迷走N活性 Ca2+ 内流0相上升最大速率与幅度传导减慢。心房不应期迷走N活性K+外流 ERP。浦氏纤维不应期抑Na+-K+-ATP酶胞内K+最大舒张电位APD及ERP 均,对电生理特性的影响,Cardiac effects,对心电图的影响,治疗量T波压低，甚至倒置；S-T段呈鱼钩状，与动作电位2相缩短有关。随之P-R间期延长，说明房室传导减慢。Q-T间期缩短，反映心室收缩期缩短，提示浦肯野纤维ERP及APD缩短。P-P间期延长，说明心率减慢.中毒量可引起各种心律失常,Cardiac effects,视频”强心甙的作用原理”,Cardiac effects,对肾脏和 CNS的影响肾脏对心衰患者利尿明显：增加肾血流对正常人或非心性水肿患者有轻度利尿作用：抑制肾小管细胞Na+-K+-ATP酶，减少对Na+的再吸收。神经系统 中毒量兴奋 CTZ引起呕吐增强交感神经活性致心律失常中枢神经兴奋症状：行为失常、谵妄等,Other effects,Therapeutic applications,慢性心功能不全 CHF 某些心律失常 Arrhythmias 心房颤动（atrial fibrillation）心房扑动（atrial flutter）,Chronic heart failure, CHF,适应症 各种原因所致CHF都可用，但疗效有很大差别疗效佳，首选瓣膜病、高血压病、先心病易中毒，慎用继发于甲亢、严重贫血、VitB1缺乏等的CHF，多伴有心肌能量代谢障碍肺源性心脏病、严重心肌损伤、活动性心肌炎等，此时心肌缺氧 不但能量产生障碍，而且兴奋性增高易发生毒性反应。禁用机械阻塞性CHF，如缩窄性心包炎、心包积液、重度二尖瓣狭窄等基本无效，反而加重心衰,缩窄性心包炎,心包积液,Digoxin (地高辛)治疗CHF的特点优点应用方便，每日口服一次即可长期久用疗效不减。一般有效剂量毒副反应相对较轻缺点没有正性松弛作用，不能纠正舒张功能障碍,治疗心律失常 Arrhythmias,Atrial fibrillation（400-600次/分钟）通过抑制房室传导，使较多冲动不能穿透房室结到达心室而隐匿在房室结中，减少心室频率。Atrial flutter （250-300次/分钟）通过缩短心房不应期，加速折返，使房扑转为房颤，然后再发挥治疗房颤的作用。颤动时的兴奋冲动较扑动为弱，易被强心苷抑制房室传导作用所阻断，可使心室率易于控制。,Adverse reactions and toxicity treatment,胃肠道厌食、恶心、呕吐等。注意与心衰未控制的症状相区别。神经系统眩晕、头痛、疲倦、失眠、色视障碍（黄视症、绿视症、复视等，应停药）。心脏毒性过速性心律失常室性早搏、二联、三联律、阵发性心动过速甚至室颤。与心肌细胞内失K+有关。过缓性心律失常窦性心动过缓(7天），作用较弱去乙酰毛花苷（西地兰）生物利用度低，作用较强，作用短，静脉注射给药，用于急性心衰毒毛花苷K强心作用最强，作用短，不做口服，静脉给药治疗重危心衰。,非强心苷类正性肌力药物,磷酸二酯酶抑制剂米力农(milrinone)等的特点:抑制PDE III，明显提高细胞内cAMP的含量，增加心肌收缩力，扩张动、静脉。作用强、持久，无耐药现象出现。长期应用由于严重的副作用如血小板减少、致死性心律失常、缩短寿命等而不宜长期给药。临床仅适用于重症或对常规洋地黄治疗反应差的心衰患者，作短期静脉给药。,. Inhibitors of renin-angiotensin-aldosterone system (RAS),Angiotensin Converting enzyme (ACE) inhibitors, ACEI 卡托普利（captopril） 依钠普利（enalapril） 贝钠普利（benazapril） 培哚普利（perindopril） 雷米普利（ramipril） 福辛普利（fosinopril）,Renin-angiotensin-aldosterone system and effects of angiotensin I converting enzyme (ACE),Angiotensinogen,AngI,AngII,Renin,Aldosterone,Bradykinin,Inactive products,ACE,AT1 receptors,ACEI action on the cardiac heart failure,抑制AngI转化酶的活性AngII生成减少，醛固酮生成减少缓激肽（可促NO及PGI2产生）降解减少降低儿茶酚胺、加压素、ET1的含量等改善血流动力学降低全身血管阻力，增加心排出量降低室壁张力，增加肾血流等抑制并逆转心肌及血管的增生肥厚(hypertrophy ),Mechanism of suppression of cardiac hypertrophy and remodeling,心肌及血管平滑肌都含有原癌基因，他们参与细胞生长、分化、增生的调控AngII具有促生长和激活某些原癌基因的作用，通过原癌基因促进细胞生长、增殖，对重构起了主要中介作用ACEI减少了AngII的形成，当可防止和逆转心肌重构肥厚,Therapeutic applications,90年代后的几个大规模临床研究表明，ACEI可消除或缓解CHF患者症状，提高运动耐力，改善生活质量，防止和逆转心肌肥厚，降低病死率约20-40%。广泛用于CHF的治疗，常与利尿药、地高辛合用，作为CHF的基础治疗药物之一。,AngII receptor (AT1) blockers (ARBs),直接与结合并抑制AngII受体不仅拮抗ACE途径产生的AngII，同样拮抗非ACE途径产生的AngII不良反应较少，不易引起咳嗽、血管神经性水肿等抗CHF作用类似ACEI，降低患者再住院率和病死率药物有：氯沙坦（losartan）, 维沙坦（又称缬沙坦, valsartan）,厄贝沙坦（irbesartan）,. 利尿药（Diuretics）,Actions:促进水钠排泄，降低心脏的前后负荷，消除或缓解静脉系统淤血及其所致的肺水肿和外周水肿Clinical uses轻度CHF，单用利尿药效果好中度CHF，口服袢利尿药或噻嗪类与留钾利尿药合用重度CHF或急症：静脉注射大剂量呋塞米,. Other drugs of treating heart failure,1. - adrenoceptor blockers对CHF的治疗学概念的一大创新性转变。 机制促使衰竭心肌细胞的受体密度上调, 恢复心肌对儿茶酚胺的敏感性纠正因交感支配不均匀造成心室壁局部异常运动，从而恢复心肌舒缩协调性,改善心肌弛缓性、充盈和顺应性,抑制交感神经介导血管收缩和肾素-血管紧张素系统及血管加压素释