消化系统肿瘤的分子靶向药物治疗

消化系统肿瘤的分子靶向治疗,消化内科,徐 州 矿 务 集 团 总 医 院徐州医学院第二附属医院,王艳斌,WHO 2000年全球新诊断癌症 1000万人 发展中国家 530万人 发达国家 470万人,预计2020年 全球癌症生存者 3000万人 全球年新发病率 1530万人 发展中国家占 930万人（61） 全球年死亡患者 980万人 发展中国家占 670万人（68）,分子靶向药物治疗概念,针对可能导致细胞癌变的环节（如细胞信号传导通路、原癌基因和抑癌基因、细胞因子及受体、抗肿瘤血管形成、自杀基因等），从分子水平来逆转这种恶性生物学行为，从而抑制肿瘤细胞生长，甚至使其完全消退的一种全新的生物治疗模式。,靶向治疗和传统细胞毒药物对比：,靶向治疗 细胞毒药物1 靶向性：高度特异性 靶向性差 高度选择性 高度亲和作用2 非细胞毒性，副反应轻 细胞毒性，副反应重3 疗效/毒性比高 疗效/毒性比低4 个体化程度高 个体化治疗较难实施5 对肿瘤细胞起调 有杀伤和抑制作用 节和稳定作用,分子靶向治疗药物的分类,按作用机制分类： 1.信号转导途径抑制剂； 2.新生血管抑制剂； 3.环氧合酶抑制剂； 4.叶酸抑制剂。 按药物特点可分为二类： 小分子化合物(smart drugs) 单克隆抗体（Mab）,Folkman,J. Tumor angiogenesis: therapeutic implication. N.Engl. J.Med. 1971. 285：1182-1186.,肿瘤血管生成理论,Judah Folkman 教授1971年，提出“肿瘤的生长依赖于新生血管生成”这一观点，开创了一个新的研究领域。肿瘤的生长有两个明显不同的阶段，即无血管的缓慢生长阶段和有血管的快速增殖阶段。大部分实体瘤可长期处于无血管的休眠 ( dormant )状态, 肿瘤细胞依靠被动扩散获得营养, 最大直径小于2mm。,波士顿儿童医院医疗中心外科教授,Adapted from Poon RT, et al. J Clin Oncol 2001;19:120725,新生血管生成在肿瘤发展过程的不同阶段所扮演的角色,恶变前期,恶性肿瘤,肿瘤生长,血管侵袭,微转移处于休眠状态,明显的转移,(肿瘤无血管),(血管新生开始),(肿瘤形成血管),(肿瘤细胞进入血管内),(远道种植),(再次形成新生血管),新生血管生成参与肿瘤形成生长转移的全程,(肿瘤无血管),新生血管生成参与肿瘤形成生长转移的全程,(血管新生开始),(肿瘤无血管),新生血管生成参与肿瘤形成生长转移的全程,(肿瘤形成血管),(血管新生开始),(肿瘤无血管),新生血管生成参与肿瘤形成生长转移的全程,(肿瘤细胞进入血管内),(肿瘤形成血管),(血管新生开始),(肿瘤无血管),新生血管生成参与肿瘤形成生长转移的全程,(远道种植),(肿瘤细胞进入血管内),(肿瘤形成血管),(血管新生开始),(肿瘤无血管),新生血管生成参与肿瘤形成生长转移的全程,(再次形成新生血管),(远道种植),(肿瘤细胞进入血管内),(肿瘤形成血管),(血管新生开始),(肿瘤无血管),新生血管生成参与肿瘤形成生长转移的全程,单克隆抗体,单克隆抗体的作用机理是在癌细胞膜外与生长因子竞争结合受体，阻断信号传递过程，从而阻止癌细胞的生长和扩散。优点是选择性“杀灭”，对正常体细胞几乎没有伤害，从而有效地抑制癌细胞的增长和扩散，并大幅度降低毒副作用。,单克隆抗体（monoclonal antibodies）,4.抗血管内皮生长因子(VEGF) 单抗： 贝伐单抗Bevacizumab（Avastin）,1.抗EGFR单抗： 西妥昔单抗（Cetuximab, Erbitux爱必妥）,2.抗HER-2单抗： 曲妥珠单抗（Trastuzumab, Herceptin赫赛汀）,3.抗CD20单抗： 利妥昔单抗（Rituximab，美罗华）,肿瘤发展及侵袭转移的分子机制,1. 肿瘤细胞分泌促进细胞增生的特异性分子-生长因子(GF)2.肿瘤细胞通过细胞膜表面生长因子选择结合的特异性蛋白-生长因子受体(GFR)的异常过度表达而获得自主性及失调性增生的能力。 两种过程均触发一系列细胞内信号传导通路，最终导致癌细胞增殖，诱导血管形成及转移。,从分子水平对疾病的重新认识不断提高的诊断技术和不断积累的临床实践将来的肿瘤治疗模式：以分子生物学诊断为基础的综合性靶向治疗,对疾病的进一步认识:分子生物学的创立引起肿瘤治疗模式的变化,肿瘤部位（实体）,肿瘤组织,分子生物学,肿瘤的基因类型,肿瘤部位（实体）,肿瘤组织,分子生物学,肿瘤部位（实体）,肿瘤组织,肿瘤的基因类型,分子生物学,肿瘤部位（实体）,肿瘤组织,各种靶向治疗药物在中国的上市时间,2000,2001,2002,2003,2004,2005,2006,2007,美罗华MabThera,希罗达Xeloda,赫赛汀Herceptin,格列卫Glivec,易瑞沙Iressa,特罗凯Tarceva,爱必妥Erbitux,恩度Endostatin,Avastin,消化系统常用分子靶向药物,一、Bevacizumab（ 贝伐单抗） Avastin：阿瓦斯丁,Avastin是针对VEGF人工合成的一种重组人源化IgG1型单克隆抗体，特异性结合于VEGF后能阻碍后者与内皮细胞表面受体结合，使VEGF不能发挥促进血管内皮细胞增殖以及肿瘤内血管新生的作用，从而阻断血液、氧气和其他生长必需的营养供应 临床应用：2004年2月26日，美国FDA批准贝伐单抗一线治疗晚期结直肠癌,使其成为世界上第1个批准上市的VEGFR抑制剂。主要用于一线治疗晚期结直肠癌。 2005年，美国临床肿瘤学会（ ASCO）将贝伐单抗提高大肠癌生存率作为当年的十一个重要成果之一。,二、索拉非尼（Sorafenib，多吉美 ）,作用机制： 靶向作用于Raf和RTKs的多激酶抑制剂。阻断野生型和突变型 B-Raf的活性。 阻断VEGFR和PDGFR-的活性。适应症：治疗无法手术或远处转移的原发肝细胞癌。 2007年美国临床肿瘤学会（ ASCO）报告对肝功能较好的肝细胞肝癌患者单药有效率达到40%以上,第一个用于HCC治疗的靶向药物,肿瘤细胞,血管内皮细胞,三、甲磺酸伊马替尼（Imatinib，STI571) ：商品名：格列卫，生产商：瑞士诺华,作用机制： 一种能抑制酪氨酸激酶第571号信号传导的抑制剂，可选择性抑制bcr-abl、c-Kit和血小板衍生生长因子受体（PDGFR）等酪氨酸激酶，属小分子化合物。临床应用： 2002年2月，美国FDA批准伊马替尼治疗胃肠道间质瘤（GIST）。该药是靶向治疗最早也是最成功的范例 。,胃肠间质瘤（GIST）,指主要发生于消化管道含有梭形细胞、非普通型上皮样细胞或含有两种细胞的间叶细胞瘤。 特点:CD117阳性 CD34阳性,胃肠间质瘤,STI571 produced response rates of 60% PR and 20% SD 6 mos in metastatic GIST.,特点,CT 扫描结果：肿瘤体积缩小,2000年6月27日,2000年10月4日,伊马替尼治疗前,伊马替尼治疗后,CT 与 PET-CT 扫描比较,2000年7月3日,2000年10月5日,伊马替尼治疗前,伊马替尼治疗后,四、西妥昔单抗（Cetuximab IMC-C225)商品名：爱必妥（德国默克）,作用机制： 针对EGF受体的IgG1单克隆抗体，两者特异性结合后，通过对与EGF受体结合的酪氨酸激酶（TK）的抑制作用，阻断细胞内信号转导途径。抑制癌细胞的增殖，诱导癌细胞的凋亡，减少基质金属蛋白酶，抑制血管内皮生长因子的产生临床应用：2004年2月26日，美国FDA批准C225与CPT-11联合应用于EGFR阳性、伊立替康治疗失败或耐药的复发或转移性结直肠癌（CRC），或单药用于不能耐受化疗的CRC，2007年C225在中国成功上市，用于治疗上述两种疾病。 单用西妥昔单抗 伊立替康(irinotecan)/乐沙定/CF+西妥昔单抗,五、卡培他滨（Capecitabine,CAPE)希罗达（Xeloda),希罗达口服后肿瘤组织内的5-Fu的浓度明显高于血液（100倍以上）和肌肉（2倍）水平，对多种动物肿瘤的疗效显著高于5-Fu，与多种抗肿瘤药物有协同作用。希罗达主要用于乳腺癌和结直肠癌，还可用于其它肿瘤。根据资料显示，用于晚期胃癌、贲门癌也有较好的效果。,六、替吉奥：5-FU嘧啶类或其相关衍生物 （国产：维达康）,组成：替加氟是5-Fu的前体，能在体内转化为5-Fu； 吉莫司特可抑制5-Fu的分解，增强抗肿瘤活性； 氧嗪酸钾可降低5-Fu在胃肠道的毒性反应。 由这两种生化调节剂组成的替吉奥胶囊发挥作用使患者体内能够得到较高的5-FU血药浓度，提高了抗癌活性同时降低了药物的消化道毒性。治疗晚期胃癌替吉奥单药有效率达44.6%，可以作为/期胃癌患者行D2切除术后的标准治疗替吉奥在日本目前已被批准用于治疗晚期胃癌、头颈部癌、直肠癌、非小细胞肺癌、转移性乳腺癌和胰腺癌等7类肿瘤疾病，已经成为日本治疗晚期胃癌的一线用药。在中国首先获批的适应症为不能切除的局部晚期或转移性胃癌,肿瘤分子靶向诊疗的基本程序,（一）治疗靶点的确定,手术活检、穿刺活检、脱落细胞学取材常规病理免疫组化基因分型（Southern、PCR、ELISH、FISH、CISH）确定组织分子病理标志,部分消化系统肿瘤相关的组织分子病理标志,GIST： CD117、Ki67、CD34等 、胃肠腺癌： EGFR、Her2/neu、VEGF、 CEA、 ER、PR等,（二）治疗模式的确定常用模式举例,分子靶向+免疫治疗分子靶向+内分泌治疗 分子靶向+中医药治疗分子靶向+放疗 分子靶向+化疗,（三）疗效的评价,化学治疗：追求肿瘤缩小和生存率的提高，以WHO实体瘤疗效评价标准为核心的肿瘤疗效评价体系存在着明显的局限性。靶向治疗：改善症状，提高生活质量，延长寿命。目标可能是长期带瘤存活。影像学评价：通过18FDG-PET-CT、CT、MRI等检查方法评价疗效。近几年微观评价疗效：检测癌变分子异常、细胞生长动力学、血管生长因子、肿瘤细胞标记物、基因的改变。应以延长肿瘤患者生存期和提高生活质量为金标准，不断调整和探索更合理的疗效评价体系。,靶向治疗的不良反应,变态反应或者其他过敏反应。过敏反应：静脉输注开始几分钟。尤其于首次输液时发生率较高手足皮肤反应：麻木感、烧灼感、红斑、肿胀、皮肤变硬、起茧、起疱、发干、脱屑或皲裂等，在手足的受力区往往症状更严重腹泻高血压： 160/100mmHg和/或出现相应症状需要治疗,分子靶向治疗存在的问题,寻找新的特异性分子靶点 提高分子靶向药物的特异性 靶向药物合理应用 疗效评价标准 降低治疗费用,肿瘤分子靶向治疗面临的挑战,如何提高现有分子靶向药物的特异性并挖掘已有的分子靶向药物的潜能？如何建立精确的分子靶向治疗方案，降低治疗临床费用？ 肿瘤组织一开始可能源于单一基因突变，但随着肿瘤生长，可能带来新的基因突变。而单一靶向药物仅能阻止一小