临床病理学限选课课件总结

Targeted therapy,在上两个世纪里，肿瘤治疗出现过两次飞跃:一次是Halsted提出肿瘤根治术另一次是Fish将化学治疗整合于根治术此后，肿瘤治疗徘徊不前，直到分子靶向治疗出现,从分子水平对疾病的重新认识不断提高的诊断技术和不断积累的临床实践将来的肿瘤治疗模式：以分子病理学诊断为基础的综合性靶向治疗,对疾病的进一步认识:分子病理学的创立引起肿瘤治疗模式的变化,肿瘤部位（实体）,肿瘤组织,分子病理学,肿瘤的基因类型,分子靶向治疗指使用小分子化合物、单克隆抗体、多肽等物质特异性干预调节肿瘤细胞生物学行为的信号通路，从而抑制肿瘤发展。1997年药物利妥昔单抗(美罗华)和曲妥珠单抗(赫赛汀)被批准用于治疗转移性乳腺癌和弥漫性大细胞性B细胞淋巴瘤标志着分子靶向治疗的开始,分子靶向治疗的靶点,细胞受体信号转导细胞周期血管生成,分子靶向治疗,靶向治疗的特点： 与化疗相比，靶向治疗是以细胞在分子水平上的特征性改变为靶点，发挥抗肿瘤作用，其作用更精确。如果把传统的放化疗比作是“地毯式轰炸”，那么靶向治疗就如同精准制导导弹的“定点清除” 。同时减少正常细胞的损伤，比化疗副作用小，易耐受。与化疗药物联合或与作用不同靶点药物联合，在一定程度上可能起到增效作用。 目前化疗已经到了一个平台期，与传统化疗相比它具有无可比拟的优越性，靶向治疗的进一步研究和应用将大大地改善恶性肿瘤患者的整体生存期和生活质量,“分子靶向治疗， 分子诊断，基因学及蛋白学不再是未来的设想，而是日常作决定必不可少的组成部分。”美国临床肿瘤协会主席 ASCO 2005,个体化治疗,每个患者的肿瘤组织通过蛋白质组学分析基于患者的肿瘤的分子生物学特征制定特定的治疗方案 结局: 恰当的 治疗方案给予合适的患者 治疗成功率增高 患者避免遭受不必要的药物毒性,靶向治疗新模式中病理医师的角色,要作出疾病的诊断提供肿瘤的预后指标靶向药物相应的分子靶点检测，为临床医师实施靶向药物治疗提供依据。 突显出在靶向治疗中病理医师与临床医师合作的重要性，为我国病理学注入了新的活力，开辟了一个广阔的发展领域。,分子靶向药物的分类,按药物分子大小分类： 1、大分子单克隆抗体类 作用机理：药物作用于细胞膜外，与生长因子竞争结合受体，阻断信号传导。Rituximab Trastuzumab Gemtuzumab ozogamicin Alemtuzumzb Mabthera Herceptin Mylotarg Campath 美罗华 赫赛汀 麦罗塔 坎帕斯2、小分子化合物类 作用机理：药物作用于细胞膜内，抑制酪氨酸激酶磷酸化，阻断信号传导。 Imatinib Gefitinib Bevacizumb Cetuximab Glivec Iressa Arastin Erbitux 格列卫 易瑞沙 阿瓦斯汀 埃比特斯,分子靶向药物的分类,按药物作用靶点和性质分类：小分子表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂： Iressa、Tarceva抗EGFR的单抗： Erbitux抗HER-2的单抗： HerceptinBcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂： Glivec血管内皮生长因子受体抑制剂： Avastin抗 CD20的单抗： MebtheraIGFR-1激酶抑制剂：NVP-AEW541mTOR激酶抑制剂：CCI-779泛素-蛋白酶体抑制剂：Bortezomib其他,表皮生长因子受体（EGFR）,表皮生长因子受体家族包括EGFR(ErbB1), HER2/neu(ErbB2), ErbB3, ErbB4。EGFR被激活后可导致细胞增殖和血管生成,并通过信号传导使细胞生长失控。EGFR由细胞外区、跨膜区和细胞内区构成，通过细胞外区结合配体（如 EGF、TGF-和 HBEGF）而被激活。配体与EGFR结合导致细胞内区的自动磷酸化，以及细胞内酪氨酸激酶活性的激活。酪氨酸激酶磷酸化常伴随下游信号传导蛋白分子（包括 Src2、GRB2、SH3和 SOS）的激活。由上述受体配体复合物介导的下游信号导致不同信号通路的激活。,EGFR 信号通路,EGFR 可被配体（ EGF和 TGF-）激活 EGFR活化可导致受体的二聚体化 受体的二聚体化启动了细胞内信号级联反应和基因活化，从而促进细胞周期的进程,EGFR靶点的重要作用*抑制细胞凋亡*促进细胞增殖*促进细胞的低分化*促进血管生成*促进细胞的转移和侵袭,EGFR 在特定人类癌症中的表达情况,Salomon (1995); Chow (1997),31-48%,膀胱癌,Salomon (1995); Watanabe (1996);Rieske (1998),40-63%,神经胶质瘤,Bartlett (1996); Fischer-Colbrie (1997),35-70%,卵巢癌,Klijn (1992); Bucci (1997);Walker (1999),14-91%,乳腺癌,Salomon (1995); Yoshida (1997),50-90%,肾癌,Fujino (1996); Fontanini (1998),40-90%,非小细胞肺癌,Salomon (1995); Uegaki (1997),30-95%,胰腺癌,Salomon (1995); Grandis (1996),95-100%,头颈部肿瘤,Salomon (1995); Messa (1998),72-82%,结直肠癌,参考文献,肿瘤的 EGFR 表达百分比,肿瘤类型,小分子EGFR酪氨酸激酶抑制剂,易瑞沙(Gefitinib, Iressa,吉非替尼) 、特罗凯 ( Erlotinib, Tarceva，埃罗替尼) 作用机制：竞争性结合于细胞表面的EGFR-TK(表皮生长因子受体酪氨酸激酶)催化区域Mg-ATP结合位点上，截断EGFR生成信号传递至细胞内，从而遏制细胞的异常增生和转移。临床疗效： Iressa: 适用于铂类、泰素帝等化疗失败的NSCLC。 客观缓解率 12-18% 维持有效时间 3.2个月 中位生存时间 6.5-7.6个月 Tarceva：单药治疗局部晚期、转移性NSCLC。 中位生存期 6.7个月副作用： Iressa皮疹、腹泻、间质性肺病,化学名：吉非替尼Gefitinib商品名：易瑞沙Iressa研究名：ZD1839,吉非替尼是一种口服表皮生长因子受体-酪氨酸激酶 (EGFR-TK)拮抗剂，属小分子化合物2003年5月被FDA批准单药用于经含铂类或多西他赛方 案化疗失败的晚期NSCLC,小分子EGFR酪氨酸激酶抑制剂,化学名：埃罗替尼erlotinib商品名：特罗凯 (Tarceva),埃罗替尼 也是一种有效的、可逆的、选择性EGFR-TK拮抗剂，属小分子化合物。2002年9月，美国FDA批准其作为标准方案治疗无效的晚期的NSCLC二线或三线治疗方案。,小分子EGFR酪氨酸激酶抑制剂,抗EGFR单克隆抗体西妥昔单抗(cetuximab,Erbitux),作用机制：特异性与表皮生长因子受体（EGFR,HER1,c-ErbB-1） 结合，竞争性抑制表皮生长因子与该受体的结合，阻 止相应酪氨酸激酶磷酸化后的信号传导过程，从而抑 制细胞生长，诱导凋亡。 抑制基质金属蛋白酶和血管内皮生长因子的活性。临床疗效：适用转移性大肠癌。与依立替康合用治疗其他化疗失败的晚期大肠癌， 肿瘤缓解率 22.9%，肿瘤进展延迟 4.1个月。依立替康已治疗失败，可单独使用， 肿瘤反应率 10.8%，肿瘤进展延迟 1.5个月。 副作用： 过敏反应、呼吸困难、低血压。,西妥昔单抗(cetuximab,Erbitux)的作用机制,EGFR单克隆抗体与EGFR胞外部分结合，竞争性抑制配体（EGF、 TGF- ）与EGFR的结合，从而阻断下游的信号传导。,HER2，又名HER2/neu，c-erbB-2，表皮生长因子受体（EGFR）家族成员； 原癌基因，位于17q21，编码相对分子量185KD的跨膜糖蛋白（跨膜酪氨酸激酶受体，表皮生长因子样分子），在细胞表面表达； 通过参与信号传道通路的一系列活动影响细胞的增殖与分化。,HER2基因,HER2癌基因的致瘤机制： 抑制凋亡，促进增殖；增加肿瘤细胞的侵袭力； 促进肿瘤血管新生和淋巴管新生研究表明： 30以上的人类肿瘤中存在HER2基因的扩增/ 过度表达（如乳腺癌、卵巢癌、子内膜癌、输卵管癌、胃癌和前列腺癌等; 2030的原发性浸润性乳腺癌有HER2基因的扩增/过度表达。,Her2 诱发肿瘤的机制,Her2蛋白介导细胞的生长和分裂。在Her2阳性的乳腺癌细胞内，Her2基因大量扩增，导致Her2蛋白10倍到100倍的过表达，从而引起细胞分裂失控，侵润性生长。,HER2阳性患者的生存期比阴性者缩短一半以上,转移性乳腺癌患者的中位生存期,HER2 阳性8-10个月 HER2 阴性17-22个月,Slamon DJ et al. Science 1987;235:17782,2005年St. Gallen国际治疗指南乳腺癌危险度分级,2005 St Gallen 指南,乳腺癌初诊时需明确HER2 HER2阳性即做为高风险因子加以考虑,Goldhirsch et al 2005,CMF, cyclophosphamide, methotrexate, 5-fluorouracil,预后评估 预后差,疗效预测 从赫赛汀的治疗中最大获益 芳香化酶抑制剂的疗效优于三苯氧胺 蒽环类和紫杉类的疗效优于CMF,Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制,伊马替尼 （Imatinib,格列卫 Glivec,STI-571）作用机制：特异性抑制V-ab1的表达及bcr-ab1细胞的增殖； 是PDGF-R和SCF受体c-Kit的强抑制剂， 能抑制PDGF和SCF介导的生化反应。临床疗效：适用慢性髓细胞白血病，急性淋巴细胞白血病， 恶性胃肠道间质瘤。 83例干扰素耐药/不耐药的CML 慢性期患者观察 140mg，d1 治疗的全部73例获得完全血液学缓解 300-600mg,d1治疗，54%（29/54）有细胞遗传学缓解副作用：皮疹、腹泻。,格列卫GIST治疗革命,86%的GIST患者有kit基因突变，该基因的突变不仅与预后有关，而且与格列卫治疗效果也有关格列卫这一靶向药物可以阻断c-kit基因产物抑制酪氨酸激酶活化，给GIST的治疗带来了革命性的变化，成为公认的GIST一线治疗药物,GIST的突变类型与患者对格列卫治疗的反应,（1）KIT外显子11突变患者：受益率（SDPR）90%, 其中PR为87%（2）KIT外显子9突变患者：受益率70%，其中PR48%（3）无KIT和PDGFR突变患者：受益率近40%，没有PR和CR病人 （4）PDGFR突变患者（病理诊断为CD117阴性）：PR40%,ASCO 2005,基因型可指导Glivec的治疗剂量外显子9突变的患者应用Glivec治疗的剂量应为每日800mg。而外显子11突变的患者可为每日400mg。,VEGF抑制剂,药物作用点为血管内皮生长因子及受体(VEGF和VEGFR)，主要作用方式有两个：一为单克隆抗体与生长因子或受体结合，竞争性地阻断信号通路的传导-血管内皮生长因子受体抑制剂:贝伐单抗(Bevacizumab,Avastin)二是采用小分子化合物在细胞内阻断该关键通路的酪氨酸激酶，达到抑制和阻断信号通路的目的。,内皮抑制素(Endostatin),Endostatin（内皮抑制素）是迄今为止发现的最为强大的内源性抑血管生成物。恩度TM即是重组的人血管内皮抑制素，其结构与人体内产生的人内皮抑素结构及其相似，活性也很高。能特异性地抑制内皮细胞增殖,抑制肿瘤生长。而且几乎不产生耐药性。对晚期实体瘤有一定的疗效。,蛋白酶体抑制剂抑制泛素蛋白酶体通路,细胞内80蛋白降解及活化依靠泛素蛋白酶体通路2000年 基础医学研究奖2004年 诺贝尔奖化学奖,阿龙西查诺瓦,阿弗拉姆赫尔什科,伊尔温罗斯,Myung et al. Med Res Rev 2001;21:24573DeMartino et al. J Biol Chem 1999;274:221236,硼替佐米（Bortezomib万珂Velcade）,第一个蛋白酶体抑制剂可逆性抑制蛋白酶体的催化中心活性阻断淋巴瘤生物学机制相关的通路纠正信号传导系统的紊乱抑制增殖及诱导细胞凋亡影响瘤细胞生长微环境,做好靶向病理诊断提高临床肿瘤靶向治疗效率,目前上市的分子靶向药物仅对小部分人群有效，多数肿瘤患者未能获益。同一种类型肿瘤中不是所有患者都存在药物作用的靶点，即使存在异常靶点，其异常情况也不完全相同。如何通过预先的检查确定可能获益人群，有针对性的选择昂贵的分子靶向药物，是临床迫切需要解决的问题。,